CN105311970B - 一种抗凝血pvdf平板分离膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗凝血PVDF平板分离膜，同时公开了其制备方法，属于膜技术领域。所述抗凝血PVDF平板分离膜制备方法包括以下步骤：(1)制备聚丙烯酸接枝聚偏氟乙烯共聚物PVDF‑g‑PAA；(2)制备PVDF‑g‑PAA平板分离膜；(3)制备阿加曲班(argatroban)接枝改性的PVDF‑ARG膜。本发明利用丙烯酸为媒介将具有高效抗凝作用的小分子阿加曲班对PVDF膜进行改性，得到具有良好抗凝作用的PVDF分离膜材料。可明显延长膜的复钙时间，显著减少膜表面上的血小板血红细胞的黏附，降低溶血率，提高抗凝血性能，使血液相容性得到极大改善。具有工艺简单、工业化实施容易等特点。

Description

一种抗凝血PVDF平板分离膜及其制备方法

技术领域

本发明属于膜技术领域，特别涉及一种具有良好抗凝血性能的改性PVDF平板分离膜。

背景技术

心血管疾病是当今严重威胁人类生命和健康的常见疾病之一，血液净化是治疗此种疾病的重要手段，常用的仪器为血液净化器。血液透析膜是净化滤器的核心组件，目前，常见的血液透析膜有聚醚砜、纤维素、聚丙烯腈等。聚偏氟乙烯(PVDF)是一种性能优良的高分子材料，其突出的化学稳定性、耐辐射特性、抗污染性和耐热性使其广泛应用于膜分离领域，并有望成为潜在的血液透析膜材料。但PVDF本身的性能决定了其血液相容性较差，与血液接触时容易引起血栓。

提高PVDF膜的血液相容性是决定其能否成为血液透析材料的关键。改善PVDF膜血液相容性的方法主要是在PVDF膜表面引入功能性基团，包括亲水性物质(例如聚乙二醇、两性离子等)和具有抗凝效果的单体(例如肝素、磷酰胆碱)。引入功能性基团的方式主要有膜表面接枝和膜本体接枝。为了防止破坏膜表面的膜孔结构，因此很多研究者选择膜本体接枝的方式对PVDF膜进行改性，主要包括原子转移自由基聚合法(ATRP)、点击化学、臭氧预处理及碱处理等等。其中尤其以碱处理法最为简单易行，且成本低廉。

新型合成的小分子凝血酶抑制剂——阿加曲班，可快速、选择性、可逆性的与血液中游离状态的凝血酶结合，持续不断的灭活凝血酶，阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生及纤维蛋白的生成；能与纤维蛋白原结合的凝血酶形成聚合物，抑制血栓的进展；同时可抑制凝血酶介导的血小板聚集和血栓素A₂(TXA₂)的释放，激活天然的抗凝剂蛋白C(PC)，发挥强大的抗凝、抗栓作用。将阿加曲班小分子共价接枝到PVDF膜上，改性效果更能长久的保持。

发明内容

针对现有PVDF膜与血液接触发生凝血的问题，本发明拟解决的技术问题是提供一种具有良好抗凝血性能的PVDF平板分离膜。本发明利用阿加曲班对PVDF进行接枝改性，改性方法为碱液预处理法。

所述抗凝血PVDF平板分离膜制备方法包括如下步骤：(1)制备PVDF-g-PAA共聚物；2)制备PVDF-g-PAA平板分离膜；(3)制备阿加曲班(argatroban)接枝改性的PVDF-ARG膜。

所述制备PVDF-g-PAA共聚物的方法为碱液预处理法，包括以下步骤：碱溶液预处理PVDF粉末；经碱溶液处理后的PVDF粉末加入三口烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺DMF，于60-80℃水浴搅拌溶解，通氮气；在通氮气的情况下向三口烧瓶中加入丙烯酸AA，引发剂偶氮二异丁腈AIBN，溶解后继续通氮气；搅拌反应8-12小时得到PVDF-g-PAA共聚物；反应后的溶液在过量的甲醇中沉淀，抽滤，用蒸馏水冲洗后抽滤，重复冲洗数次，至杂质除尽；放入60℃烘箱干燥。

