CN105348541A - 血液净化吸附剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种血液净化吸附剂及其制备方法，血液净化吸附剂包括聚苯乙烯类树脂，吸附剂还包括与聚苯乙烯类树脂共价偶联的至少一种混合电荷聚合物，混合电荷聚合物对聚苯乙烯类树脂起到包膜作用，混合电荷聚合物包含多个重复单元。制备方法主要包括悬浮聚合物步骤、RAFT聚合步骤、还原步骤和偶联接枝步骤。本发明利用混合电荷两性聚合物来对聚苯乙烯类吸附树脂进行包膜，这使得聚苯乙烯类吸附树脂表面具有优异的亲水性能，达到吸附树脂高效血液相容性的目的。

Description

血液净化吸附剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于血液净化的吸附剂及其制备方法，具体地说，是涉及一种含有混合电荷两性离子包膜吸附剂及其制备方法。
背景技术
血液灌流是借助动力将患者的血液引至体外循环，通过血液灌流器中具有特殊吸附功能的吸附剂而除去患者血液中的内源性或外源性毒物或致病物质，从而达到血液净化的一种治疗技术。
制备血液相容性好、吸附性能强、高选择性或高特异性的吸附材料是血液灌流技术发展的关键所在。目前，常用的血液灌流用吸附材料主要有活性炭、天然改性高分子、合成高分子及无机材料。其中，高交联度苯乙烯微球吸附树脂已广泛应用于血液灌流中，这类吸附树脂的化学稳定性好，机械强度高，且在制备过程中可以人为地控制其物理和化学结构。但是，聚苯乙烯吸附树脂的疏水性较强，其疏水性的表面使其血液相容性较差。为提高聚苯乙烯类吸附树脂的血液相容性，传统方法主要通过表面包膜火棉胶材料实现。另外，现在技术还通过使用其他包膜材料，如聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸羟乙酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸盐类、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸等实现。虽然聚苯乙烯类吸附树脂采用上述材料进行包膜后，血液相容性有所改善，但在临床应用中仍存在一定局限性，有待进一步提高。
两性离子聚合物(又称两性聚电解质)是一种同时具有阴、阳离子基团的聚合物，由于这类物质具有热稳定性、化学稳定性、生物相容性、抗凝血和抗生物污染等特殊性质，从而使得两性离子聚合物受到了国内外的广泛关注，例如在文献：S.Y.Jiang,Z.Q.Cao,Adv.Mater.22,920(2010)中就对两性离子聚合物及其衍生物的生物应用进行了研究。特别指出的是，由于两性离子配体在水环境中可强有力地结合水分子形成稳定的水合层，而即使在复杂的水环境中其仍具有优异的抗粘附及生物相容性，因此使得两性离子配体修饰成为构建具有亲水、高生物相容性界面吸附树脂的一种非常新颖、有效的手段。
可逆加成断裂链转移(RAFT)自由基聚合作为一种新型的活性聚合方法，可从化学角度实现对自由基活性及其链增长反应的控制。采用RAFT方法的优点包括：(1)适用单体范围广,十分有利于含特殊官能团的烯类单体的聚合；(2)与ATRP(原子转移自由基聚合)相比,可避免使用一些昂贵的试剂如TEMPO、卤代酸酯等，或者避免难以从聚合产物中除去的试剂如过渡金属离子、联吡啶等；(3)聚合反应条件温和,一般在60℃至70℃下进行；(4)产物的分子量分布较窄,聚合物分子量分散指数(PolydispersityIndex，PDI)一般都在1.3以下；(5)可以合成特殊结构的功能高分子,如用于合成分子量分布较窄的均聚物、共聚物、星型聚合物等(参考：刘雪婧等.高分子通报,2009(2):64-70.)。
巯基-烯点击化学作为点击化学反应体系的一个重要分支，其高效、可靠、高选择性的特点迅速成为药物和高分子材料合成的新方法。
发明内容
针对现有技术中血液净化吸附剂的生物相容性较差的问题，本发明的主要目的是提供一种生物相容性更好的血液净化吸附剂。
本发明的另一目的是提供一种反应过程合理、易于控制的血液净化吸附剂制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供的血液净化吸附剂包括聚苯乙烯类树脂，血液净化吸附剂还包括与聚苯乙烯类树脂共价偶联的至少一种混合电荷聚合物，混合电荷聚合物对聚苯乙烯类树脂起到包膜作用，混合电荷聚合物包含多个重复单元，每个重复单元具有下式：
