CN105362666A - 一种五根凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种五根凝胶及其制备方法，所述的五根凝胶，由五根提取物、聚乙二醇400、卡波姆940、甘油、三乙醇胺、氮酮、重量比5％羟苯乙酯乙醇溶液及纯化水制成。本发明优选出适宜的凝胶基质组成和提取物溶剂，解决了中药类凝胶常见的与基质混溶性不佳、透皮率不佳及外观评价较差的问题；筛选出适宜的PEG400和水的比例和适宜的载药量；通过工艺参数的调整，大大降低了卡波姆溶胀过程中难以去除的细密气泡，由此制备的凝胶基本无气泡。

Description

一种五根凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种五根凝胶及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
五根散(药品标准号WS3-BC-0277-95)是由西藏棱子芹、喜马拉雅紫茉莉、蒺藜、黄精、天冬5味藏药制成的一种复方藏药制剂，具有干黄水的功效，用于治疗寒性黄水病、关节肿胀等症状。凝胶剂作为一种新型的外用制剂，适用于皮肤、黏膜及腔道，不仅避免了口服给药存在的胃肠道内的酶、酸等首过作用，而且可减轻药物的不良反应，具有使用方便、舒适、生物相容性好等多种优点。将五根制剂制成凝胶，有利于更好的发挥其治疗功能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种五根凝胶及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种五根凝胶，由如下原料制成：
重量比5％羟苯乙酯乙醇溶液3重量份
加纯化水至总量为100重量份。
所述的五根提取物由如下方法制得：
取黄精7重量份、天冬7重量份，加水煎煮提取二次，第一次加药材重量10倍水煎煮2小时，第二次加药材重量8倍水煎煮1小时，合并水煎煮液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，粉碎过100目筛，得水提物；
取西藏棱子芹7重量份、喜马拉雅紫茉莉7重量份、蒺藜7重量份，加体积百分比50-90％的乙醇提取二次，第一次加药材重量8倍提取2小时，第二次加药材重量6倍提取1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，粉碎过100目筛，得醇提物；
将上述水提物、醇提物合并，混合均匀，即得五根提取物。
本发明优选的，一种五根凝胶，由如下原料制成：
重量比5％羟苯乙酯乙醇溶液3重量份
加纯化水至总量为100重量份。
本发明的五根凝胶的制备方法，步骤如下：
A、取卡波姆940，加入甘油搅拌均匀并使其浸润，得卡波姆液；
B、按重量比2:1取水和PEG400，混合均匀制成混和溶剂；
C、取五根提取物，加至步骤B的混和溶剂中搅拌或研磨30分钟以上，再加入到步骤A的卡波姆液中，加纯化水搅拌均匀后放置过夜，加入氮酮，重量比5％羟苯乙酯乙醇溶液，混匀，缓慢滴加三乙醇胺，边加边以40-60r/min的速度搅拌，滴加三乙醇胺完毕后再加纯化水至100重量份，混匀，即得。
本发明优选的，五根凝胶的制备方法，步骤如下：
A、取1重量份卡波姆940，加入5重量份甘油搅拌均匀并使其浸润，得卡波姆液；
B、按重量比2:1取水和PEG400，混合均匀制成混和溶剂；
C、取五根提取物15重量份加至步骤B的混和溶剂中搅拌或研磨30分钟以上，再加入到步骤A的卡波姆液中，加50重量份纯化水搅拌均匀后放置过夜，加入氮酮1.5重量份，重量比5％羟苯乙酯乙醇溶液3重量份，混匀，缓慢滴加三乙醇胺2重量份，边加边以40-60r/min的速度搅拌，滴加三乙醇胺完毕后再加纯化水至100重量份，混匀，即得。
本发明所述的“份”指重量比例，重量份和体积份的关系为g/ml或kg/L。
本发明所述的减压浓缩参数为60～70℃，-0.07～-0.09Mpa。
本发明的有益效果：
1、优选出适宜的凝胶基质组成和提取物溶剂，解决了中药类凝胶常见的与基质混溶性不佳、透皮率不佳及外观评价较差的问题。
