CN105363031A - α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌治疗银屑病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌治疗银屑病的用途。适用于各种类型银屑病,采用的是光动力治疗方法。该光敏剂用于银屑病治疗所使用激光波长为670nm,具有感光度高,光漂白快,所需避光时间短,避免了光化学疗法使用紫外线照射所可能造成的毒副作用。α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌治疗银屑病的用途,所用制剂包括溶液、乳膏、纳米胶束,微球等,给药方式可为系统给药或局部给药,在细胞和动物模型上验证了其光动力治疗银屑病的可行性,取得了理想效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌光动力疗法治疗银屑病的用途,适用银屑病细胞、动物模型和各种类型银屑病患者的治疗。
背景技术
银屑病是一种以表皮过度增殖伴角化不全及真皮淋巴细胞浸润为特征的慢性炎症性皮肤病,以红斑、鳞屑为主要表现,发病机制复杂,病程长,易复发,难治愈,严重影响患者的生活质量。与欧美国家相比,中国的银屑病患病率较低,但患者绝对数较多且正在逐年增加。银屑病治疗的目的在于控制病情,延缓向全身发展的进程,减轻红斑、鳞屑、局部斑片增厚等症状,稳定病情,避免复发,尽量避免副作用,提高患者生活质量,应遵循正规、安全、个体化的治疗原则。目前银屑病的治疗方法主要有外用药治疗和物理疗法。其中外用药包括润肤剂、角质促成剂、角质松解剂、糖皮质激素、维A酸类、维生素D3衍生物、地蒽酚、焦油类、细胞毒性药物等。他扎罗汀、中效与强效的糖皮质激素、卡泊三醇为局部治疗的一线药物。物理疗法包括长波紫外线(UVA)、宽谱UVB、窄谱UVB和光化学疗法(PUVA)。对于中重度银屑病、脓包性银屑病等难治型银屑病,局部治疗往往难起到较好的治疗效果,而光疗特别是PUVA已被证实具有较好的疗效。PUVA是结合口服或外用补骨脂素(8-MOP、5-MOP)与UVA(少数亦可应用UVB)的方法。但UVA大量照射可致皮肤红斑、灼热、水疱等;长期应用PUVA可致皮肤老化、色素沉着和皮肤癌,有增加白内障的危险性。宽谱UVB亦可致红斑、晒伤、色素沉着长期照射有致癌的可能性。窄谱UVB的红斑、色素沉着,DNA损伤及致癌等副作用小,有效性与PUVA的早期阶段相同,但缓解期不持久。
光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)是二十世纪七十年代末兴起的一种新治疗技术,是指在光敏剂参与下,在光的作用下,使有机体细胞或生物分子发生机能或形态变化,甚至导致细胞损伤和坏死,从而达到治疗效果的方法。PDT兴起之初主要是针对(血管)增生性病变,后成为世界肿瘤防治科学中最活跃的研究领域之一。近年来,PDT用于非肿瘤型疾病,如尖锐湿疣、银屑病、鲜红斑痣、类风湿关节炎、眼底黄斑病变、血管成型术后再狭窄等疾病治疗的研究日益得到重视。目前,PDT治疗银屑病尚处于研究阶段,尽管一些光敏剂介导的PDT在临床前、临床试验及个别病例治疗中表现出良好的治疗效果和较高的安全性,但在世界范围内尚缺乏多中心、大规模的临床推广,亦缺乏以银屑病为主要适应症的光敏剂药物。PDT治疗银屑病的机制尚未完全明确,目前研究表明可能与以下机制有关:①PDT可减少炎症发病机理中细胞因子分泌,改变银屑病患者单核细胞分泌细胞因子的模式;②PDT可抑制角质形成细胞的增生;③PDT可促进银屑病患者皮损部位T细胞的凋亡,纠正淋巴细胞特别是T淋巴细胞分类的改变,对免疫功能具有一定调节作用。与PUVA相比,PDT所采用照射光源为激光,长期应用的毒副作用小,安全性高,随着光敏剂的发展,用于银屑病PDT疗法的光敏剂在提高疗效的基础上,毒性亦较补骨脂素等早期光敏药物降低。
