CN105343109A - 环黄芪醇在制备保肝及促进肝损伤修复药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了环黄芪醇用于制备保肝药物或护肝药物或治疗肝损伤药物的应用。动物实验以及细胞实验表明环黄芪醇具有保肝，护肝，以及促进肝损伤修复的作用，故本发明具有很强的应用前景。

Description

环黄芪醇在制备保肝及促进肝损伤修复药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种三萜皂苷类化合物环黄芪醇的医药新用途，环黄芪醇有较强的促进肝细胞增殖活性，抑制凋亡相关蛋白的表达，降低肝损伤时血清或组织中ALT、AST、MDA活性和升高SOD活性(p<0.05)，对化学性肝损伤有较好的保护和治疗作用，因此可用于制备保肝护肝以及治疗化学性肝损伤的药物。
背景技术
黄芪甲苷(AstragalosideIV)为黄芪的主要皂苷类成分，现代药理学研究证明，黄芪及其皂苷类成分具有显著的免疫调节、抗炎、抗氧化、抗缺血性脑损伤、和抗衰老等广泛作用(Clement-KruzelS,etal.Immunemodulationofmacrophagepro-inflammatoryresponsebygoldensealandAstragalusextracts.JMedFood2008,11:493-498；MaoXQ,etal.HypoglycemiceffectofpolysaccharideenrichedextractofAstragalusmembranaceusindietinducedinsulinresistantC57BL/6Jmiceanditspotentialmechanism.Phytomedicine2009,16:416-425；ShenP,etal.Differentialeffectsofisoflavones,fromAstragalusmembranaceusandPuerariathomsonii,ontheactivationofPPARalpha,PPARgamma,andadipocytedifferentiationinvitro.JNutr.2006,136:899-905；XuXL,etal.ModificationofalterationsincardiacfunctionandsarcoplasmicreticulumbyastragalosideIVinmyocardialinjuryinvivo.EurJPharmacol2007；568:203-212)，相关研究在分子水平上阐明了黄芪及其相关成分对衰老基因调控、细胞凋亡、DNA损伤修复及端粒长度影响方面有明显作用。环黄芪醇(cycloastragenol，CAG)为黄芪甲苷的苷元，是黄芪甲苷在肠道内的主要水解代谢产物(GuYongchuan,eta1.TransportandbioavailabilitystudiesofastragalosodeIV，anactiveingredientinRadixAstragali.BasicClinPhamacolToxicol,2004,95(6):297；JingZhu，eta1.Invitrointestinalabsorptionandfirst-passintestinalandhepaticmetabolismofcyeloastragenol，apotentsmallmoleculetelomeraseactivator.DrugMetaPharmacokinet,2010,25(5):479)。研究表明，由于黄芪甲苷的相对分子质量较大、亲水性较强等原因使其在体内的相对生物利用度很低，不足3％，而苷元环黄芪醇具有相对较小的分子质量和较强的亲脂性，其在生物膜渗透和胃肠道吸收方面具有优势。进一步的研究表明，环黄芪醇是现今唯一发现的端粒酶激活剂，通过增加端粒酶从而延缓端粒变短(BrunoBernardesdeJesus,etal.ThetelomeraseactivatorTA-65elongatesshorttelomeresandincreaseshealthspanofadult/oldmicewithoutincreasingcancerincidence.AgingCell2011；10(4):604-621)，却没有引发肿瘤的危险。