其中，R4、R5分别选自氢和甲基的一种；
A是C、SO、SO2和PO的至少一种；
M+为H+、单价金属阳离子、二价金属阳离子、NH4 +或烷基化的铵离子的至少一种；
R6、R7、R8分别选自C1-C3烷基的一种；
X-选自OH-、Cl-、Br-、I-、CF3CO2 -、CH3CO2 -、HCO3 -、CH3SO4 -、对甲苯磺酸根、HSO4 -、H2PO4 -、NO3 -、CH3CH(OH)CO2 -、CO3 2-的至少一种；
L3为-(CH2)m-、-C(＝O)O-(CH2)m-、-C(＝O)NH-(CH2)m-的其中一种，其中m是1至20的整数；
L4是-(CH2)x-，其中x是1至20的整数。
n是1至100000的整数；
p是1至100000的整数；
*代表重复单元与下一个单元共价连接的点。
在本发明中，术语“混合电荷聚合物”是指通过正负电荷单体混合共聚所形成的聚合物。混合电荷聚合物基本上是电中性的，术语“基本上是电中性的”是指赋予共聚物具有生物相容性、抗凝血和抗生物污染等性质。在本发明实施方案中，基本上电中性的共聚物是具有基本上为零净电荷的共聚物，即具有大约相同数目的带正电的重复单元和带负电的重复单元的共聚物。
由上可见，本发明利用混合电荷两性聚合物来对聚苯乙烯类吸附树脂进行包膜，这使得聚苯乙烯类吸附树脂表面具有优异的亲水性能，达到改善吸附树脂血液相容性的目的。
一个优选的方案是，血液净化吸附剂的结构式为：
由上可见，上面的分子结构中通过RAFT试剂4-氰基戊酸二硫代苯甲酸引入了两种电性相反的重复单元。两性离子聚合物(混合电荷聚合物)的分子量和分子量分布可通过调节单体、引发剂与链转移剂的配比和聚合反应时间来实现，可控性比较强。另外，其还可有效提高对聚苯乙烯类树脂包膜的稳定性，并且还容易控制聚合物的分子量(链长)以及聚合物在吸附树脂表面的接枝密度，从而调控吸附树脂表面两性离子包膜的性质，如包膜的厚度和通透性。
一个优选的方案是，带正电的重复单元的数目与带负电的重复单元的数目之比为1：(0.5至2)。
由上可见，进一步提高两性离子聚合物对聚苯乙烯类树脂的性质改良，如包膜稳定性、生物相容性。
本发明提供的血液净化吸附剂的制备方法，包括下面的步骤：
得到聚苯乙烯类树脂；
RAFT聚合步骤：4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、阳离子单体和阴离子单体经过RAFT聚合反应形成混合电荷中间体聚合物，其中
阳离子单体结构式为：CH2＝C(R4)-L3-N+(R6)(R7)(R8)X-,
阴离子单体结构式为：CH2＝C(R5)-L4-A2(＝O)-OM,
混合电荷中间体聚合物结构式为：
还原步骤：把混合电荷中间体聚合物经过还原反应得到端基为巯基的混合电荷聚合物，端基为巯基的混合电荷聚合物的结构式为：
偶联接枝步骤：把聚苯乙烯类树脂上的双键与端基为巯基的混合电荷聚合物经过巯基-烯点击化学反应形成血液净化吸附剂；
其中，R4、R5分别选自氢和甲基的一种；
A是C、SO、SO2和PO的至少一种；
M+为H+、单价金属阳离子、二价金属阳离子、NH4 +或烷基化的铵离子的至少一种；
R6、R7、R8分别选自C1-C3烷基的一种；
X-选自OH-、Cl-、Br-、I-、CF3CO2 -、CH3CO2 -、HCO3 -、CH3SO4 -、对甲苯磺酸根、HSO4 -、H2PO4 -、NO3 -、CH3CH(OH)CO2 -、CO3 2-的至少一种；
L3为-(CH2)m-、-C(＝O)O-(CH2)m-、-C(＝O)NH-(CH2)m-的其中一种，其中m是1至20的整数；
L4是-(CH2)x-，其中x是1至20的整数；
n是1至100000的整数；
p是1至100000的整数。
由上可见，本发明提供的方法首先利用RAFT自由基聚合的方法来制备混合电荷两性离子聚合物，然后通过还原反应和点击化学方法接枝到聚苯乙烯类树脂的表面。一方面，通过RAFT反应、还原反应制备的含巯基端基的两性离子聚合物分子量和分子量分布可通过调节单体、引发剂与链转移剂的配比和聚合反应时间来实现，可控性比较好；另一方面，巯基-烯点击化学反应的反应活性比较高。通过上面的合成过程得到的吸附剂，可有效提高两性离子聚合物对聚苯乙烯类树脂的包膜稳定性，并且这种制备方法其还容易控制聚合物的分子量(链长)以及聚合物在聚苯乙烯类树脂表面的接枝密度，从而调控树脂表面两性离子包膜的性质，如包膜的厚度和通透性。