2、发现PEG400与水的比例及凝胶载药量对总黄酮透皮速率影响因素较大，从而筛选出适宜的PEG400和水的比例和适宜的载药量；
3、通过工艺参数的调整，大大降低了卡波姆溶胀过程中难以去除的细密气泡，由此制备的凝胶基本无气泡。
具体实施方式
下述实验例和实施例用于进一步说明，但并不是对本发明的限制。
实验例1基质处方的选择
预实验从卡波姆940、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇、海藻酸钠等常用水溶性凝胶基质材料中初步筛选出卡波姆940作为本品的主要凝胶基质，并选择甘油、PEG400等为其它基质材料。后续研究发现，卡波姆940、甘油和PEG400的加入量对五根凝胶的外观和制剂特征，影响较大，而以下正交试验选择其适宜的加入量。
一、考察指标
采以凝胶剂样品外观性状(均匀性、涂展性及稳定性)为考察指标,进行综合评分。
1、均匀性：凝胶色泽好，整体均匀一致，无颗粒团快、气泡等。凝胶整体均匀，无颗粒团块、气泡等，满分10分；
2、稳定性：取已包装好样品置55℃烘燥箱内恒温放置12h，另取样品置-15℃冰箱内放置24h，凝胶应均无分层现象，满分10分；
3、涂展性：凝胶应有弹性，容易涂抹，皮肤表面舒适。有弹性，容易涂抹，满分10分。
按照所制得凝胶以上述各个方面性状的实际情况给予相应的得分，综合评分结果为各部分得分之和，即满分合计30分。
表1因素水平表
二、正交试验及结果
表2正交试验直观分析表
表3方差分析表
因素 偏差平方和 自由度 F比 显著性
卡波姆(A) 20.222 2 91.090 P<0.05
甘油(B) 9.556 2 43.045 P<0.05
PEG400(C) 1.556 2 7.009 ——
误差 0.22 2
由试验结果可见，所考察的三个因素对成型工艺的影响顺序依次为：A>B>C。因素A和B对制剂的成型影响有显著性差异。结合表2直观分析结果，确定优选配比为A2B2C1，即卡波姆1g，甘油5g，PEG40010g。
故确定最佳方案为：以1.0重量份卡波姆940为凝胶材料，甘油5.0重量份为保湿剂，PEG40010重量份为溶解剂，氮酮1.5重量份为透皮促进剂，5％羟苯乙酯乙醇溶液3.0重量份为防腐剂。
实验例2五根提取物溶剂的选择
实验发现，提取物在凝胶基质中溶解性不好，出现均匀性差、液化等现象，故本实验以外观评价和五根提取物总黄酮的累积渗透量为指标对提取物的适宜溶剂进行了考察筛选。
预实验中分别以水、乙醇、丙二醇等作为提取物溶剂进行了凝胶的制备，但制备的凝胶样品出现不均匀甚至轻微分层、水化等现象，在水中加入适量PEG400作为提取物溶剂后，以上现象得到很大程度的改善，此外，PEG400的加入还对凝胶剂的涂展性、稳定性有很大的影响，因此，需要进一步考察水与PEG400不同比例组合的混合溶剂溶解提取物后对凝胶制备的影响。
一、仪器与试药
JM5102型电子天平(余姚纪铭称重校验设备有限公司)；DF-101集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司)；TDL-40B型台式离心机(上海安亭科学仪器厂)。
五根提取物；卡波姆940(北京国人逸康科技有限公司)；甘油(湖南尔康制药股份有限公司)；三乙醇胺(天津市广成化学试剂有限公司)；氮酮(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；聚乙二醇(PEG)400(天津市恒兴化学试剂制造有限公司)。
所述的五根提取物由如下方法制得：
取黄精70g、天冬70g，加水煎煮提取二次，第一次加1400ml水煎煮2小时，第二次加1120ml水煎煮1小时，合并水煎煮液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，粉碎过100目筛，得水提物62.3g；
取西藏棱子芹70g、喜马拉雅紫茉莉70g、蒺藜70g，加体积百分比70％的乙醇提取二次，第一次加1680ml提取2小时，第二次加1260ml提取1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，粉碎过100目筛，得醇提物66.6g；
