CN104546841A - 一种含有托匹司他的复方缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含托匹司他和非布索坦的复方药物的缓释制剂，本发明的特征在于缓释制剂由速释和缓释两部分组成，本发明的缓释制剂进入人体后速释部分迅速释放，达到一定的血药浓度，缓释部分缓慢释放，维持一定的血药浓度，不但能起到良好的药效又能有效避免药物副作用。本发明具有溶出迅速、吸收快、生物利用度高、稳定性好、服用方便等优点。本发明还公开了该复方药物的制备方法。

Description

一种含有托匹司他的复方缓释制剂
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种含有托匹司他的复方缓释制剂，属医药技术领域。
背景技术
尿酸为嘌呤核苷酸代谢的正常产物，当尿酸生成过多和尿酸排泄减少时，血中尿酸升高超过正常范围即形成高尿酸血症；血中过多的尿酸主要沉积于关节、软骨、皮下软组织及肾脏，引起关节炎和肾脏病变等综合临床表现，即称之为痛风，故高尿酸血症及尿酸在器官组织内沉积是痛风的基本发病机制。而导致尿酸升高的病因较为复杂，可分为原发性和继发性两大类。
随着人们生活水平的提高，营养条件的改善，摄入动物蛋白、脂肪的增加及生活行为的改变（饮酒、吸烟等），高尿酸血症和痛风的发病率逐渐上升，发病年龄提前，高尿酸血症可引起痛风性急性关节炎反复发作、痛风石形成、痛风石性关节炎和关节畸形，累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸肾结石形成，常增加患者痛苦，并严重影响患者生活质量。
目前，我国痛风患者仍不断增加，且呈现出向低龄化蔓延的趋势，因此抗痛风类药物在我国市场潜力很大，但目前市场上的抗痛风类药物多为老药，虽价格低廉但副作用明显，如果有新的药物适时推出，市场前景将非常可观。
托匹司他对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，因此本品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。与别嘌呤醇相比有两个优势：1）别嘌呤醇只对还原型的黄嘌呤氧化酶有抑制作用，而托匹司他对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；2）由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响，因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平,由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而托匹司他为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，因此具有更好的安全性。
非布索坦是近20年来唯一的一个被批准上市的抑制尿酸生成的药物，本品与别嘌醇等其它抗痛风药物相比，具有以下显著优点：1)作用机制独特。非布索坦是一种强大的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过占据酶的疏水口，阻止底物结合来抑制酶的活性，对氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶均有强大抑制作用。在治疗浓度，非布索坦不抑制嘌呤或嘧啶代谢过程中涉及的其它酶，即：鸟嘌呤脱氨酶、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、乳清酸磷酸核糖转移酶、乳清酸核苷酸脱羧酶或嘌呤核苷磷酸化酶。而别嘌醇对黄嘌呤氧化酶缺乏选择性，可抑制黄嘌呤氧化酶以外的嘌呤或嘧啶代谢过程中涉及的酶。2)降低尿酸的效力优于别嘌醇，且疗效更加持久。非布索坦对氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶均有强大抑制作用且疗效持久，临床只需1日1次用药即可满足治疗要求，增加了患者的顺应性；而别嘌醇通常需1日2～3次给药，才能维持其有效血药浓度。3)不良反应更小。非布索坦对黄嘌呤氧化酶具有更高的选择性，不像别嘌醇那样可抑制黄嘌呤氧化酶以外的嘌呤或嘧啶代谢过程中涉及的酶，因此相对于别嘌醇更加安全。4)非布索坦可通过肝脏和肾脏双通道消除，与别嘌醇大量经肾排泄消除相比，非布索坦对肾功能不全患者具有更高的安全性。临床上轻度或中度肾功能不全患者无需调整非布索坦剂量，并且非布索坦对肾功能不全患者具有比别嘌醇更好的疗效。
发明内容
本发明公开了一种含有托匹司他的复方缓释制剂，可以达到药物平缓释放、血药浓度平稳、减少给药次数、毒副作用小、患者顺应性提高。本发明具有溶出迅速、吸收快、生物利用度高、稳定性好、服用方便等优点。
采用制药常用技术，将托匹司他和非布索坦粉碎过筛，再将缓释材料混合均匀，粉碎过筛，然后将托匹司他与缓释材料混合制备成速释颗粒，将托匹司他和非布索坦与缓释材料混合制备成缓释颗粒，再最后将速释颗粒与缓释颗粒混合均匀，装入胶囊，即得。
本发明优选的缓释托匹司他部分含40-60%托匹司他、10-35%缓释材料及余量的其它药用辅料；优选的缓释非布索坦部分含0.1-0.3%非布索坦、50-95%缓释材料及余量的其它药用辅料。
本发明缓释制剂改变了原有的单一释药形式，将快速释放与缓释有机结合，在一定时间内迅速产生治疗效果并维持较长时间。第1小时内释放15-30%，立刻产生治疗效果，其余部分在以后的2-24小时内释放，从而产生持续的治疗效果。
具体实施方式
实施例1
处方1（按1000粒计）
A、托匹司他速释颗粒
托匹司他                      5g
微晶纤维素                    2.85g
低取代羟丙基纤维素            6.0g
交联聚维酮                    0.9g
乳糖                          3.0g
硬脂酸镁                      0.15g
B、托匹司他缓释颗粒
托匹司他                     15g
微晶纤维素                   8.5g
低取代羟丙基纤维素           7.8g
交联羧甲基纤维素             10g
乳糖                         9.0g
硬脂酸镁                     4.0g
C、非布索坦缓释颗粒
非布索坦                      40g
羟丙基甲基纤维素              38g
乙基纤维素                    6.0g
乳糖                          6.0g
硬脂酸镁                      0.3g
制法：将托匹司他和非布索坦粉碎过80目筛，再将缓释材料混合均匀，粉碎过120目筛，然后将托匹司他与缓释材料混合制备成速释颗粒，将托匹司他和非布索坦与缓释材料混合制备成缓释颗粒，再最后将速释颗粒与缓释颗粒混合均匀，装入胶囊，即得。
实施例2
处方2（按1000粒计）
A、托匹司他速释颗粒
托匹司他                      5g
微晶纤维素                    2.85g
低取代羟丙基纤维素            6.0g
交联聚维酮                    0.9g
乳糖                          3.0g
硬脂酸镁                      0.15g
B、托匹司他缓释颗粒
托匹司他                     15g
微晶纤维素                   10.5g
低取代羟丙基纤维素           8.5g
交联羧甲基纤维素             12g
乳糖                         8.0g
硬脂酸镁                     4.0g
C、非布索坦缓释颗粒
非布索坦                      40g
羟丙基甲基纤维素              45g
乙基纤维素                    8.0g
乳糖                          4.0g
硬脂酸镁                      0.3g
制法同实施例1。
实施例3
处方3（按1000粒计）
A、托匹司他速释颗粒
托匹司他                      5g
微晶纤维素                    2.85g
低取代羟丙基纤维素            6.0g
交联聚维酮                    0.9g
乳糖                          3.0g
硬脂酸镁                      0.15g
B、托匹司他缓释颗粒
托匹司他                     15g
微晶纤维素                   8.5g
低取代羟丙基纤维素           9.5g
交联羧甲基纤维素             10g
乳糖                         9.0g
硬脂酸镁                     4.5g
C、非布索坦缓释颗粒
非布索坦                      40g
羟丙基甲基纤维素              35g
乙基纤维素                    6.0g
乳糖                          8.0g
硬脂酸镁                      0.25g
制法同实施例1。
实施例4
处方4（按1000粒计）
A、托匹司他速释颗粒
托匹司他                      5g
微晶纤维素                    2.85g
低取代羟丙基纤维素            6.0g
交联聚维酮                    0.9g
乳糖                          3.0g
硬脂酸镁                      0.15g
B、托匹司他缓释颗粒
托匹司他                     15g
微晶纤维素                   12.5g
低取代羟丙基纤维素           7.8g
交联羧甲基纤维素             12g
乳糖                         7.0g
硬脂酸镁                     4.5g
C、非布索坦缓释颗粒
非布索坦                      40g
羟丙基甲基纤维素              38g
乙基纤维素                    10g
乳糖                          10g
硬脂酸镁                      0.3g
制法同实施例1。
实施例5
处方5（按1000粒计）
A、托匹司他速释颗粒
托匹司他                      5g
微晶纤维素                    2.85g
低取代羟丙基纤维素            6.0g
交联聚维酮                    0.9g
乳糖                          3.0g
硬脂酸镁                      0.15g
B、托匹司他缓释颗粒
托匹司他                     15g
微晶纤维素                   6.5g
低取代羟丙基纤维素           10g
交联羧甲基纤维素             8.0g
乳糖                         6.0g
硬脂酸镁                     4.0g
C、非布索坦缓释颗粒
非布索坦                      40g
羟丙基甲基纤维素              40g
乙基纤维素                    8.0g
乳糖                          6.0g
硬脂酸镁                      0.25g
制法同实施例1。
试验例1   溶出度试验
按照溶出度测定方法（参照中国药典2010版二部附录XC第二法）测定实施例1-5所制备的复方药物的缓释制剂的溶出度，以0.01mol/L盐酸为溶出介质，转速为每分钟50转，测定药物溶出量，试验结果下表:
  2分钟 5分钟
实施例1 93.8 99.6
实施例2 85.8 86.1
实施例3 79.8 82.5
实施例4 89.7 92.3
实施例5 83.5 85.6
试验结果可见，实施例1（处方1）溶出效果最好，药物的溶出速度最快，本处方制备工艺简单，质量稳定可靠，可以满足工业化大生产的要求。