另外，本发明的方法采用“graftto”的方式将两性离子聚合物接枝到聚苯乙烯类吸附树脂表面，避免了常规的“graftfrom”方法带来的接枝聚合中均聚物的产生，原料利用率高。
此外，本发明的方法工艺简单、原料易得、合成和制备的设备简单、成本低廉，适合大规模生产应用。
一个优选的方案是，通过悬浮聚合步骤得到聚苯乙烯类树脂，在悬浮聚合步骤中：由苯乙烯类单体、致孔剂、油性引发剂组成油相，油相在由分散剂和水组成的水相中进行悬浮聚合，将聚合得到的树脂中的致孔剂去除，得到苯乙烯类树脂；
其中，苯乙烯类单体为苯乙烯、甲基苯乙烯、乙基苯乙烯或二乙烯基苯的至少一种；致孔剂为甲苯、石蜡、汽油、煤油、异辛烷、环己烷或甲基环己烷的至少一种；油性引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈的至少一种；分散剂为聚乙烯醇、明胶、纤维素衍生物或聚丙烯酰胺的至少一种。
进一步优选的方案是，油相的组成按照下面的配比：苯乙烯类单体、致孔剂、油性引发剂的质量比为100:(100至300):(0.5至3)；水相的组成按照下面的配比：水和分散剂的质量比为100:(0.01至1)；水相和油相的质量比为100：(10至90)；悬浮聚合步骤的反应温度为60℃至90℃，聚合时间为2小时至10小时。
由上述方案可见，经过对油相组份的优化，提高聚苯乙烯类树脂制备的产率和纯度。
一个优选的方案是，在RAFT聚合步骤中：采用4,4-偶氮(4-氰基戊酸)作为引发剂，在纯净水中进行反应，反应温度为60℃至80℃，反应时间为1小时至5小时。
由上述方案可见，提升引发剂对RAFT的反应效果。
进一步优选的方案是，阳离子单体、阴离子单体、4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、4,4-偶氮(4-氰基戊酸)和纯净水的摩尔比为1：(0.5至2)：(0.001至0.5)：(0.002至0.01)：(0.1至20)。
由上述方案可见，控制反应体系的配比在合理的范围内，提高反应过程的转化率和纯度。
一个优选的方案是，在还原步骤中：采用NaBH4作为还原剂，反应在室温下进行，反应时间为1小时至3小时。
由上述方案可见，选取的还原剂对二硫酯键的还原过程容易进行、易于控制。
进一步优选的方案是，NaBH4在聚合物中间体溶液中的浓度为1mol/L至2mol/L；在偶联接枝步骤中，反应体系中的纯净水、端基为巯基的混合电荷聚合物、苯乙烯类树脂的质量比为100:(1至20):(10至100)；点击化学的反应温度为40℃至90℃，反应时间为1小时至20小时。
由上述方案可见，经过对反应体系的相关参数的优化，进一步提高了混合电荷聚合物对聚苯乙烯类树脂的性质改良作用，另外还对反应时间和温度进行了优化以提高产率。
附图说明
图1是本发明血液净化吸附剂制备方法实施例的反应过程示意图。
以下结合附图及实施例对本发明作进一步说明。
具体实施方式
在本发明的实施例中，如图1所示给出了制备方法中部分中间体的分子结构式和反应步骤，其中，结构式1表示RAFT试剂4-氰基戊酸二硫代苯甲酸，结构式2表示阳离子单体，结构式3表示阴离子单体，结构式4表示混合电荷中间体聚合物，结构式5表示端基为巯基的混合电荷聚合物，结构式6表示聚苯乙烯类树脂，结构式7表示含有混合电荷聚合物的聚苯乙烯类树脂(即本发明提供的用于血液净化的含有混合电荷两性离子包膜吸附剂，下文中某些地方简写为吸附剂，本文名称混合电荷两性离子与混合电荷聚合物的含义相同)。用于血液净化的含有混合电荷两性离子包膜吸附剂的制备方法具体包括下面的步骤。