PDT的作用在很大程度上取决于光敏剂的性质,PDT的提出、发展及应用都是随着光敏剂的发展而逐渐完善的。从1900年德国首次发现了光和光敏剂结合能够产生细胞毒性效应开始,到1993年4月加拿大卫生部在世界上首次正式批准了卟吩姆钠应用于临床,PDT的基础研究和临床应用得到广泛的关注。光敏剂或其代谢产物是一种能选择性的浓集于作用靶点的化学物质。理想的光敏剂应具备以下特点:①组分单一,结构明确,性质稳定;②对靶细胞具有较强的光毒性,疗效强,但暗毒性较低,副作用小;③在靶组织内存有较长存留时间,但不会在体内长久滞留或蓄积;④具有较高的单线态氧产量及较长寿命;⑤在光疗窗口(600~900nm)有强吸收,以利于治疗时采用对人体组织穿透较深的光源;⑥在生理pH值可溶解。光敏剂根据其化学结构和组成可分为卟啉类、叶绿素类、染料类、中草药等;按发展的时间及性质可分为第1、2、3代光敏剂。第1代光敏剂出现于20世纪70年代和80年代初,以血卟啉衍生物(HpD)为主,多为复杂的卟啉混合物,组成不定,结构有争议,对红光的吸收较差且组织穿透能力差,给药至光照的时间间隔长,排泄缓慢,用药后避光时间长。由于第1代光敏剂的以上不足,自20世纪80年代末开始了第2代光敏剂的研究。最早开展的是对卟啉衍生物的结构改进及单体成分分离等,如苯并卟啉衍生物(BPD),血卟啉单甲醚(HMME)等。其他研究较多的是一氢卟吩类、酞菁类、叶绿素a降解产物衍生物等。其中酞菁类是卟啉类的配合物,它是由4个吡咯单元通过4个N原子连接起来,形成一个大的共轭体系。酞菁大环可以络合金属元素,也可以被各种取代基取代。酞菁类光敏剂的吸收波长在600~800nm,具有纯度较高,光热稳定性和生理活性较好,红光区吸收较强,两亲性(疏水性和亲水性)较好,暗毒性低,对肿瘤的选择性好,摩尔消光系数较高等优点。与第1代光敏剂相比,第2代光敏剂组分单一,分子结构明确,具有更高的单线态氧量子产率,副作用较小,体内排泄快。近年来发展起来的第3代光敏剂研究除了致力于进一步提高疗效和减少副作用,还把目光投向了光敏剂在诊断、剂量监测、疗效评估等方面的应用。在提高疗效、减少副作用的方面,主要策略是通过在第2代光敏剂的基础上交联上某些特殊的化学物质,通过提高靶组织的选择性或赋于光敏剂新的功效实现协同治疗的作用。
α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌是一种金属酞菁类配合物,系将酞菁和喹啉两种结构融合在一起,使其同时具有金属酞菁和喹啉的结构特性。该配合物具有结构确定、易于分离等特点。其吸收波长在670nm左右,荧光量子产率较高,氧化稳定性高,可制成稳定的水溶液使用。前期药效学研究已证实具有较强的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明提供一种α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌治疗银屑病的用途,适用银屑病细胞、动物模型和各种类型银屑病患者的治疗。能较好的抑制HaCaT细胞增殖,抑制己烯雌酚诱导的小鼠阴道上皮细胞过度增殖,对普萘洛尔诱导豚鼠银屑病样病变有较好的治疗效果。
具体实施方式
1、α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌对HaCaT细胞存活率的影响。
HaCaT细胞株是正常突变的永生化人角质形成细胞株,是目前研究银屑病应用最广泛的细胞模型之一。与原代培养的角质形成细胞相比,HaCaT细胞的生物学特性类似,但操作更为简单。
HaCaT细胞以含10%胎牛血清的RPMI-1640培养液予37℃,5%CO2培养箱中常规培养。取对数生长期细胞,用0.25%胰蛋白酶(含EDTA)消化后,调整细胞密度为2×105个/mL接种于96孔板中,每孔100μL,培养24h后给予α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌0.001、0.01、0.1、1、10μg/mL每浓度设3个复孔,另设空白对照组和溶剂对照组。给药后继续孵育4h,采用670nm光动力治疗仪对细胞进行照光。光照条件为:输出功率1500mW,光斑直径8cm,照射时间180s。照光结束后将96孔板重新放回CO2培养箱中继续培养48h。弃去培养液,每孔加入200μLMTT溶液(0.5mg/mL),继续培养4h后每孔加入二甲亚砜200μL,酶标仪545nm测量各孔的吸光度值(参比波长450nm)。平行测定3次取平均值。计算增殖抑制率,Bliss法计算IC50。