Claims (10)

1.一种含有托匹司他的复方缓释制剂，其特征在于缓释部分由速释和缓释两部分组成，其中速释部分含托匹司他2-5mg，缓释部分含托匹司他10-15mg和非布索坦20-40mg。
2.权利要求1的缓释制剂，其特征在于缓释部分由托匹司他和非布索坦分别制成缓释颗粒、缓释微丸或缓释小片后再混合而成。
3.权利要求2的缓释制剂，其中缓释托匹司他含40-60%托匹司他、10-35%缓释材料及余量的其它药用辅料。
4.权利要求2的缓释制剂，其中缓释非布索坦含0.1-0.3%非布索坦、50-95%缓释材料及余量的其它药用辅料。
5.权利要求3或4的缓释制剂，其中缓释材料选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、单硬脂酸甘油酯、十八醇、聚乙烯、聚丙烯、丙烯酸树脂中的一种或几种。
6.权利要求1的缓释制剂，其中速释托匹司他含托匹司他和其它药用辅料。
7.权利要求6的缓释制剂，其中速释材料选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、乳糖、硬脂酸镁、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、纤维素、糖粉、糊精、葡萄糖、碳酸氢钙中一种或几种；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；粘合剂选自水、醇、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠或镁中的一种或几种。
8.权利要求3或4或6的缓释制剂，其中其它药用辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。
9.权利要求8的缓释制剂，其中其它药用辅料是微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁。
10.权利要求1的缓释制剂，其中速释部分含托匹司他5mg，缓释部分含托匹司他15mg和非布索坦40mg。
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