执行悬浮聚合步骤得到聚苯乙烯类树脂。在一些优选的实施例中，悬浮聚合步骤为由苯乙烯类单体、致孔剂、油性引发剂组成油相，油相在由分散剂和水组成的水相中进行悬浮聚合，将聚合得到的树脂中的致孔剂去除，得到苯乙烯类树脂。在一些优选的实施例中，苯乙烯类单体为苯乙烯、甲基苯乙烯、乙基苯乙烯或二乙烯基苯的至少一种；致孔剂为甲苯、石蜡、汽油、煤油、异辛烷、环己烷或甲基环己烷的至少一种；油性引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈的至少一种；分散剂为聚乙烯醇、明胶、纤维素衍生物或聚丙烯酰胺的至少一种。在其它实施例中，苯乙烯类单体、致孔剂、油性引发剂、分散剂还可以是现有其它类型相应物质。在一些实施例中，油相的组成按照下面的配比：苯乙烯类单体、致孔剂、油性引发剂的质量比为100:(100至300):(0.5至3)；水相的组成按照下面的配比：水和分散剂的质量比为100:(0.01至1)；水相和油相的质量比为100：(10至90)；悬浮聚合步骤的反应温度为60℃至90℃，聚合时间为2小时至10小时。在其它实施例中，聚苯乙烯类树脂也可通过商业购买的方式得到，或者通过其它类型的聚合反应得到。
执行RAFT聚合步骤：通过4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、阳离子单体和阴离子单体经过RAFT聚合反应形成混合电荷中间体聚合物，其中
阳离子单体结构式为：CH2＝C(R4)-L3-N+(R6)(R7)(R8)X-,
阴离子单体结构式为：CH2＝C(R5)-L4-A2(＝O)-OM,
混合电荷中间体聚合物结构式为：
在其它实施例中，还可以用其它类型的RAFT试剂替代4-氰基戊酸二硫代苯甲酸，从而得到相应的混合电荷中间体聚合物。
4-氰基戊酸二硫代苯甲酸的RAFT反应可采用现有的合适种类的引发剂，且在一些优选实施例中，采用4,4-偶氮(4-氰基戊酸)作为RAFT反应的引发剂，在纯净水中进行反应，反应温度为60℃至80℃，反应时间为1小时至5小时。在一些优选实施例中，阳离子单体、阴离子单体、4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、4,4-偶氮(4-氰基戊酸)和纯净水的摩尔比为1：(0.5至2)：(0.001至0.5)：(0.002至0.01)：(0.1至20)。在本发明的实施例中，纯净水是指经过蒸馏或者渗透作用得到的纯化水。
执行还原步骤：把混合电荷中间体聚合物经过还原步骤得到端基为巯基的混合电荷聚合物，端基为巯基的混合电荷聚合物的结构式为：
在本发明的实施例中，可以采用现有的多种类型的还原剂，这种还原剂能够把二硫酯键还原为巯基，且不会破坏分子结构中的其它部分。在一些优选的实施例中，采用NaBH4(硼氢化钠)作为还原剂，反应在室温下进行，这里的室温根据具体的地域或时间会发生差异，最好在0℃至40℃，但是在一些极端的气温调节下也可能脱离这个温度范围，还原反应的时间控制在1小时至3小时，NaBH4在聚合物中间体溶液中的浓度为1mol/L至2mol/L。
执行偶联接枝步骤：把聚苯乙烯类树脂上的双键与端基为巯基的混合电荷聚合物经过巯基-烯点击化学反应形成吸附剂，在一些优选的实施例中，反应体系中的纯净水、端基为巯基的混合电荷聚合物、苯乙烯类树脂的质量比为100:(1至20):(10至100)，点击化学的反应温度为40℃至90℃，反应时间为1小时至20小时，得到的吸附剂的结构式为：
其中，在上面结构式中，使用符号“”表示：
使用符号表示聚苯乙烯类树脂主体，需要特别指出的是，聚苯乙烯类树脂表面上的双键的数量是不确定的，并且双键与混合电荷聚合物偶联接枝的数量也是不确定的，虽然上面符合中示意为4个双键的偶联，但是在其它实施例中,偶联接枝的数量也可以少于4个或者多于4个，为了使本发明提供的吸附剂的结构表述更清楚，也可以采用下面的结构式表示吸附剂：
上面结构式中聚苯乙烯类树脂主体是指聚苯乙烯类树脂去除结构-CH2-CH2-后的部分。
其中，R4，R5分别选自氢和甲基的一种；
A是以下物质C、SO、SO2和PO的至少一种；
M+为H+、单价金属阳离子、二价金属阳离子、NH4 +或烷基化的铵离子的至少一种；
R6，R7，R8分别选自C1-C3烷基的一种；
X-选自OH-、Cl-、Br-、I-、CF3CO2 -、CH3CO2 -、HCO3 -、CH3SO4 -、对甲苯磺酸根、HSO4 -、H2PO4 -、NO3 -、CH3CH(OH)CO2 -、CO3 2-的至少一种；
L3为-(CH2)m-,-C(＝O)O-(CH2)m-、-C(＝O)NH-(CH2)m-的其中一种，其中m是1至20的整数；
L4是-(CH2)x-，其中x是1至20的整数。
n是1至100000的整数；
p是1至100000的整数。
根据上面提供的混合电荷两性离子包膜吸附剂制备方法，得到了下面的多个具体的实施例，并且，在每个实施例后面还给出了相应的对照例。