肝损伤是临床上的常见病，各种物理和化学因素均可导致急、慢性肝损伤，严重或持续的肝损伤最终可导致急性肝功能衰竭，危及患者生命。因此，急、慢性肝损伤及其修复一直是肝脏疾病研究的前沿热点问题。不同程度的肝损伤其修复方式有所不同。有研究认为，在修复损伤的肝组织过程中涉及不同来源的细胞，如：轻度肝损伤，肝细胞的缺失由成熟肝细胞的增殖来代替；而更严重的肝损伤，可诱导肝内胆道树分支终端的卵圆细胞的激活，从而分化为肝细胞和胆管上皮细胞；更深层次的替代细胞可能来源于骨髓。此外还有肝非实质细胞的参与。肝损伤的修复过程是多种因素的综合作用，整体性的组织恢复要求肝内不同细胞(如肝细胞、星状细胞、胆管上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)平衡的重建和肝脏基质提供框架以及多种细胞因子的共同参与。
肝损伤发生之后，肝脏经历创伤修复的过程，恢复组织构架和维护体内平衡。其中，肝细胞的再生与增殖起到了至关重要的作用。化学性或药物性导致的急性肝损伤发生后，对肝细胞的保护也体现在抑制细胞凋亡相关蛋白的表达和激活。半胱天冬蛋白酶即Caspase酶家族在凋亡过程中起着必不可少的作用，它们切断细胞与周围的联系，拆散细胞骨架，阻断细胞DNA复制和修复，干扰mRNA剪切，损伤DNA与核结构，诱导细胞表达可被其他的细胞吞噬的信号，并进一步使之降解为凋亡小体。其中，较常用作对凋亡相关蛋白进行检测的指标为caspase-3/9。caspase-3是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶，也是CTL细胞杀伤机制的重要组成部分。Caspase-9是凋亡的引发剂，即开始凋亡过程。这些凋亡相关蛋白在细胞凋亡过程中有非常重要的作用。
化学性或药物性导致的急性肝损伤发生后，肝功能受到很大影响，谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)酶活性升高，超氧化物歧化酶(SOD)含量降低，丙二醛(MDA)含量增多，严重的可导致急性肝功能衰竭。有促进肝损伤修复作用的药物可改善肝功能，对化学性或药物性导致的急性肝损伤有较好的防护和治疗作用。
目前，在临床上使用最多的黄芪注射液或者黄芪甲苷注射液，主要用于治疗心脑血管疾病，市场上尚没有从单味黄芪药材中制得的保肝护肝新药，黄芪药材在我国使用多年，具有保肝之功效，但是目前的研究并不能明确黄芪作为保肝药物的主要具有药理活性的物质基础。
发明内容
发明目的：本发明的目的是为了解决以上现有技术的不足，提供一种三萜皂苷类化合物环黄芪醇用于制备促进肝损伤修复药物的新用途
技术方案：本发明所述的环黄芪醇用于制备保肝药物或护肝药物或促进肝损伤修复药物的应用。
为了进一步解决上述问题，环黄芪醇用于制备药物性肝损伤修复药物的应用。
为了进一步解决上述问题，环黄芪醇用于制备促进酒精性肝损伤修复药物的应用。
为了进一步解决上述问题，环黄芪醇用于制备促进缺血再灌注肝损伤修复药物的应用。
为了进一步解决上述问题，环黄芪醇用于制备促进胆汁淤积性肝损伤修复药物的应用。
为了进一步解决上述问题，环黄芪醇用于制备治疗各种化学性肝损伤药物的应用。
为了进一步解决上述问题，环黄芪醇用于制备治疗慢性肝纤维化的药物的应用。
为了进一步解决上述问题，所述环黄芪醇用于为了进一步解决上述问题，制备治疗四氯化碳所致急性肝损伤药物的应用。
为了进一步解决上述问题，所述药物为固体制剂或溶液剂。
