CN103464222A - 一种吸附肝素钠专用阴离子交换树脂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种吸附肝素钠专用阴离子交换树脂的制备方法，按重量份计，将100份纯水、0.5-2份有机化学分散剂和0.5-2份无机分散剂搅拌均匀，制得水相；将100份的苯乙烯、10-20份二乙烯基苯、0.5-2份过氧化物引发剂、10-40份致孔剂混合搅拌均匀，得到油相；所述的致孔剂为氟化硅油与甲苯的混合物，其中氟化硅油占致孔剂总质量的5-20wt%；将油相加到水相中进行搅拌，然后60-80℃阶梯式升温反应10-15h，制得聚合物白球；将聚合物白球按照业内公知的D201阴离子交换树脂的氯甲基化工艺和胺化工艺处理制得吸附肝素钠专用树脂。本发明方法得到的树脂吸附效果好、交换容量大、洗脱容易、物化性能稳定、交换速度快，机械强度高，耐有机物污染，使用寿命长。

Description

一种吸附肝素钠专用阴离子交换树脂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种阴离子交换树脂的方法，特别是一种吸附肝素钠专用阴离子交换树脂的制备方法。

背景技术

心脑血管疾病是人类的头号疾病杀手。随着人们生活水平提高带来的营养过剩、全球环境的恶化、生活节奏加快、人口老龄化加剧，致使全球心脑血管疾病的发病率和死亡率正逐年增高，肝素的出现为众多心脑血管疾病患者创造了生命的奇迹。目前肝素是世界上最有效和临床用量最大的抗凝血药物，主要应用于心脑血管疾病和血液透析治疗，其中，其在血液透析治疗中是唯一有效的特效药物。临床应用及研究显示，肝素除具有抗凝血作用外，还具有其他多种生物活性和临床用途，包括降血脂作用、抗中膜平滑肌细胞（SMC）增生、促进纤维蛋白溶解等作用。此外，低分子肝素是由肝素原料药作为原料进一步加工成的一大类抗血栓的药物，具有更为广泛的临床医学用途，成为治疗急性静脉血栓和急性冠脉综合症（心绞痛、心肌梗塞）等疾病的首选药物。

CN201210378781一种肝素钠粗品的分离提取工艺公开了一种肝素钠粗品的分离提取工艺，包括肠衣粘膜的预处理、树脂吸附、脱附处理，最后沉淀、烘干得到肝素钠粗品，其特征在于：所述脱附处理过程为：用清水对吸附后的树脂清洗2-3次，至溶液pH为中性，将树脂置于容器内，加入0.5-1mol/l的氯化钠溶液，在常温下搅拌，搅拌速度为100-150r/min，并辅以超声介质将肝素钠从树脂上脱附下来，时间为1-1.5h，超声功率为200-300W，每隔10-15min超声一次，超声时间为20-30s。本发明的优点在于：在树脂洗脱时，采用低浓度的氯化钠溶液辅以超声波对树脂进行一次洗脱，其肝素钠洗脱收率即可达到99%以上，该工艺洗脱时间短，比传统两次洗脱工艺可节省1-2h，同时避免了高浓度盐水的排放，提高了肝素钠的生产效率。

CN96122971一种吸附肝素钠专用树脂的生产方法，提供了一种含氯量高、不含甲醇的吸附肝素钠专用树脂的生产方法。主要技术特征是将反应物总重6～12%的交联聚乙烯置入24±1℃的反应塔内，并逆流通入反应物总重32-44%的氯甲醚2小时；塔内温度44±2℃时，分10小时连续滴加5±1℃的氯化锌与氯甲醚的混合液，其氯甲醚为反应物总重的8-16%，氯化锌与氯甲醚的重量比为1:2；得到氯甲基化球半成品水洗至PH≥4，保持塔内温度30±2℃，分10小时连续滴加反应物总重32-52%的三甲胺水溶液，用盐酸改型、并水洗至中性，得到本发明方法生产的树脂，本专利产品含氯量高，甲醇析出量小。

以上专利及公知技术所使用吸附树脂主要为普通大孔弱碱性阴离子交换树脂，都在一定程度上具有吸附肝素钠能力较低，机械强度低，易破碎等缺点，影响到工业装置的正常运行。

发明内容

本发明的目的在于：针对现有技术的不足，提出一种吸附肝素钠专用阴离子交换树脂的制备方法。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