实施例1:
执行悬浮聚合步骤：首先将50质量份苯乙烯、50质量份二乙烯基苯、100质量份甲苯、0.8质量份过氧化苯甲酰混合配置成油相。然后把油相加入到由0.5质量份聚乙烯醇和400质量份水组成的水相当中。接着在温度为80℃的条件下进行悬浮聚合反应5h(小时)，将聚合所得到的树脂中的致孔剂去除，得到吸附树脂(苯乙烯类树脂)。
执行RAFT聚合步骤：首先向反应容器中加入摩尔比为1：0.5：0.001：0.01：0.1的N，N─二甲基乙基丙烯酰胺氯化铵、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、RAFT试剂4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、引发剂4,4-偶氮(4-氰基戊酸)(V-501)和纯净水，搅拌溶解。然后在70℃加热条件下反应2h，得到聚合物中间体溶液，也就是含有混合电荷中间体聚合物的溶液。
执行还原步骤：往聚合物中间体溶液中加入NaBH4，控制NaBH4在溶液中的浓度为1mol/L，室温反应3h，提纯得到端基为巯基的混合电荷聚合物。
执行偶联接枝步骤：首先在水环境中，将端基为巯基的混合电荷聚合物与吸附树脂混合，其中水、端基为巯基的混合电荷聚合物、吸附树脂的质量比为100:5:80。然后在反应温度为80℃的条件下反应5小时，通过混合电荷聚合物的巯基端基与吸附树脂表面的残留不饱和双键发生巯基-烯点击化学反应，在吸附树脂表面偶联接枝混合电荷两性离子聚合物，净化得到本实施例的含有混合电荷两性离子包膜吸附剂。
对照例1:
取实施例1的悬浮聚合步骤所得的苯乙烯类树脂交联球作为对照例1。
实施例2:
执行悬浮聚合步骤：首先将50质量份苯乙烯、50质量份二乙烯基苯、150质量份甲苯、150质量份异辛烷、0.8质量份过氧化苯甲酰混合配置成油相。然后把油相加入到由1.0质量份明胶和420质量份水组成的水相当中。接着在温度为90℃的条件下进行悬浮聚合反应4h，将聚合所得到的树脂中的致孔剂去除，得到吸附树脂(苯乙烯类树脂)。
执行RAFT聚合步骤：首先向反应容器中加入摩尔比为1：2：0.5：0.002：1的2-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、RAFT试剂4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、引发剂4,4-偶氮(4-氰基戊酸)(V-501)和纯净水，搅拌溶解。然后在75℃加热条件下反应2小时，得到聚合物中间体溶液，也就是含有混合电荷中间体聚合物的溶液。
执行还原步骤：往聚合物中间体溶液中加入NaBH4，控制NaBH4在溶液中的浓度为2mol/L，室温反应2小时，提纯得到端基为巯基的混合电荷聚合物。
执行偶联接枝步骤：首先在水环境中，将端基为巯基的混合电荷聚合物与吸附树脂混合，其中水、端基为巯基的混合电荷聚合物、吸附树脂的质量比为100:15:80。然后在反应温度为70℃的条件下反应6小时，通过混合电荷聚合物的巯基端基与吸附树脂表面的残留不饱和双键发生巯基-烯点击化学反应，在吸附树脂表面偶联接枝混合电荷两性离子聚合物，净化得到本实施例的吸附剂。
对照例2：
取实施例2的悬浮聚合步骤所得的苯乙烯类树脂交联球作为对照例2。
实施例3:
执行悬浮聚合步骤：首先将40质量份苯乙烯、10质量份乙基苯乙烯、50质量份二乙烯基苯、150质量份甲苯、50质量份汽油、0.8质量份过氧化苯甲酰混合配置成油相。然后把油相加入到由7质量份聚丙烯酰胺和700质量份水组成的水相当中。接着在温度为60℃的条件下进行悬浮聚合反应6h，将聚合所得到的树脂中的致孔剂去除，得到吸附树脂(苯乙烯类树脂)。
执行RAFT聚合步骤：首先向反应容器中加入摩尔比为1：1：0.1：0.01：5的甲基丙烯酰胺丙基二甲基胺和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙羧酸，RAFT试剂4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、引发剂4,4-偶氮(4-氰基戊酸)(V-501)和蒸馏水，搅拌溶解。然后在65℃加热条件下反应1.5小时，得到聚合物中间体溶液，也就是含有混合电荷中间体聚合物的溶液。
