CN105434364A - 一种托匹司他缓释颗粒及其制备方法 - Google Patents
一种托匹司他缓释颗粒及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种托匹司他缓释颗粒及其制备方法，本发明的托匹司他缓释颗粒由速释颗粒芯和缓释包衣层组成，所述速释颗粒芯由托匹司他和填充剂组成，所述缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，制备时在速释颗粒芯外裹上缓释包衣层即得。本发明药物服用方便，释放均匀缓慢，可达到长效、增加疗效的目的；同时在维持同等药效时降低给药量，从而减少药物给患者带来的副作用；本发明制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种西药制剂技术，尤其涉及一种托匹司他缓释颗粒，本发明还涉及该缓释颗粒的制备方法，属医药技术领域。
背景技术
高尿酸血症是指血清尿酸值超过7.0mg/dL，是尿酸盐沉积症（痛风性关节炎、肾损伤等）的主要病因，表现为血清尿酸浓度超过体液中的溶解度。痛风是随着血尿酸水平升高，过饱和状态的尿酸钠微小结晶析出，沉积于关节、滑膜、肌腱、肾及结缔组织等组织或器官，形成痛风结石，引发急、慢性炎症和组织损伤，出现关节炎、尿路结石及肾疾病等多系统损害。我国约有痛风、高尿酸血症患者1.2亿人，高发年龄为中老年男性和绝经后女性，但近年来有年轻化趋势。目前现正在使用的降尿酸药物都有不同程度的缺点，仍需进行改善。
托匹司他是无嘌呤结构的选择性黄嘌呤氧化酶（XOR）抑制剂。对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，因此托匹司他可用于治疗痛风、高尿酸血症。与别嘌呤醇相比有两个明显优势：1、别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，而托匹司他对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；2、由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响，因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应，而托匹司他为非嘌呤类XOR抑制剂，因此具有更好的安全性。
缓释制剂是指有目的地控制药物释放以达到合理治疗效果的一类剂型，服用后药物从剂型中缓慢均匀释放，使人体获得平稳的治疗血药浓度，从而避免了普通制剂频繁给药所出现的“峰谷”现象，提高药物的安全性、有效性和适应性。缓释颗粒是缓释制剂的一种，它相比缓释片和缓释胶囊服用更方便、灵活，可使病人按照不同剂量服用，特别适于老人和儿童。
发明内容
为了克服现有技术不足，研发一种质量稳定、药物释放均匀，制备工艺简单的缓释颗粒，本发明通过大量试验对辅料筛选和工艺优化，提供一种托匹司他缓释颗粒，该缓释颗粒质量稳定，药物释放均匀，制备工艺简单。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种托匹司他缓释颗粒，由速释颗粒芯和包裹在速释颗粒芯外面的缓释包衣层组成，所述速释颗粒芯由托匹司他和填充剂组成，所述缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，其特征在于，按重量百分比为：
托匹司他20-25%
填充剂40-50%
缓释材料15-25%
增塑剂5-10%
致孔剂5-10%
抗粘剂5-10%
其中，所述填充剂为微晶纤维素；所述缓释材料为羧甲基乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或癸二酸丙二醇酯；所述致孔剂为聚维酮或甲基纤维素；所述抗粘剂为硬脂酸镁。
其中，所述缓释材料优选为羟丙基甲基纤维素；所述增塑剂优选为柠檬酸三乙酯；所述致孔剂优选为甲基纤维素。
其中，羟丙基甲基纤维素与柠檬酸三乙酯、甲基纤维素的重量比优选为3-5：1-2：1-2；最优选地，羟丙基甲基纤维素与柠檬酸三乙酯、甲基纤维素的重量比为4：1：1。
本发明的托匹司他缓释颗粒可以按下述方法制备：
(1)取托匹司他与填充剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成20-24目的速释颗粒芯，备用；
(2)用80%的乙醇溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；
(3)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的速释颗粒芯表面，干燥后得到托匹司他缓释颗粒。
本发明涉及的托匹司他缓释颗粒具有以下有益效果：
(1)药物释放均匀，可达到长效、增加疗效的目的，也可在维持同等药效时降低给药量，从而减少服用药物给患者带来的副作用；
(2)服用方便，可以按照不同剂量给药，方便老人和儿童服用；
(3)所选辅料常见，制备工艺简单，所得产品质量稳定，适合大规模生产应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
一种托匹司他缓释颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(1)取托匹司他与填充剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成20-24目的速释颗粒芯，备用；
(2)用80%的乙醇溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；
(3)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的速释颗粒芯表面，干燥后得到托匹司他缓释颗粒。
实施例1托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羧甲基乙基纤维素150g
柠檬酸三乙酯50g
聚维酮50g
硬脂酸镁50g
实施例2托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羧甲基乙基纤维素150g
柠檬酸三乙酯50g
甲基纤维素50g
