CN105330584A - 4-甲氧基靛红的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种4-甲氧基靛红的制备方法，包括以下步骤：间甲氧基苯胺经过溴化反应生成2,4-二溴-5-甲氧基苯胺；2,4-二溴-5-甲氧基苯胺经过Sandmeyer法生成5,7-二溴-4-甲氧基靛红；5,7-二溴-4-甲氧基靛红在氢气气氛中，进行钯碳催化还原脱溴，制得4-甲氧基靛红。本发明的有益效果是：收率大大提高，且反应条件温和，操作便捷，适合批量生产。

Description

4-甲氧基靛红的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4-甲氧基靛红的制备方法。
背景技术
4-甲氧基靛红是EP3受体的关键中间体之一，该受体具有多种生物功能，涉及消化，神经系统，肾脏的再吸收，子宫收缩活性，能抑制胃酸分泌。目前报道的4-甲氧基靛红的合成方法，主要是以间甲氧基苯胺为原料直接通过桑德迈尔反应进行合成，其收率都是非常低的，往往作为6-甲氧基靛红的副产物而存在，其它很多方法过于复杂或条件苛刻，不具有可放大性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种4-甲氧基靛红的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种4-甲氧基靛红的制备方法，包括以下步骤：
(1)间甲氧基苯胺经过溴化反应生成2,4-二溴-5-甲氧基苯胺；
(2)2,4-二溴-5-甲氧基苯胺经过Sandmeyer法生成5,7-二溴-4-甲氧基靛红；
(3)5,7-二溴-4-甲氧基靛红在氢气气氛中，进行钯碳催化还原脱溴，制得4-甲氧基靛红。
进一步地，步骤(1)中的溴化试剂为溴，溶剂为四氯甲烷，具体反应为：间甲氧基苯胺的四氯甲烷溶液置于冰水浴，向其缓慢滴入溴的四氯甲烷溶液，控制3小时滴完且滴加期间温度不超过10℃，滴完后室温搅拌反应1～2小时。
进一步地，步骤(1)中的间甲氧基苯胺与溴的摩尔比是1：2.0～1：2.4。
进一步地，步骤(2)中的Sandmeyer法具体反应为：2,4-二溴-5-甲氧基苯胺、水合氯醛、无水硫酸钠、盐酸羟胺和浓盐酸60～80℃混合搅拌1～2小时，干燥得到橙色固体；将橙色固体分批加入浓硫酸中，加料期间温度保持在55～60℃，加料完毕将温度缓慢升至80℃反应1～2小时；反应液倾入碎冰中，搅拌1～2小时，干燥得砖红色的5,7-二溴-4-甲氧基靛红。
进一步地，步骤(2)中2,4-二溴-5-甲氧基苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺和无水硫酸钠的摩尔比为1：1.2：3.2：8.8，浓盐酸量为能促使2,4-二溴-5-甲氧基苯胺充分溶解于反应体系，橙色固体与浓硫酸的摩尔比为1：4.8。
进一步地，步骤(3)中催化还原脱溴反应温度为不超过10℃，反应时间为5小时，5,7-二溴-4-甲氧基靛红与钯碳的质量比为20.1：1～5：1。
本发明的有益效果是：收率大大提高，且反应条件温和，操作便捷，适合批量生产。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
(1)2,4-二溴-5-甲氧基苯胺的制备
在500mL四口烧瓶中，加入1.23g间甲氧基苯胺(10mmol)、200mL四氯甲烷，置于冰水浴，剧烈搅拌，向其中缓慢滴入溴(3.52g，22mmol)的四氯甲烷(100mL)溶液，控制三小时滴完且滴加期间温度不超过10℃。滴完后，溶液室温搅拌1～2小时，TLC检测无间甲氧基苯胺或一溴取代物残留即反应完全。过滤得固体，每次200mL，水洗3次；每次50mL，正己烷洗3次，重结晶，干燥得到2.53g灰白色固体，收率90％，熔点136℃(文献：136℃)。
(2)5,7-二溴-4-甲氧基靛红的制备