将上述水提物、醇提物合并，混合均匀，即得五根提取物。
二、评价指标和方法
1.外观评价
a.均匀性：凝胶应色泽好，整体均匀一致，无颗粒团块、气泡等；
b.涂展性：凝胶应有弹性，容易涂抹，皮肤表面舒适。
c.稳定性：以2500r/min的转速离心30min、置55℃烘燥箱内恒温放置12h、置-15℃冰箱内放置24h，凝胶应均无分层或药物析出现象；
2.体外透皮试验评价
a.总黄酮含量测定：取芦丁对照品10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加70％乙醇适量，超声溶解，放冷，加70％乙醇至刻度，摇匀，即得(每1ml含芦丁0.2mg)。精密量取对照品溶液1ml、2ml、3ml、4ml、5ml，6ml，分别置25ml量瓶中，各加水至6.0ml，加5％亚硝酸钠溶液1ml，混匀，放置6分钟，再加10％硝酸铝溶液1ml，摇匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液10ml，再加水至刻度，摇匀，放置15分钟，以相应试剂为空白，照紫外-可见分光光度法(附录VA)，在500nm(或510nm)的波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，制得标准曲线A＝0.00068C-0.01431(r＝0.9998)。
取样品溶液，置25ml容量瓶中，加70％乙醇至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml，置25ml量瓶中，照标准曲线制备项下的方法，自“加水至6m1”起，依法测定吸光度A，计算浓度。
b.透皮试验：取雄性小鼠(5～7周)，用剃须刀仔细褪去腹部毛发，饲养一天后处死，取腹部皮肤，去净皮下脂肪组织，选取无损皮肤，用生理盐水洗净待用。采用Franz扩散池，在接受室中加入搅拌子和预温37℃的接收液(生理盐水)。将鼠皮固定于扩散池上，角质层面向供给室，真皮层面向接受室，将适量供试凝胶样品均匀涂布于鼠皮上，注意排除气泡，外夹层以(37±1℃)循环水浴保温，磁力搅拌以300r/min的速度搅拌，分别于1、2、4、6、8、10、12h取出接收液2.5ml测定，并补充等量的接收液。按下式计算单位面积累积透皮量(Q)，以Q对时间T进行回归，得药物的平均透皮速率J(即回归方程斜率，μg/cm2/h)。
Q n = C n V &PlusMinus; &Sigma; i = 1 n - 1 C i V i A
上式中，Qn是单位面积的累积渗透量(μg/cm2)；V是接收液的体积(mL)；Cn和Ci是第n次和第i次取样时样品中测得的浓度(μg/ml)；Vi是每次取样的体积(mL)；A为透皮扩散面积(cm2)。
三、实验步骤和结果
取卡波姆1.0g，加入5.0g的甘油搅拌使其浸润，加适量水搅拌后放置过夜，使其充分溶胀。取五根提取物15g，分别加入纯化水与PEG400按不同比例组合的溶剂进行研磨，加入上述卡波姆溶液中，混匀，加入氮酮1.5g，5％羟苯乙酯乙醇溶液3.0g，混匀，缓慢滴加三乙醇胺2.0g，边加边搅拌，再加纯化水至100g，混匀，即得。
结果表明(表4)，随着PEG用量的增加，凝胶外观性状和总黄酮的药物透皮速率(J)均逐步改善提高，当水与PEG的比例为4:1及以上时，凝胶外观性状均匀细腻，有小气泡，易涂布，无分层现象，达到要求，但J值仍随着二者比例的提高而提高；至两者比例1:1时，J值提高不明显。因此综合考虑确定以水:PEG400＝2:1的比例组合作为提取物溶剂。
表4不同比例的提取物溶剂对凝胶的影响
水：PEG400 外观 J(μg/cm2/h)
8:1 不均匀，有小气泡，轻微分层 16.495
4:1 均匀细腻，有小气泡，易涂布，无分层现象 20.164
2:1 均匀细腻，有小气泡，易涂布，无分层现象 25.347
1:1 均匀细腻，有小气泡，易涂布，无分层现象 25.951
实验例3五根凝胶载药量的考察