提供一种吸附肝素钠专用阴离子交换树脂的制备方法，包括以下步骤：

（1）水相的配制

按重量份计，在压力反应釜中加入100份纯水、0.5-2份有机化学分散剂(优选0.5份)和0.5-2份无机分散剂(优选2份)，搅拌均匀；

（2）油相的配制

按重量份计，将100份的苯乙烯、10-20份二乙烯基苯(优选10份)、0.5-2份过氧化物引发剂(优选2份)、10-40份致孔剂(优选30份)混合搅拌均匀，得到油相；所述的致孔剂为氟化硅油与甲苯的混合物，其中氟化硅油占致孔剂总质量的5-20wt%；

（3）悬浮聚合反应

将步骤（2）配好的油相溶液加到步骤（1）中装有已配制水相的反应釜中，先慢后快的进行搅拌，搅拌速度从50r/min升至150r/min，然后60-80℃阶梯式升温反应10-15h(优选10h)，反应结束后，反应混合物经丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球；

（4）功能化处理

将步骤（3）制得的聚合物白球按照业内公知的D201阴离子交换树脂的氯甲基化工艺和胺化工艺处理，将聚合物白球放入反应釜中，加入聚合物白球质量2-4倍的氯甲醚（优选为3.5倍）和聚合物白球质量1倍的二氯乙烷，再加入与聚合物白球同质量的氯化锌，并升温至30-50℃（优选为40℃），保温10-20小时（优选为15小时）结束氯甲基化反应，进行胺化反应，胺化时先把母液抽出，最后升温至30-50℃（优选为40℃），保温5-20小时（优选为12小时）结束反应，水洗放料，制得吸附肝素钠专用树脂。

步骤（1）所述的有机化学分散剂优选聚乙烯醇、明胶或羟甲基纤维素；所述的无机分散剂优选碳酸盐或硫酸盐；进一步优选碳酸钠。

步骤（2）所述的过氧化物引发剂优选过氧化苯甲酰。

本发明的胺化工艺使用三甲胺水溶液或盐酸盐溶液，而不是三甲胺甲醇溶液，所以不存在甲醇污染产品的问题。

本发明方法中使用的氟化硅油（氟烃基改性聚硅氧烷）分为甲基封端三氟丙基改性聚硅氧烷和羟基封端三氟丙基改性聚硅氧烷，为市售产品，如威海市明美涤化工有限责任公司生产的MMD-FAO-001，MMD-FAO-002，MMD-FAO-003等牌号氟烃基硅油。氟化硅油是一种高性能的有机硅产品，具有优异的耐油、耐溶剂、耐化学试剂、润滑性、憎水性、憎油性、脱模性、消泡性和抗污性。氟化硅油是一类甲基硅氧烷类低聚物，其致孔作用相当于聚合物致孔剂，甲苯是对St／DVB共聚物网络结构有良好相容性的良溶剂；在聚合反应期间，致孔剂、未反应单体和生长的聚合物链间发生相互作用，聚合物链增长至一定程度时发生相分离，当致孔剂与聚合物的相容性好时，相分离发生在单体转化率较高的聚合后期，本发明的方法通过调节氟化硅油与甲苯的比例而得到的聚合物具有较大的孔径，树脂堆密度较高，力学强度好。

与现有技术相比，本发明的方法具有以下有益效果：

1)本发明的方法使用氟化硅油（氟烃基改性聚硅氧烷）与甲苯的混合物为致孔剂，硅油用量很小即有致孔效果，得到的树脂类似良溶剂致孔的情况。树脂孔径较大，其独特的孔结构对肝素钠分子选择性高，从而具有较高的吸附效果，交换容量大、洗脱容易、物化性能稳定，交换速度快，机械强度高，耐有机物污染，使用寿命长等特点。

2）本发明的交换树脂制备中无甲醇残留，可以有效地减少机溶剂对肝素钠的污染，可得到高纯度的肝素钠。

具体实施方式

以下实施例仅仅是进一步说明本发明，并不是限制本发明保护的范围。

实施例1:

（1）水相的配制

按重量份计，在压力反应釜中加入100份纯水、0.5份聚乙烯醇和2份碳酸钠，搅拌均匀；

（2）油相的配制

按重量份计，将100份的苯乙烯、10份二乙烯基苯、2份过氧化苯甲酰、30份致孔剂搅拌均匀，得到油相；致孔剂为氟化硅油与甲苯的混合物；氟化硅油选择甲基封端三氟丙基改性聚硅氧烷，且占致孔剂总质量的12wt%；