执行还原步骤：往聚合物中间体溶液中加入NaBH4，控制NaBH4在溶液中的浓度为2mol/L，室温反应1h，提纯得到端基为巯基的混合电荷聚合物。
执行偶联接枝步骤：首先在水环境中，将端基为巯基的混合电荷聚合物与吸附树脂混合，其中水、端基为巯基的混合电荷聚合物、吸附树脂的质量比为100:10:50。然后在反应温度为40℃的条件下反应10h，通过混合电荷聚合物的巯基端基与吸附树脂表面的残留不饱和双键发生巯基-烯点击化学反应，在吸附树脂表面偶联接枝混合电荷两性离子聚合物，净化得到本实施例的吸附剂。
对照例3：
取实施例3的悬浮聚合步骤所得的苯乙烯类树脂交联球作为对照例3。
实施例4:
执行悬浮聚合步骤：首先将30质量份苯乙烯、20质量份甲基苯乙烯、50质量份二乙烯基苯、150质量份甲苯、100质量份环己烷、0.8质量份偶氮二异丁腈混合配置成油相。然后把油相加入到由1质量份羧甲基纤维素和1000质量份水组成的水相当中。接着在温度为75℃的条件下进行悬浮聚合反应5h，将聚合所得到的树脂中的致孔剂去除，得到吸附树脂(苯乙烯类树脂)。
执行RAFT聚合步骤：首先向反应容器中加入摩尔比为1：0.98：0.2：0.005：0.8的甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵和2-丙烯酰胺基十四烷磺酸钠，RAFT试剂4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、引发剂4,4-偶氮(4-氰基戊酸)(V-501)和蒸馏水，搅拌溶解。然后在70℃加热条件下反应3小时，得到聚合物中间体溶液，也就是含有混合电荷中间体聚合物的溶液。
执行还原步骤：往聚合物中间体溶液中加入NaBH4，控制NaBH4在溶液中的浓度为1mol/L，室温反应2小时，提纯得到端基为巯基的混合电荷聚合物。
执行偶联接枝步骤：首先在水环境中，将端基为巯基的混合电荷聚合物与吸附树脂混合，其中水、端基为巯基的混合电荷聚合物、吸附树脂的质量比为100:20:100。然后在反应温度为60℃的条件下反应1小时至20小时，通过混合电荷聚合物的巯基端基与吸附树脂表面的残留不饱和双键发生巯基-烯点击化学反应，在吸附树脂表面偶联接枝混合电荷两性离子聚合物，净化得到本实施例的吸附剂。
对照例4：
取实施例4的悬浮聚合步骤所得的苯乙烯类树脂交联球作为对照例4。
实施例5:
执行悬浮聚合步骤：首先将100质量份二乙烯基苯、150质量份甲苯、20质量份甲基环己烷、0.8质量份偶氮二异丁腈混合配置成油相。然后把油相加入到由0.029质量份甲基纤维素和290质量份水组成的水相当中。接着在温度为70℃的条件下进行悬浮聚合反应2小时，将聚合所得到的树脂中的致孔剂去除，得到吸附树脂(苯乙烯类树脂)。
执行RAFT聚合步骤：首先向反应容器中加入摩尔比为1：1.2：0.01：0.009：10的丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、丙烯酸，RAFT试剂4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、引发剂4,4-偶氮(4-氰基戊酸)(V-501)和蒸馏水，搅拌溶解。然后在80℃加热条件下反应1小时，得到聚合物中间体溶液，也就是含有混合电荷中间体聚合物的溶液。
执行还原步骤：往聚合物中间体溶液中加入NaBH4，控制NaBH4在溶液中的浓度为2mol/L，室温反应1h，提纯得到端基为巯基的混合电荷聚合物。
执行偶联接枝步骤：首先在水环境中，将端基为巯基的混合电荷聚合物与吸附树脂混合，其中水、端基为巯基的混合电荷聚合物、吸附树脂的质量比为100:1:10。然后在反应温度为90℃的条件下反应1小时，通过混合电荷聚合物的巯基端基与吸附树脂表面的残留不饱和双键发生巯基-烯点击化学反应，在吸附树脂表面偶联接枝混合电荷两性离子聚合物，净化得到本实施例的吸附剂。
对照例5：
取实施例5的悬浮聚合步骤所得的苯乙烯类树脂交联球作为对照例5。
实施例6：
执行悬浮聚合步骤：首先将20质量份苯乙烯、80质量份二乙烯基苯、150质量份甲苯、50质量份煤油、0.8质量份偶氮二异丁腈混合配置成油相。然后把油相加入到由4质量份明胶和500质量份水组成的水相当中。接着在温度为85℃的条件下进行悬浮聚合反应10小时，将聚合所得到的树脂中的致孔剂去除，得到吸附树脂(苯乙烯类树脂)。