在150mL四口烧瓶中，加入2.25g2,4-二溴-5-甲氧基苯胺(8mmol)和50mL水，形成浆液，剧烈搅拌下向其中加入1.60g水合氯醛(9.6mmol)、10g无水硫酸钠、1.76g盐酸羟胺(25.6mmol)以及2mL浓盐酸。80℃搅拌两个小时，TLC检测无原料残留即反应完全。反应液冷却至室温，过滤，每次200mL，水洗3次，干燥得到橙色固体。将其批加到8mL浓硫酸中，加料期间温度保持在55～60℃，加料完毕，将温度缓慢升至80℃，并保持1～2小时至TLC显示无原料残留。反应液倾入50g碎冰中，搅拌1小时，过滤，每次200mL，水洗3次，干燥得2.17g砖红色固体，收率81％。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.441(br，1H，NH)，8.067(s，1H，Ar-H)，4.022(s，3H，OCH3)。熔点206-208℃。
(3)4-甲氧基靛红的制备
在50mL四口烧瓶中，加入2.01g5,7-二溴-4-甲氧基靛红(6mmol)、0.2gPd/C(10％)以及30mL乙醇，氢气置换三次，在氢气氛中反应5小时，期间控制温度不超过10℃。反应毕过滤，取滤液浓缩，加入20mL乙酸乙酯溶解，再加20mL水萃取，有机相依次用10％碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩结晶得0.8g黄色固体4-甲氧基靛红，收率75％。1HNMR(CDCl3)δ：7.75(br，1H，NH)，7.589-7.606(d，1H，Ar-H)，6.573-6.590(t，1H，Ar-H)，6.390-6.394(d，1H，Ar-H)，3.915(s，1H，OCH3)。熔点197-200℃(文献：198-200℃)。
实施例2
(1)2,4-二溴-5-甲氧基苯胺的制备
在500mL四口烧瓶中，加入1.23g间甲氧基苯胺(10mmol)、200mL四氯甲烷，置于冰水浴，剧烈搅拌，向其中缓慢滴入溴(3.20g，20mmol)的四氯甲烷(100mL)溶液，控制三小时滴完且滴加期间温度不超过10℃。滴完后，溶液室温搅拌1～2小时，TLC检测无间甲氧基苯胺残留，有少许一溴取代物残留。过滤得固体，每次200mL，水洗3次；每次50mL，正己烷洗3次，重结晶，干燥得到2.45g灰白色固体，收率87％，熔点136℃(文献：136℃)。
(2)5,7-二溴-4-甲氧基靛红的制备
在150mL四口烧瓶中，加入2.25g2,4-二溴-5-甲氧基苯胺(8mmol)和50mL水，形成浆液，剧烈搅拌下向其中加入1.60g水合氯醛(9.6mmol)、10g无水硫酸钠、1.76g盐酸羟胺(25.6mmol)以及2mL浓盐酸。80℃搅拌两个小时，TLC检测无原料残留即反应完全。反应液冷却至室温，过滤，每次200mL，水洗3次，干燥得到橙色固体。将其批加到8mL浓硫酸中，加料期间温度保持在55～60℃，加料完毕，将温度缓慢升至80℃，并保持1～2小时至TLC显示无原料残留。反应液倾入50g碎冰中，搅拌1小时，过滤，每次200mL，水洗3次，干燥得2.17g砖红色固体，收率81％。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.441(br，1H，NH)，8.067(s，1H，Ar-H)，4.022(s，3H，OCH3)。熔点206-208℃。
(3)4-甲氧基靛红的制备
在50mL四口烧瓶中，加入2.01g5,7-二溴-4-甲氧基靛红(6mmol)、0.1gPd/C(10％)以及30mL乙醇，氢气置换三次，在氢气氛中反应5小时，期间控制温度不超过10℃。反应毕过滤，取滤液浓缩，加入20mL乙酸乙酯溶解，再加20mL水萃取，有机相依次用10％碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩结晶得0.5g黄色固体4-甲氧基靛红，收率47％。1HNMR(CDCl3)δ：7.75(br，1H，NH)，7.589-7.606(d，1H，Ar-H)，6.573-6.590(t，1H，Ar-H)，6.390-6.394(d，1H，Ar-H)，3.915(s，1H，OCH3)。熔点197-200℃(文献：198-200℃)。
实施例3
(1)2,4-二溴-5-甲氧基苯胺的制备
在500mL四口烧瓶中，加入1.23g间甲氧基苯胺(10mmol)、200mL四氯甲烷，置于冰水浴，剧烈搅拌，向其中缓慢滴入溴(3.52g，22mmol)的四氯甲烷(100mL)溶液，控制三小时滴完且滴加期间温度不超过10℃。滴完后，溶液室温搅拌1～2小时，TLC检测无间甲氧基苯胺或一溴取代物残留即反应完全。过滤得固体，每次200mL，水洗3次；每次50mL，正己烷洗3次，重结晶，干燥得到2.41g灰白色固体，收率86％，熔点136℃(文献：136℃)。