进一步，所述制备PVDF-g-PAA共聚物的方法包括以下步骤：

(1)配制氢氧化钾溶液，将上述溶液置于60℃恒温水浴中，10min后在氢氧化钾溶液中加入PVDF粉末，再向上述溶液中加入无水乙醇并搅拌，使PVDF粉末在溶液中充分分散，搅拌反应10-20min，抽滤，并用蒸馏水反复洗涤以除去产物中的氟化钾和碱液；(2)称取经碱溶液处理后的PVDF粉末加入三口烧瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，60-80℃水浴搅拌溶解，通30min氮气；在通氮气的情况下向三口烧瓶中加入丙烯酸AA，0.1g引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，溶解后继续通氮气20分钟，搅拌反应8-12小时得到PVDF-g-PAA共聚物；反应后的溶液在过量的甲醇中沉淀，抽滤，用蒸馏水冲洗以除去未反应的单体、引发剂、均聚物，最后抽干将共聚产物放入60℃烘箱干燥。

所述氢氧化钾溶液的浓度为2.5mol/L

所述步骤(1)中PVDF粉末在氢氧化钾溶液中的含量为100-150g/L

所述步骤(1)中无水乙醇的添加量为20-30ml/L

所述步骤(2)中经碱处理的PVDF粉末在反应体系中的含量为50-100g/L

所述步骤(2)中AA的添加量为经碱处理的PVDF粉末质量的0.5-1.5倍

所述步骤(2)中AIBN的添加量为经碱处理的PVDF粉末质量的1％-3％

所述PVDF-g-PAA平板分离膜的制备方法如下：称取一定量PVDF-g-PAA共聚物粉末和致孔剂聚乙二醇(PEG)放入盛有定量的DMF的烧瓶中，60℃水浴加热条件下搅拌溶解得到铸膜液，静置脱泡10～12h；倾倒少量铸膜液于玻璃板上，用刮膜棒刮制成膜，浸入25℃的凝固浴中固化成膜，待膜从玻璃板上成形脱落后，再置于蒸馏水中72小时，每天换水2～3次；蒸馏水冲洗干净后即可得到PVDF-g-PAA平板分离膜。

所述的铸膜液液PVDF-g-PAA共聚物的含量为10-20％(wt％)

所述的PEG分子量为10000，添加量为共聚物质量的30-60％

所述的凝固浴为纯水

所述PVDF-ARG膜的制备方法如下：将PVDF-g-PAA平板分离膜浸泡在20ml乙醇中，然后向乙醇里添加4-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM)将膜表面上的羧基活化，活化半小时后加入阿加曲班粉末，常温下反应24h后，取出膜片然后用蒸馏水冲洗3～5次，冲洗干净后即可得PVDF-ARG平板分离膜。

所述的膜片的面积为3×3cm²

所述的DMTMM与阿加曲班的质量比为1∶0.8～1∶1.5

所述的阿加曲班在乙醇里的浓度为10mg/ml～20mg/ml

有益效果

本发明首次利用丙烯酸为媒介将具有高效抗凝作用的小分子阿加曲班对PVDF膜进行改性，得到具有良好抗凝血作用的PVDF分离膜材料。本发明具有工艺简单、工业化实施容易等特点。本发明制备的PVDF-ARG膜的复钙时间明显延长，膜表面上的血小板血红细胞等黏附显著减少，溶血率降低，抗凝血性能提高，使血液相容性得到极大改善。本发明制备的PVDF-ARG膜可作为血液透析分离膜材料进一步开发利用。

具体实施方式

下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地了解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：

(1)PVDF粉末的碱处理：配制2.5mol/L的氢氧化钾溶液，将400ml配制好的氢氧化钾溶液倒入烧瓶中，将烧瓶至于60℃恒温水浴中，半小时后，再在烧瓶中加入60gPVDF粉末，向反应体系中加入12ml无水乙醇，使PVDF在体系中充分分散，搅拌反应15min，将所得产物抽滤，并用蒸馏水多次洗涤，最后将洗涤后的粉末状固体产物放入60℃烘箱中干燥待用。