相对于化药，中药凝胶需要较大的载药量，检测发现，目前市售中药类水溶性凝胶载药量普遍较低，小于12％，可能对疗效产生不利影响；研究发现，药效组分五根总黄酮透皮速率与凝胶载药量有一定联系，但并非线性相关，因此本实验进一步考察了五根凝胶载药量及其对总黄酮透皮速率的影响。
一、仪器与试药
同实验例2
二、评价指标和方法
同实验例2
三、实验步骤和结果
取卡波姆1.0g，加入5.0g的甘油搅拌使其浸润，加适量纯化水搅拌后放置过夜，使其充分溶胀。分别取不同用量的五根提取物加入水与PEG400按2:1组合的溶剂研磨，加入上述卡波姆溶液中，混匀，加入氮酮1.5g，5％羟苯乙酯乙醇溶液3.0g，混匀，缓慢滴加三乙醇胺2.0g，边加边搅拌，再加水至100g，混匀，即得不同载药量的五根凝胶。
结果显示(表5)，9％的载药量形成的凝胶不稳定，当载药量为12％、15％、18％时均能形成外观性状较好的凝胶。五根总黄酮透皮速率除了与载药量有关外，还与透皮面积有关，即一定面积皮肤的载药量是有限的，其透皮速率并不随着载药量的增长而无限增加，本实验中以15％的载药量透皮速率最高，因此确定五根凝胶的最佳载药量为15％。
表5不同载药量对凝胶的影响
载药量 外观 J(μg/cm2/h)
9％ 均匀细腻，有小气泡，易涂布，轻微分层 --
12％ 均匀细腻，有小气泡，易涂布，无分层现象 20.164
15％ 均匀细腻，有小气泡，易涂布，无分层现象 25.347
18％ 均匀细腻，有小气泡，易涂布，无分层现象 23.681
实验例4五根凝胶制备方法的考察
卡波姆在溶胀过程及凝胶制备过程中产生大量小气泡，较难除去，很大影响凝胶制剂的质量。研究发现，通过工艺参数的优化，可以大幅降低气泡的产生，本试验考察了物料的不同加入方式及搅拌速度对气泡产生的影响。
一、仪器与试药
同实验例2。
二、评价指标和方法
根据气泡的大小及密集程度进行评分，最低0分，最高5分，气泡越大越多得分越高，以得分低者为优。
三、实验步骤和结果
1药物加入方式的考察
方式1：取卡波姆1.0g，加入5.0g的甘油搅拌使其浸润，加适量纯化水搅拌后放置过夜，使其充分溶胀。取五根提取物15g加入水与PEG400按2:1组合的溶剂研磨，加入上述卡波姆溶液中，混匀，加入氮酮1.5g，5％羟苯乙酯乙醇溶液3.0g，混匀，缓慢滴加三乙醇胺2.0g，边加边搅拌，再加水至100g，混匀，即得。
(卡波姆、甘油→加提取物→加氮酮、羟苯乙酯、三乙醇胺)
方式2：取卡波姆1.0g，加入5.0g的甘油搅拌使其浸润，加适量纯化水搅拌后放置过夜，使其充分溶胀，加入氮酮1.5g，5％羟苯乙酯乙醇溶液3.0g，混匀，缓慢滴加三乙醇胺2.0g，边加边搅拌，取五根提取物15g加入纯化水与PEG400按2:1组合的溶剂研磨，加入上述溶液中，混匀，再加纯化水至100g，混匀，即得。
(卡波姆、甘油→加氮酮、羟苯乙酯、三乙醇胺→加提取物)
方式3：取卡波姆1.0g，加入5.0g的甘油搅拌使其浸润，取五根提取物15g加入水与PEG400按2:1组合的溶剂研磨，加入上述卡波姆中，加适量纯化水搅拌后放置过夜，使其充分溶胀，加入氮酮1.5g，5％羟苯乙酯乙醇溶液3.0g，混匀，缓慢滴加三乙醇胺2.0g，边加边搅拌，再加纯化水至100g，混匀，即得。
(卡波姆、甘油、提取物→加氮酮、羟苯乙酯、三乙醇胺)
结果表明(表6)，卡波姆溶胀前加入提取物，能有效的控制溶胀过程中产生的气泡，同时，在物料混合过程中缓慢搅拌，以此制备的凝胶基本无气泡。
表6物料不同加入方式对气泡产生的影响。
不同加入方式 气泡评分
方式1 5分
方式2 5分
方式3 2分
2搅拌速度的考察
取卡波姆1.0g，加入5.0g的甘油搅拌使其浸润，取五根提取物15g加入水与PEG400按2:1组合的溶剂研磨，加入上述卡波姆中，加适量纯化水搅拌后放置过夜，使其充分溶胀，加入氮酮1.5g，5％羟苯乙酯乙醇溶液3.0g，混匀，缓慢滴加三乙醇胺2.0g，边加边搅拌，控制不同搅拌速度，再加纯化水至100g，混匀，即得。
结果表明(表7)，缓慢的搅拌速度能产生较少的气泡，但搅拌速度过慢，物料不易混匀，且延长搅拌时间，因此选择60r/min的速度进行搅拌。
表7不同搅拌速度对气泡产生的影响。
搅拌速度(r/min) 气泡评分
40 1分
60 1分