(2)5,7-二溴-4-甲氧基靛红的制备
在150mL四口烧瓶中，加入2.25g2,4-二溴-5-甲氧基苯胺(8mmol)和50mL水，形成浆液，剧烈搅拌下向其中加入1.6g水合氯醛(9.6mmol)、10g无水硫酸钠、1.76g盐酸羟胺(25.6mmol)以及2mL浓盐酸。80℃搅拌两个小时，TLC检测无原料残留即反应完全。反应液冷却至室温，过滤，每次200mL，水洗3次，干燥得到橙色固体。将其批加到8mL浓硫酸中，加料期间温度保持在55～60℃，加料完毕，将温度缓慢升至80℃，并保持1～2小时至TLC显示无原料残留。反应液倾入50g碎冰中，搅拌1小时，过滤，每次200mL，水洗3次，干燥得2.17g砖红色固体，收率81％。1HNMR(DMSO-d6)δ：11.441(br，1H，NH)，8.067(s，1H，Ar-H)，4.022(s，3H，OCH3)。熔点206-208℃。
(3)4-甲氧基靛红的制备
在50mL四口烧瓶中，加入2.01g5,7-二溴-4-甲氧基靛红(6mmol)、0.40gPd/C(10％)以及30mL乙醇，氢气置换三次，在氢气氛中反应5小时，期间控制温度不超过10℃。反应毕过滤，取滤液浓缩，加入20mL乙酸乙酯溶解，再加20mL水萃取，有机相依次用10％碳酸氢钠溶液(15mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩结晶得0.83g黄色固体4-甲氧基靛红，收率78％。1HNMR(CDCl3)δ：7.75(br，1H，NH)，7.589-7.606(d，1H，Ar-H)，6.573-6.590(t，1H，Ar-H)，6.390-6.394(d，1H，Ar-H)，3.915(s，1H，OCH3)。熔点197-200℃(文献：198-200℃)。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (6)

1.一种4-甲氧基靛红的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)间甲氧基苯胺经过溴化反应生成2,4-二溴-5-甲氧基苯胺；
(2)2,4-二溴-5-甲氧基苯胺经过Sandmeyer法生成5,7-二溴-4-甲氧基靛红；
(3)5,7-二溴-4-甲氧基靛红在氢气气氛中，进行钯碳催化还原脱溴，制得4-甲氧基靛红。
2.根据权利要求1所述的4-甲氧基靛红的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中的溴化试剂为溴，溶剂为四氯甲烷，具体反应为：间甲氧基苯胺的四氯甲烷溶液置于冰水浴，向其缓慢滴入溴的四氯甲烷溶液，控制3小时滴完且滴加期间温度不超过10℃，滴完后室温搅拌反应1～2小时。
3.根据权利要求2所述的4-甲氧基靛红的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中的间甲氧基苯胺与溴的摩尔比是1：2.0～1：2.4。
4.根据权利要求1所述的4-甲氧基靛红的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中的Sandmeyer法具体反应为：2,4-二溴-5-甲氧基苯胺、水合氯醛、无水硫酸钠、盐酸羟胺和浓盐酸60～80℃混合搅拌1～2小时，干燥得到橙色固体；将橙色固体分批加入浓硫酸中，加料期间温度保持在55～60℃，加料完毕将温度缓慢升至80℃反应1～2小时；反应液倾入碎冰中，搅拌1～2小时，干燥得砖红色的5,7-二溴-4-甲氧基靛红。
5.根据权利要求4所述的4-甲氧基靛红的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中2,4-二溴-5-甲氧基苯胺、水合氯醛、盐酸羟胺和无水硫酸钠的摩尔比为1：1.2：3.2：8.8，浓盐酸量为能促使2,4-二溴-5-甲氧基苯胺充分溶解于反应体系，橙色固体与浓硫酸的摩尔比为1：4.8。
6.根据权利要求1所述的4-甲氧基靛红的制备方法，其特征是：所述的步骤(3)中催化还原脱溴反应温度为不超过10℃，反应时间为5小时，5,7-二溴-4-甲氧基靛红与钯碳的质量比为20.1：1～5：1。
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