(2)PVDF-g-PAA共聚物的制备：称取10g碱处理之后的PVDF粉末加入250ml三口烧瓶中，再加入120mlDMF溶剂，于65℃恒温水浴下加热搅拌溶解，使之完全溶解。通氮气，称取10gAA，0.2g引发剂AIBN加入反应体系中，在氮气环境中搅拌反应12h得到PVDF-g-PAA共聚物。反应结束后，用约为250ml的甲醇沉淀反应液，抽滤，并用蒸馏水反复冲洗，除去未反应的单体、引发剂、均聚物，最后抽干，将共聚产物放入60℃烘箱中干燥。

(3)制备PVDF-g-PAA平板膜：将6gPVDF-g-PAA共聚物粉末，3g致孔剂PEG加入到盛有28.5g DMF的烧瓶中，60℃水浴条件下加热搅拌直至完全溶解得到铸膜液，将铸膜液静置脱泡10h。选择蒸馏水作为凝固浴，置于25℃的恒温水槽中，将少量铸膜液倾倒于光滑、干燥的玻璃板上，用刮膜棒刮制成膜，将玻璃板迅速浸入凝固浴中固化成膜，待膜从玻璃板上脱落后，将膜置于蒸馏水中24h以除去膜上的残留溶剂以及致孔剂，最后用蒸馏水洗净得到共聚物平板膜。

(4)PVDF-ARG膜的制备：将PVDF-g-PAA平板分离膜裁剪成3×3cm²的膜片，将其浸泡在10ml乙醇中，然后向乙醇里添加150mg DMTMM将膜表面上的羧基活化，半小时后加入150mg阿加曲班粉末，常温下反应24h后，取出膜片然后用大量蒸馏水冲洗干净后即可得PVDF-ARG平板分离膜。

相较于纯PVDF膜，制备得到的PVDF-ARG平板膜的复钙时间明显延长，膜表面的血小板黏附显著减少，活化部分凝血活酶时间(APTT)明显延长，抗凝血性能提高。

实施例2：

(1)PVDF粉末的碱处理：同实施例1。

(2)PVDF-g-PAA共聚物的制备：称取10g碱处理之后的PVDF粉末加入三口烧瓶中，再加入120mlDMF溶剂，于70℃恒温水浴下加热搅拌溶解。通氮气，称取5gAA，0.2g引发剂AIBN加入反应体系中，在氮气环境中搅拌反应12h得到PVDF-g-PAA共聚物。反应结束后，用约为250ml的甲醇沉淀反应液，抽滤，并用蒸馏水反复冲洗，除去未反应的单体、引发剂、均聚物，最后抽干，将共聚产物放入60℃烘箱中干燥。

(3)制备PVDF-g-PAA平板膜：同实施例1。

(4)PVDF-ARG膜的制备：同实施例1。

实施例3：

(1)PVDF粉末的碱处理：同实施例1。

(2)PVDF-g-PAA共聚物的制备：同实施例1。

(3)制备PVDF-g-PAA平板膜：同实施例1。

(4)PVDF-ARG膜的制备：将PVDF-g-PAA平板分离膜裁剪成3×3cm2的膜片，将其浸泡在10ml乙醇中，然后向乙醇里添加200mg DMTMM将膜表面上的羧基活化，半小时后加入200mg阿加曲班粉末，常温下反应24h后，取出膜片然后用大量蒸馏水冲洗干净后即可得PVDF-ARG平板分离膜。

Claims (8)

1.一种抗凝血PVDF平板分离膜，其特征在于，由以下方法制备：

(1)制备聚丙烯酸接枝聚偏氟乙烯共聚物PVDF-g-PAA；

(2)制备PVDF-g-PAA平板分离膜；

(3)制备阿加曲班(argatroban)接枝改性的PVDF-ARG膜，制备方法如下：将PVDF-g-PAA平板分离膜浸泡在20ml乙醇量中，然后添加4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐DMTMM，活化半小时后加入阿加曲班粉末，常温下反应24h后，取出膜片用蒸馏水反复冲洗干净，即可得PVDF-ARG平板分离膜；