执行RAFT聚合步骤：首先向反应容器中加入摩尔比为1：1.1：0.01：0.009：2的丙烯酰氧乙基三甲基溴化铵、丙烯酸钠，RAFT试剂4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、引发剂4,4-偶氮(4-氰基戊酸)(V-501)和蒸馏水，搅拌溶解。然后在60℃加热条件下反应5小时，得到聚合物中间体溶液，也就是含有混合电荷中间体聚合物的溶液。
执行还原步骤：往聚合物中间体溶液中加入NaBH4，控制NaBH4在溶液中的浓度为2mol/L，室温反应3h，提纯得到端基为巯基的混合电荷聚合物。
执行偶联接枝步骤：首先在水环境中，将端基为巯基的混合电荷聚合物与吸附树脂混合，其中水、端基为巯基的混合电荷聚合物、吸附树脂的质量比为100:20:50。然后在反应温度为60℃的条件下反应10小时，通过混合电荷聚合物的巯基端基与吸附树脂表面的残留不饱和双键发生巯基-烯点击化学反应，在吸附树脂表面偶联接枝混合电荷两性离子聚合物，净化得到本实施例的吸附剂。
对照例6
取实施例6的悬浮聚合步骤所得的苯乙烯类树脂交联球作为对照例6。
对于上面的多个实施例和相应的对照例分别得到的吸附剂或聚苯乙烯树脂，依次进行了吸附性能评价、溶血和血小板粘附评价和接枝包膜脱落稳定性评价。
(1)吸附性能评价的操作方法如下：
分别取浓度为400pg/ml白介素6(IL-6)、150pg/ml的肿瘤坏死因子TNF-α，200pmol/ml的甲状旁腺激素PTH的血浆溶液10ml，加入上述实施例和对照例所得的吸附树脂1ml，在37℃下震荡2小时后，分别测定被吸附物质的变化，结果参见下面的表1。
表1：实施例及对照例的吸附性能数据
(2)溶血和血小板粘附评价如下：
溶血和血小板粘附试验根据GB/T16886.4-2003和GB/T16175-1996进行测试。结果参见下面的表2。
表2：实施例及对照例的溶血及血小板粘附评价数据
溶血率(％) 血小板粘附率(％)
实施例1 0.2 0.1
对照例1 4.8 18.5
实施例2 0.1 0.2
对照例2 8.9 36.1
实施例3 0.1 0.3
对照例3 3.5 17.4
实施例4 0.2 0.2
对照例4 9.3 35.5
实施例5 0.1 0.1
对照例5 2.1 14.8
实施例6 0.2 0.1
对照例6 9.2 34.7
(3)接枝包膜脱落稳定性评价如下：
分别取20g上述实施例及对照例的吸附树脂,置于50ml纯净水中，在50℃条件下搅拌5小时，取出烘干。根据前后失重比，来衡量接枝包膜的脱落程度。结果参见表3。
表3：实施例及对照例的前后失重比数据

Claims (10)

1.血液净化吸附剂,包括聚苯乙烯类树脂，其特征在于：所述血液净化吸附剂还包括与所述聚苯乙烯类树脂共价偶联的至少一种混合电荷聚合物，所述混合电荷聚合物对所述聚苯乙烯类树脂起到包膜作用，所述混合电荷聚合物包含多个重复单元，每个重复单元具有下式：
其中，R4，R5分别选自氢和甲基的一种；
A是物质C、SO、SO2和PO的至少一种；
M+为H+、单价金属阳离子、二价金属阳离子、NH4 +或烷基化的铵离子的至少一种；
R6、R7、R8分别选自C1-C3烷基的一种；
X-选自OH-、Cl-、Br-、I-、CF3CO2 -、CH3CO2 -、HCO3 -、CH3SO4 -、对甲苯磺酸根、HSO4 -、H2PO4 -、NO3 -、CH3CH(OH)CO2 -、CO3 2-的至少一种；
L3为-(CH2)m-、-C(＝O)O-(CH2)m-、-C(＝O)NH-(CH2)m-的其中一种，其中m是1至20的整数；
L4是-(CH2)x-，其中x是1至20的整数；
n是1至100000的整数；
p是1至100000的整数；
*代表重复单元与下一个单元共价连接的点。
2.根据权利要求1所述的血液净化吸附剂，其特征在于：所述血液净化吸附剂的结构式为：
3.根据权利要求1或2所述的血液净化吸附剂，其特征在于:
带正电的重复单元的数目与带负电的重复单元的数目之比为1：(0.5至2)。
4.血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于：该制备方法包括下面的步骤：
得到聚苯乙烯类树脂；