结果:α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌可浓度依赖性抑制HaCaT细胞的增殖,在所采取的照光条件下其IC50值为0.197±0.022μg/mL。
2、α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌对己烯雌酚诱导小鼠阴道上皮细胞增殖的影响。
雌激素(如己烯雌酚)可诱导小鼠阴道上皮增殖活跃,上皮细胞转换加快,秋水仙素可使细胞周期停滞于有丝分裂中期,进而观察受试物对有丝分裂及细胞过度增生的抑制作用。该模型可模拟银屑病患者表皮细胞增生过快的特点,简单易得,是药物治疗银屑病药效评价中最常用的动物模型之一。
取ICR小鼠60只,按体重随机分为6组,即空白对照组,模型对照组,照光不给药组,及PDT1、2、3组。除空白对照组外,其余各组均腹腔注射己烯雌酚0.2mg/只,每日给药1次,连续给药3d。第4d时,PDT1、2、3腹腔注射α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌溶液1.2、0.6、0.3mg/kg,其余3组不给药。PDT1、2、3组和照光不给药组避光6h后采用半导体光动力治疗仪进行激光照射,照光条件分别为100mW×540s、300mW×60s、100mW×60s、300mW×540s,光斑直径3cm,照射小鼠腹部。空白对照组和模型对照组不照光。照光结束1周后,各组小鼠腹腔注射秋水仙碱2mg/kg,使细胞有丝分裂停滞于有丝分裂中期。注射秋水仙碱4h后麻醉处死动物。取小鼠阴道,置于10%甲醛溶液中固定,常规脱水,石蜡包埋,切片,HE染色,显微镜下计数300个基底细胞,计算其中有丝分裂细胞数并计算有丝分裂指数(每100个基底细胞中有丝分裂细胞数)。
结果:己烯雌酚可诱导ICR小鼠阴道上皮细胞过度增殖,与空白对照组相比,模型对照组有丝分裂指数明显增高;α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌-PDT可抑制小鼠阴道上皮细胞过度增殖,与模型对照组相比,PDT1、2、3组有丝分裂指数显著降低,具体见表1,附图1、2。
表1α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌-PDT对小鼠阴道上皮细胞过度增殖的影响(n=10)。
组别 | 给药剂量(mg/kg) | 照光时间(s) | 输出功率(mW) | 有丝分裂指数(%) |
空白对照组 | 0 | 0 | 0 | 5.3±0.9## |
模型对照组 | 0 | 0 | 0 | 19.5±6.7** |
照光不给药组 | 0 | 540 | 300 | 13.7±5.3*## |
PDT 1组 | 2 | 540 | 100 | 6.4±2.2##^ |
PDT 2组 | 1 | 60 | 300 | 7.2±2.6## |
PDT 3组 | 0.5 | 60 | 100 | 10.3±4.3*## |
注:与空白对照组相比*P<0.05,**P<0.01;与模型对照组相比##P<0.01;与照光不给药组相比^P<0.05。
3、α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌对普萘洛尔诱导豚鼠银屑病样病变的治疗作用。
普萘洛尔为β-肾上腺素能受体阻滞剂,涂于豚鼠皮肤可阻断角朊细胞的β-肾上腺能受体而降低细胞内cAMP水平,导致动物表皮角化过度、角化不全和棘层肥厚等类似银屑病的组织病理改变,在分子水平上与人类银屑病皮损亦一致。将普萘洛尔涂于豚鼠耳部皮肤复制银屑病样皮肤模型常用于观察药物对银屑病的治疗作用。