硬脂酸镁50g
实施例3托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羧甲基乙基纤维素150g
癸二酸丙二醇酯50g
聚维酮50g
硬脂酸镁50g
实施例4托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羧甲基乙基纤维素150g
癸二酸丙二醇酯50g
甲基纤维素50g
硬脂酸镁50g
实施例5托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羟丙基甲基纤维素150g
柠檬酸三乙酯50g
聚维酮50g
硬脂酸镁50g
实施例6托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羟丙基甲基纤维素150g
柠檬酸三乙酯50g
甲基纤维素50g
硬脂酸镁50g
实施例7托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羟丙基甲基纤维素150g
癸二酸丙二醇酯50g
聚维酮50g
硬脂酸镁50g
实施例8托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羟丙基甲基纤维素150g
癸二酸丙二醇酯50g
甲基纤维素50g
硬脂酸镁50g
试验例1实施例1-8所得托匹司他缓释颗粒的释放度测定
根据《中华人民共和国药典》2015年版四部通则9013“缓释、控释和迟释制剂指导原则”，以0.25%十二烷基硫酸钠为释放介质，分别精密称取实施例1-8所制得的托匹司他缓释颗粒适量（约100mg），按照《中华人民共和国药典》2015年版四部通则0931第一法测定，用HPLC法测定峰面积，计算药物浓度及累积释放百分率。测定结果见表1。
表1实施例1-8所得托匹司他缓释颗粒释放度考察表
从表1可以看出，实施例1-8所制得的缓释颗粒释放速度合适，释药平稳，可维持较长时间的药物有效血药浓度，减少服药次数；其中实施例6的缓释颗粒在20小时内缓慢释放，说明使用羟丙基甲基纤维素为缓释材料，使用柠檬酸三乙酯为增塑剂，使用甲基纤维素为致孔剂所制成的托匹司他缓释颗粒效果最佳。
实施例9托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羟丙基甲基纤维素150g
柠檬酸三乙酯50g
甲基纤维素50g
硬脂酸镁50g
实施例10托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羟丙基甲基纤维素150g
柠檬酸三乙酯50g
甲基纤维素100g
硬脂酸镁50g
实施例11托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羟丙基甲基纤维素150g
柠檬酸三乙酯100g
甲基纤维素50g
硬脂酸镁50g
实施例12托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羟丙基甲基纤维素200g
柠檬酸三乙酯50g
甲基纤维素50g
硬脂酸镁50g
实施例13托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羟丙基甲基纤维素200g
柠檬酸三乙酯50g
甲基纤维素100g
硬脂酸镁50g
实施例14托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羟丙基甲基纤维素200g
柠檬酸三乙酯100g
甲基纤维素50g
硬脂酸镁50g
实施例15托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羟丙基甲基纤维素250g
柠檬酸三乙酯50g
甲基纤维素50g
硬脂酸镁50g
实施例16托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羟丙基甲基纤维素250g
柠檬酸三乙酯50g
甲基纤维素100g
硬脂酸镁50g
实施例17托匹司他缓释颗粒的制备
按下述处方中的原辅料，按上述制备方法，制得托匹司他缓释颗粒。
托匹司他200g
微晶纤维素400g
羟丙基甲基纤维素200g
柠檬酸三乙酯100g
甲基纤维素50g
硬脂酸镁50g
试验例2实施例9-17所得的托匹司他缓释颗粒释放度测定
测定方法同试验例1，测定结果见表2。
表2实施例9-17所得托匹司他缓释颗粒释放度考察表
从表2可知，实施例12的托匹司他缓释颗粒在24小时内缓慢释放，说明当使用羟丙基甲基纤维素为缓释材料，使用柠檬酸三乙酯为增塑剂，使用甲基纤维素为致孔剂，缓释材料与增塑剂、致孔剂的重量之比为4：1：1时，所制得的托匹司他缓释颗粒的缓释效果最好。
Claims (5)
1.一种托匹司他缓释颗粒，由速释颗粒芯和缓释包衣层组成，所述速释颗粒芯由托匹司他和填充剂组成，所述缓释包衣层由缓释材料、增塑剂、致孔剂和抗粘剂组成，其特征在于各组分的重量百分比为：
托匹司他20-25%
填充剂40-50%
缓释材料15-25%
增塑剂5-10%
致孔剂5-10%
抗粘剂5-10%。
2.按照权利要求1所述的托匹司他缓释颗粒，其特征在于所述填充剂为微晶纤维素；所述缓释材料为羟丙基甲基纤维素；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述致孔剂为甲基纤维素；所述抗粘剂为硬脂酸镁。
3.按照权利要求2所述的托匹司他缓释颗粒，其特征在于羟丙基甲基纤维素与柠檬酸三乙酯、甲基纤维素的重量比为3-5：1-2：1-2。
4.按照权利要求3所述的托匹司他缓释颗粒，其特征在于羟丙基甲基纤维素与柠檬酸三乙酯、甲基纤维素的重量比为4：1：1。
5.制备权利要求1所述的托匹司他缓释颗粒可以按下述方法制备：
(1)取托匹司他与填充剂混合均匀，以85%乙醇为粘合剂，制成20-24目的速释颗粒芯，备用；
(2)用80%的乙醇溶解缓释材料、增塑剂、致孔剂、抗粘剂，制成缓释包衣液；
(3)将配好的缓释包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的速释颗粒芯表面，干燥后得到托匹司他缓释颗粒。
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