RAFT聚合步骤：4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、阳离子单体和阴离子单体经过RAFT聚合反应形成混合电荷中间体聚合物，其中
阳离子单体结构式为：CH2＝C(R4)-L3-N+(R6)(R7)(R8)X-,
阴离子单体结构式为：CH2＝C(R5)-L4-A2(＝O)-OM,
所述混合电荷中间体聚合物结构式为：
还原步骤：把所述混合电荷中间体聚合物经过还原反应得到端基为巯基的混合电荷聚合物，所述端基为巯基的混合电荷聚合物的结构式为：
偶联接枝步骤：把所述聚苯乙烯类树脂上的双键与所述端基为巯基的混合电荷聚合物经过巯基-烯点击化学反应形成所述血液净化吸附剂；
其中，R4、R5分别选自氢和甲基的一种；
A是物质C、SO、SO2和PO的至少一种；
M+为H+、单价金属阳离子、二价金属阳离子、NH4 +或烷基化的铵离子的至少一种；
R6、R7、R8分别选自C1-C3烷基的一种；
X-选自OH-、Cl-、Br-、I-、CF3CO2 -、CH3CO2 -、HCO3 -、CH3SO4 -、对甲苯磺酸根、HSO4 -、H2PO4 -、NO3 -、CH3CH(OH)CO2 -、CO3 2-的至少一种；
L3为-(CH2)m-、-C(＝O)O-(CH2)m-、-C(＝O)NH-(CH2)m-的其中一种，其中m是1至20的整数；
L4是-(CH2)x-，其中x是1至20的整数；
n是1至100000的整数；
p是1至100000的整数。
5.根据权利要求4所述的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于：
通过悬浮聚合步骤得到所述聚苯乙烯类树脂，在悬浮聚合步骤中：由苯乙烯类单体、致孔剂、油性引发剂组成油相，所述油相在由分散剂和水组成的水相中进行悬浮聚合，将聚合得到的树脂中的致孔剂去除，得到所述苯乙烯类树脂；
其中，所述苯乙烯类单体为苯乙烯、甲基苯乙烯、乙基苯乙烯或二乙烯基苯的至少一种；所述致孔剂为甲苯、石蜡、汽油、煤油、异辛烷、环己烷或甲基环己烷的至少一种；所述的油性引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈的至少一种；所述分散剂为聚乙烯醇、明胶、纤维素衍生物或聚丙烯酰胺的至少一种。
6.根据权利要求5所述的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述油相的组成按照下面的配比：苯乙烯类单体、致孔剂、油性引发剂的质量比为100:(100至300):(0.5至3)；
所述水相的组成按照下面的配比：水和分散剂的质量比为100:(0.01至1)；
所述水相和所述油相的质量比为100：(10至90)；
所述悬浮聚合步骤的反应温度为60℃至90℃，聚合时间为2小时至10小时。
7.根据权利要求4所述的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于：
在所述RAFT聚合步骤中：采用4,4-偶氮(4-氰基戊酸)作为引发剂，在纯净水中进行反应，反应温度为60℃至80℃，反应时间为1小时至5小时。
8.根据权利要求7所述的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述阳离子单体、阴离子单体、4-氰基戊酸二硫代苯甲酸、4,4-偶氮(4-氰基戊酸)和纯净水的摩尔比为1：(0.5至2)：(0.001至0.5)：(0.002至0.01)：(0.1至20)。
9.根据权利要求4所述的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于：
在所述还原步骤中：采用NaBH4作为还原剂，反应在室温下进行，反应时间为1小时至3小时。
10.根据权利要求9所述的血液净化吸附剂的制备方法，其特征在于：
所述NaBH4在聚合物中间体溶液中的浓度为1mol/L至2mol/L；
在所述偶联接枝步骤中，所述反应体系中的纯净水、端基为巯基的混合电荷聚合物、苯乙烯类树脂的质量比为100:(1至20):(10至100)；所述点击化学的反应温度为40℃至90℃，反应时间为1小时至20小时。
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