配制5%普萘洛尔:普萘洛尔粉末5g,聚氧乙烯吡咯烷酮305g,加50%乙醇溶解,加氮酮-丙二醇(1∶1)5mL,最后加50%乙醇至100mL,现用现配。42只豚鼠按体重随机分为空白对照组和造模组,空白对照组6只,造模组36只。造模组豚鼠双耳背部均匀涂抹5%普萘洛尔约0.1mL/耳,每日上下午各涂药1次,连续涂药4周。造模结束后将造模组豚鼠按体重再次随机分为6组,每组6只,即模型对照组,照光不给药组,给药不照光组,注射给药组,局部给药1、2组。给药不照光组和注射给药组静脉注射α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌溶液0.45mg/kg,局部给药1、2组分别涂抹5%和1%α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌搽剂0.1mL/耳。其余3组不给药。照光不给药组、注射给药组,局部给药1、2组避光24h后采用半导体光动力治疗仪进行激光照射,照光条件为输出功率1000mW,光斑直径6cm,照射时间399s,光剂量为14J/cm2。照光后避光48h,之后恢复3d。按以上步骤重复进行1次光动力治疗(给药、照光、避光、恢复)。治疗结束后,麻醉处死各组动物,取双侧耳皮肤固定于10%甲醛溶液中,常规脱水,石蜡包埋,切片,HE染色,显微镜下观察。
结果:5%普萘洛尔涂抹豚鼠耳背部皮肤4周可造成明显的银屑病样病变,肉眼可见耳部皮肤明显增厚,血管增粗,鳞屑样病变,显微镜下可见棘层增厚,角化过度、角化不全等,见附图3。照光不给药组和给药不照光组对该种病变有一定得改善作用,但不明显。注射给药组,局部给药1、2组均可明显改善普萘洛尔所致豚鼠耳银屑病样病变,经2次光动力治疗后,棘层明显变薄,角化过度和角化不全减轻,部分豚鼠耳基本恢复正常,与空白对照组相比无明显差异,见附图4。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
附图说明
附图1:小鼠阴道上皮基底细胞及有丝分裂细胞
附图2:α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌对己烯雌酚诱导小鼠阴道上皮细胞增殖的影响,HE染色,A空白对照组(200×),B模型对照组(200×),C照光不给药组(200×),DPDT1组(200×),EPDT2组(200×),PDT3组(200×)。
附图3:普萘洛尔诱导豚鼠耳银屑病样病变,A正常豚鼠耳,B模型豚鼠耳,可见鳞屑、血管增粗、皮肤变厚等改变,C棘层增厚(HE染色,40×),D角化过度伴角化不全(HE染色,200×)。
附图4:α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌对普萘洛尔诱导豚鼠银屑病样病变的治疗作用,HE染色,40×。
Claims (4)
1.一种α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌治疗银屑病的用途,其特征在于所述光敏剂具有以下结构式。
2.根据权利要求1所述α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌治疗银屑病的用途,其特征在于所述银屑病包括寻常型、脓疱型、红皮病型和关节病型等类型,按中医分类包括血热型、血燥型、血瘀型等类型,所述银屑病的发生部位可为身体任意部位。
3.根据权利要求1所述α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌治疗银屑病的用途,其特征在于采用的是光动力治疗方法,所用光源为半导体激光,波长为670nm,亦可采用其他波长半导体激光或其他光源。
4.根据权利要求1所述α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌治疗银屑病的用途,其特征在于所用制剂包括溶液、乳膏、纳米胶束、微球、贴剂等,给药方式可为系统给药或局部给药。
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