为了进一步解决上述问题，所述固体制剂为胶囊剂、片剂或颗粒剂。
有益效果：本发明提供了一种已知化合物环黄芪醇用于制备保肝药物或护肝药物或治疗急慢性肝损伤药物的新应用，环黄芪醇能显著促进肝细胞增殖，抑制凋亡相关蛋白的表达，降低肝损伤时血清或组织中ALT、AST、MDA活性和升高SOD活性(p<0.05)，对急性肝损伤有较好的保护和治疗作用，可用于制备治疗急慢性肝损伤药物。
附图说明
图1是本发明实施例1中正常大鼠肝细胞株BRL-3A在环黄芪醇的作用下增值结果；
图2是本发明实施例1中正常人肝细胞株LO2细胞在环黄芪醇的作用下增值结果；
图3是本发明实施例2中环黄芪醇对磷酸化P53蛋白和Caspase家族的3、9蛋白活性分子抑制作用；
图4是本发明中实施例3中环黄芪醇(CAG)对化学性急性肝损伤的保护作用，其中A是正常组，B是模型组，C是CAG低剂量组，D是CAG高剂量组。
图5是本实施例5中环黄芪醇(CAG)对慢性肝纤维化的治疗作用。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合实施例和附图对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1：环黄芪醇对正常肝细胞的促进增殖作用
将大鼠肝细胞株BRL-3A细胞和人肝细胞株LO2细胞以每孔3×103铺于96孔板中，每组3复孔，细胞贴壁后，加入环黄芪醇至终浓度分别为5、10、20μM，等量DMSO为对照组，72h后，加入CCK8，孵育1小时，酶标仪450nm检测，并通过OD值计算细胞的增殖效率。
实验发现，环黄芪醇对正常肝细胞有促进增殖的作用，其效应在一定浓度范围内呈剂量依赖性。
实施例2：环黄芪醇抑制肝细胞凋亡相关蛋白表达
人肝细胞株LO2细胞以每孔5×105铺于6孔板中，在37℃，5％CO2条件下培养过夜，分组加入环黄芪醇至终浓度分别为5、10、20μM，等量DMSO为对照组，24h后提取细胞总蛋白，用Western-blot检测环黄芪醇对相关凋亡蛋白表达的影响。
实验结果如图2所示，环黄芪醇对磷酸化P53蛋白和Caspase家族的3、9蛋白活性分子的含量有明显抑制作用，并在一定范围内呈浓度依赖性，表明环黄芪醇对正常肝细胞有抑制凋亡的作用。
实施例3：环黄芪醇对化学性急性肝损伤的保护作用
40只C57雄性小鼠随机分为4组，即空白对照组、CCL4急性肝损伤模型组、环黄芪醇(CAG)低剂量(50mg/Kg)组、高剂量(100mg/Kg)组。实验过程如下：CAG低、高剂量组连续灌胃12天，空白组和模型组给予相同体积的生理盐水。第12天给药3h后，除空白组以外其余各组均腹腔注射10％CCL4油溶剂(0.1ml/10g)，禁食，自由饮水。24h后采血，分离血清，测定ALT、AST。然后脱脊椎处死小鼠，打开腹腔取出肝脏，称重，取0.5g肝脏加9倍冰生理盐水，组织匀浆，制成10％的肝脏匀浆液，低温离心3500r/min,离心l5分钟,收集上清液，测定SOD及MDA的含量。取部分肝脏右叶，置10％中性甲醛溶液中，常规脱水，石蜡包埋，切片，作HE染色，光学显微镜下观察肝组织病理改变。
实验发现，对CCL4造成的急性肝损伤小鼠模型，肝脏指数较正常组显著增高(P<0.05)，说明肝脏受到损伤。与模型组比较，环黄芪醇(CAG)低、高剂量组肝脏指数明显降低(P<0.05)，说明一定剂量的环黄芪醇对小鼠肝脏具有保护作用。肝脏指数＝[肝脏重量(g)/体重(g)]×100计算，结果见表1。对CCL4造成的急性肝损伤小鼠模型，环黄芪醇低、高剂量均能降低血清中ALT、AST的活性(P<0.05)(表1)，升高肝组织中SOD含量，降低MDA表达；表明CAG对CCL4引起的急性肝损伤有一定的保护作用(表2)。
表1CAG对急性肝损伤小鼠血清中ALT、AST活性的影响
n＝10，*p<0.05，与空白对照组比较；#p<0.05，与模型组比较