步骤(1)所述聚丙烯酸接枝聚偏氟乙烯共聚物的制备方法为氢氧化钾碱液预处理法，步骤如下：氢氧化钾溶液预处理PVDF粉末；经碱溶液处理后的PVDF粉末加入三口烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，于60-80℃水浴搅拌溶解，通氮气；在通氮气的情况下向三口烧瓶中加入丙烯酸AA，引发剂偶氮二异丁腈AIBN，溶解后继续通氮气；搅拌反应8-12小时得到PVDF-g-PAA共聚物；反应后的溶液在过量的甲醇中沉淀，抽滤，用蒸馏水冲洗后抽滤，重复冲洗数次，至杂质除尽；放入60℃烘箱干燥。

2.根据权利要求1所述抗凝血PVDF平板分离膜，其特征在于，步骤(2)所述PVDF-g-PAA平板分离膜制备方法如下：将PVDF-g-PAA共聚物和致孔剂聚乙二醇PEG置于DMF中，60℃水浴加热条件下搅拌溶解得到铸膜液；所述铸膜液中PVDF-g-PAA共聚物的含量为10-20％(wt％)；所述PEG的添加量为共聚物质量的30-60％；静置脱泡10～12h；倾倒少量铸膜液于玻璃板上，用刮膜棒刮制成膜，浸入25℃的凝固浴中固化成膜，待膜从玻璃板上成形脱落后，再置于蒸馏水中72小时，每天换水2～3次；蒸馏水冲洗干净后即可得到PVDF-g-PAA平板分离膜。

3.根据权利要求1所述抗凝血PVDF平板分离膜，其特征在于，步骤(1)所述聚丙烯酸接枝聚偏氟乙烯共聚物的制备方法，所述碱溶液为氢氧化钾溶液，碱液浓度为2.5mol/L，所述PVDF粉末在氢氧化钾溶液中的含量为100-150g/L，碱处理时间为10-20min；所述碱处理后的PVDF粉末与AA单体的质量比为1:0.5-1:1.5。

4.根据权利要求1所述抗凝血PVDF平板分离膜，其特征在于，步骤(1)所述聚丙烯酸接枝聚偏氟乙烯共聚物的制备方法包括以下步骤：(1)配制氢氧化钾溶液，将上述溶液置于60℃恒温水浴中，10min后在氢氧化钾溶液中加入PVDF粉末，再向上述溶液中加入无水乙醇并搅拌，使PVDF粉末在溶液中充分分散，搅拌反应10-20min，抽滤，并用蒸馏水反复洗涤以除去产物中的氟化钾和碱液；(2)称取经碱溶液处理后的PVDF粉末加入三口烧瓶中，加入定量的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，60-80℃水浴搅拌溶解，通30min氮气；在通氮气的情况下向三口烧瓶中加入丙烯酸(AA)，引发剂偶氮二异丁腈(AIBN)，溶解后继续通氮气20分钟，搅拌反应8-12小时得到PVDF-g-PAA共聚物；反应后的溶液在过量的甲醇中沉淀，抽滤，用蒸馏水冲洗以除去未反应的单体、引发剂、均聚物，最后抽干将共聚产物放入60℃烘箱干燥。

5.根据权利要求2所述抗凝血PVDF平板分离膜，其特征在于，所述铸膜液中PVDF-g-PAA共聚物的含量为10-20％，聚乙二醇PEG添加量为共聚物质量的30-60％，所述PEG数均分子量均为10000。

6.根据权利要求2所述抗凝血PVDF平板分离膜，其特征在于，所述凝固浴均为纯水。

7.根据权利要求1步骤(3)所述抗凝血PVDF平板分离膜，其特征在于，所述DMTMM与阿加曲班的质量比为1:0.8-1.5；所述阿加曲班在乙醇里的浓度为10mg/ml～20mg/ml。

8.权利要求1-7任一项所述抗凝血PVDF平板分离膜的制备方法。