80 3分
100 4分
实施例1、一种五根凝胶，由如下原料制成：
重量比5％羟苯乙酯乙醇溶液3g
加纯化水至总重100g；
所述的五根提取物由如下方法制得：
取黄精70g、天冬70g，加水煎煮提取二次，第一次加1400ml水煎煮2小时，第二次加1120ml水煎煮1小时，合并水煎煮液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，粉碎过100目筛，得水提物；
取西藏棱子芹70g、喜马拉雅紫茉莉70g、蒺藜70g，加体积百分比70％的乙醇提取二次，第一次加1680ml提取2小时，第二次加1260ml提取1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，粉碎过100目筛，得醇提物；
将上述水提物、醇提物合并，混合均匀，即得五根提取物。
上述五根凝胶的制备方法，步骤如下：
A、取卡波姆940，加入甘油搅拌均匀并使其浸润，得卡波姆液；
B、按重量比2:1取水和PEG400，混合均匀制成混和溶剂；
C、取五根提取物，加至步骤B的混和溶剂中搅拌或研磨30分钟以上，再加入到步骤A的卡波姆液中，加纯化水搅拌均匀后放置过夜，加入氮酮，重量比5％羟苯乙酯乙醇溶液，混匀，缓慢滴加三乙醇胺，边加边以40-60r/min的速度搅拌，滴加三乙醇胺完毕后再加纯化水至100g，混匀，即得。
实施例2、一种五根凝胶，由如下原料制成：
重量比5％羟苯乙酯乙醇溶液3g
加纯化水至总重100g；
其中五根提取物、五根凝胶的制备方法同实施例1。
实施例3、一种五根凝胶，由如下原料制成：
重量比5％羟苯乙酯乙醇溶液3g
加纯化水至总重100g；
其中五根提取物、五根凝胶的制备方法同实施例1。

Claims (5)

1.一种五根凝胶，其特征在于，由如下原料制成：
2.根据权利要求1的所述的五根凝胶，其特征在于，由如下原料制成：
3.根据权利要求1或2所述的五根凝胶，其特征在于，所述的五根提取物由如下方法制得：
取黄精7重量份、天冬7重量份，加水煎煮提取二次，第一次加药材重量10倍水煎煮2小时，第二次加药材重量8倍水煎煮1小时，合并水煎煮液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，粉碎过100目筛，得水提物；
取西藏棱子芹7重量份、喜马拉雅紫茉莉7重量份、蒺藜7重量份，加体积百分比50-90％的乙醇提取二次，第一次加药材重量8倍提取2小时，第二次加药材重量6倍提取1小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩，干燥，粉碎过100目筛，得醇提物；
将上述水提物、醇提物合并，混合均匀，即得五根提取物；
所述的减压浓缩参数为60～70℃，-0.07～-0.09Mpa。
4.权利要求1-3任一项所述的五根凝胶的制备方法，其特征在于，步骤如下：
A、取卡波姆940，加入甘油搅拌均匀并使其浸润，得卡波姆液；
B、按重量比2:1取纯化水和PEG400，混合均匀制成混和溶剂；
C、取五根提取物，加至步骤B的混和溶剂中搅拌或研磨30分钟以上，再加入到步骤A的卡波姆液中，加纯化水搅拌均匀后放置过夜，加入氮酮、重量比5％羟苯乙酯乙醇溶液，混匀，缓慢滴加三乙醇胺，边加边以40-60r/min的速度搅拌，滴加三乙醇胺完毕后再加纯化水至100重量份，混匀，即得。
5.根据权利要求4所述的五根凝胶的制备方法，其特征在于，步骤如下：
A、取1重量份卡波姆940，加入5重量份甘油搅拌均匀并使其浸润，得卡波姆液；
B、按重量比2:1取纯化水和PEG400，混合均匀制成混和溶剂；
C、取五根提取物15重量份加至步骤B的混和溶剂中搅拌或研磨30分钟以上，再加入到步骤A的卡波姆液中，加50重量份纯化水搅拌均匀后放置过夜，加入氮酮1.5重量份，重量比5％羟苯乙酯乙醇溶液3重量份，混匀，缓慢滴加三乙醇胺2重量份，边加边以40-60r/min的速度搅拌，滴加三乙醇胺完毕后再加纯化水至总量为100重量份，混匀，即得。
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