表2CAG对急性肝损伤小鼠组织中SOD活性和MDA含量的影响
n＝10，*p<0.05，与空白对照组比较；#p<0.05，与模型组比较
病理组织切片(图4)分析发现，空白对照组小鼠的肝脏切片在光镜下观察无异常变化，肝细胞排列整齐，结构清晰。模型组肝细胞明显肿胀，气球样变，肝细胞排列紊乱，并发生解离，炎性细胞浸润明显。与模型组相比较，环黄芪醇低、高剂量组肝细胞排列相对整齐，结构较为清晰，水肿、坏死及气球样变明显较轻。可见，环黄芪醇对四氧化碳所造成的肝细胞的损伤具有较好的改善和保护作用。
实施例4：环黄芪醇对药物性肝损伤的保护作用
48只昆明种雄性小鼠，随机分为4组，分别为正常组、环黄芪醇(CAG)、扑热息痛组、CAG高剂量+扑热息痛组、CAG低剂量+扑热息痛组，每组各12只。CAG低、高剂量组连续灌胃10天，均1次/天，空白组和模型组给予相同体积的生理盐水。末次给药2.5h后，禁食，自由饮水，除正常组外，其余三组均腹腔注射扑热息痛溶液180mg/Kg，正常组注射同体积的0.9％生理盐水。24h后采血，分离血清，测定ALT、AST。然后脱脊椎处死小鼠，打开腹腔取出肝脏，称重，取0.5g肝脏加9倍冰生理盐水，组织匀浆，制成10％的肝脏匀浆液，低温离心3500r/min,离心l5分钟,收集上清液，测定SOD及MDA的含量。
实验结果表明，模型组与正常组比较p＜0.05，说明用扑热息痛造成药物性肝损伤模型成果。与模型组比较，环黄芪醇给药组均能显著降低扑热息痛造成所致药物性肝损伤小鼠血清AST、ALT含量，升高肝组织中SOD含量，降低MDA含量(p＜0.05)；说明环黄芪醇对药物性肝损伤的小鼠肝脏具有保护作用。结果见表3。
表3CAG对药物性肝损伤小鼠血清和肝脏中ALT、AST活性的影响
n＝12，*p<0.05，与空白对照组比较；#p<0.05，与模型组比较
实施例5：环黄芪醇对酒精性肝损伤的保护作用
SD大鼠适应性饲养2周后，随机分为4组，每组12只，雌雄各半，分别为正常组、模型组、环黄芪醇(CAG)低剂量(350mg/Kg)组、高剂量(700mg/Kg)组。给药方式为正常组灌胃给予生理盐水1mL/100g，其余各组按1mL/100g灌胃给予55°白酒,基础饲料饲养，连续20d。第21天开始，正常组灌胃给予生理盐水1mL/100g，其余各组上午按1mL/100g灌胃给予55°白酒，CAG低剂量和高剂量组下午分别按350mg/Kg、700mg/Kg灌胃给予环黄芪醇，模型组下午灌胃给予同体积的生理盐水，基础饲料饲养，连续10d。末次给药后禁食不禁水12h，眼眶取血，3500r/min离心10min,分离血清,测定各大鼠血清AST、ALT的含量。处死大鼠，迅速取出肝脏，用生理盐水洗净血渍，滤纸吸干，称取适量肝脏，按比例(肝脏重量g:生理盐水体积mL＝1:9)加入生理盐水冰水浴条件下机械匀浆制成10％肝脏匀浆液；3500r/min，离心10min，取上清液，测定肝脏组织中MDA、SOD的含量。
实验发现，与模型组比较，环黄芪醇给药组均能显著降低白酒所致酒精性肝损伤大鼠血清AST、ALT含量，升高肝组织中SOD含量，降低MDA含量(p＜0.05)；说明环黄芪醇对酒精性肝损伤的大鼠肝脏具有保护作用。结果见表4。
表4CAG对酒精性性肝损伤小鼠血清和肝脏中ALT、AST活性的影响
n＝12，*p<0.05，与空白对照组比较；#p<0.05，与模型组比较
实施例6：环黄芪醇对慢性肝纤维化的治疗作用
C57小鼠适应性喂养一周后，随机分组，除正常组小鼠外，其余各组每周两次给予腹腔注射10％CCL4造模(20μl/10g)，正常对照组C57小鼠腹腔注射橄榄油。每次腹腔注射前均测量小鼠体重，根据体重注射相应剂量的10％CCL4，并作详细记录。造模2周后，于继续造模的同时，正常对照组、模型组每天生理盐水灌胃(200μl/只)，CAG低、高剂量药物组分别用50、100mg/kg/d的给药量配成0.5％羧甲基纤维素钠混悬液灌胃。连续用药治疗6周。各组小鼠灌胃期间每天观察精神活动、毛色、饮食、体重等一般状态；末次给药后禁食不禁水12h，称重，采用摘眼球取血，3500r/min离心，取血清按试剂盒说明书测定血清中谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)活性；取血后颈椎脱臼处死小鼠，迅速取出肝脏称重(计算肝指数＝肝重/体重X100％)，用生理盐水洗净血渍，滤纸吸干，称取适量肝脏，按比例(肝脏重量g:生理盐水体积mL＝1:9)加入生理盐水冰水浴条件下机械匀浆制成10％肝脏匀浆液；3500r/min，离心10min，取上清液，测定肝脏组织中超氧化物歧化物(SOD)活力、及羟脯氨酸(Hyp)和丙二醛(MDA)的含量；取肝右叶用10％甲醛固定，石蜡包埋切片，进行HE染色，观察其病理变化。
实验发现CAG明显降低了CCL4所致肝纤维化小鼠体内的ALT、AST水平(P<0.05)(见表5)，同时降低小鼠血清中MDA、Hyp的含量，升高SOD的活性(P<0.05)，如表6所示。实验结果表明CAG对CCL4所致的肝功能损伤有一定的改善和保护作用。
表5CAG对CCL4致肝纤维化小鼠的影响
*p<0.05，与正常组比较；#p<0.05，与模型组比较
表6CAG对小鼠组织中SOD、MDA和Hyp活性的影响
*p<0.05，与正常组比较；#p<0.05，与模型组比较
病理组织切片(图5)分析发现，HE染色可见正常组肝小叶与肝细胞排列整齐，结构完整；模型组肝细胞肿大变圆，汇管区及小叶问纤维组织增生；而环黄芪醇CAG低、高剂量组肝细胞排列相对整齐，水肿、坏死程度明显较轻，结构较为清晰，纤维间隔纤细不连续。免疫组化的结果表明CAG抑制了肝组织中α-SMA和胶原的产生，提示其对慢性肝纤维化病变有一定的保护作用。
实施例7：环黄芪醇注射液的制备
制备方法：称取环黄芪醇1.0g,于40℃溶解在60ml乙醇中，加入6.0g的Tween80，搅拌使其充分溶解，其次，加入注射水至250ml,加入4.0g活性炭，充分搅拌30min，过滤至滤液澄清度合格，并测得滤液PH为6.0；量取60ml乙醇，边搅拌边加入注射用水至250ml作为稀释液备用；补加稀释液使环黄芪醇浓度为2.0mg/ml；分别用0.45μm的微孔滤膜和0.22μm的微孔滤膜过滤，灌封至2ml安瓿瓶中，经120℃热压灭菌30min，冷却，即得环黄芪醇注射液。
实施例8：环黄芪醇片剂的制备
将环黄芪醇乳糖淀粉分别过80目筛，混匀，加适量淀粉浆制软材，于20目筛下制粒，置于80℃烘箱中干燥，于14目筛下整粒，加羟甲淀粉钠和硬脂酸镁充分混匀后压片，其中辅料配比为淀粉：乳糖：羟甲淀粉钠：硬脂酸镁(3:8:0.6:0.4)，制成片重为300mg/片，环黄芪醇的含量为100mg/片的片剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.环黄芪醇用于制备保肝药物或护肝药物或促进肝损伤修复药物的应用。
2.环黄芪醇用于制备药物性肝损伤修复药物的应用。
3.环黄芪醇用于制备促进酒精性肝损伤修复药物的应用。
4.环黄芪醇用于制备促进缺血再灌注肝损伤修复药物的应用。
5.环黄芪醇用于制备促进胆汁淤积性肝损伤修复药物的应用。
6.环黄芪醇用于制备治疗各种化学性肝损伤药物的应用。
7.环黄芪醇用于制备治疗慢性肝纤维化的药物的应用。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述环黄芪醇用于制备治疗四氯化碳所致急性肝损伤药物的应用。
9.根据权利要求1-8任意权利要求所述的应用，其特征在于：所述药物为固体制剂或溶液剂。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述固体制剂为胶囊剂、片剂或颗粒剂。
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