（3）悬浮聚合反应

将步骤（2）配好的油相溶液加到步骤（1）中装有已配制水相的反应釜中，先慢后快的进行搅拌，搅拌速度从50r/min升至150r/min，然后60-80℃阶梯式升温反应10h，反应结束后，反应混合物经丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球；

（4）功能化处理

将步骤（3）制得的聚合物白球按照业内公知的D201阴离子交换树脂的氯甲基化工艺和胺化工艺处理，称取定量的树脂白球放入反应釜中，加入白球质量3.5倍的氯甲醚、白球质量1倍的二氯乙烷，再加入与白球同质量的氯化锌，并升温至40℃，保温15小时结束氯甲基化反应，进行胺化反应，胺化时先把母液抽出，最后升温至40℃，保温12小时结束反应，水洗放料，制得吸附肝素钠专用的树脂。

所得产品编号为KR-1。

实施例2

步骤（2）甲基封端三氟丙基改性聚硅氧烷占致孔剂总质量的百分比改为20wt%，其它同实施例1。所得产品编号为KR-2。

实施例3

步骤（2）甲基封端三氟丙基改性聚硅氧烷占致孔剂总质量的百分比改为5wt%，其它同实施例1。所得产品编号为KR-3。

实施例4

步骤（2）中氟化硅油改为羟基封端三氟丙基改性聚硅氧烷，其它同实施例1。所得产品编号为KR-4。

实施例5

步骤（2）中氟化硅油改为羟基封端三氟丙基改性聚硅氧烷，其它同实施例2。所得产品编号为KR-5。

实施例6

步骤（2）中氟化硅油改为羟基封端三氟丙基改性聚硅氧烷，其它同实施例3。所得产品编号为KR-6。

实施例7.树脂处理效果评价，见表1：

先将酶解提取液冷却至室温，仔细捞除浮于液面的油脂薄片层，控制升温至45℃，停止加热，在搅拌下加入事先预处理好的实施例1-6制得的树脂，以有效的吸附料液中的肝素钠成分，新树脂的用量为料液的3%，用过后的再生树脂应酌情加大其用量，搅拌、吸附处理3个小时后静置过滤，滤液可作为生产治疗冠心病的新药冠心舒的原料。将上述已经吸附有肝素成分的树脂先用清水充分漂洗，干净后，再用一倍的1.2mol/L氯化钠溶液对洗涤好的树脂进行肝素钠操作：洗脱时间为1小时。滤干树脂，将洗脱液予以合并。将上述所得的洗脱液调节到PH=10，搅拌30分钟后，静置，然后仔细的析出上层清液，下部沉淀物尽量的抽滤至干。合并清液和滤液，加入乙醇沉淀过夜，翌日，仔细地烘吸出上层清液，收集下部沉淀物，抽滤至干，经真空烘干，即得肝素钠粗品，再经静止过滤等精制工序得到肝素钠精品。计算不同工艺做出的树脂样品反复使用100批次后对肝素的最大交换量%，并与D201大孔强碱性阴离子交换树脂进行比较，结果见表1：

表1：实施例中产品反复使用100批次后对肝素钠的最大交换量%

编号	肝素收率u/g湿树脂	磨后圆球率%
			KR－1	2680	97
KR－2	2398	97
			KR－3	2890	93
KR－4	2210	96
			KR－5	2690	93
KR－6	2768	91
			D201	1276	54

由表1可知，相对于使用D201大孔强碱性阴离子交换树脂吸附肝素钠，本发明方法制得的吸附肝素钠专用阴离子交换树脂，使用氟烃基改性聚硅氧烷（氟化硅油）与甲苯的混合物为致孔剂，其独特的孔结构对肝素钠分子选择性高，具有交换容量大、洗脱容易、物化性能稳定，交换速度快，机械强度高，耐有机物污染，使用寿命长等特点。可在生产装置中长期使用。

Claims (9)

1.一种吸附肝素钠专用阴离子交换树脂的制备方法，包括以下步骤：

（1）水相的配制

按重量份计，在压力反应釜中加入100份纯水、0.5-2份有机化学分散剂和0.5-2份无机分散剂，搅拌均匀；

（2）油相的配制

按重量份计，将100份的苯乙烯、10-20份二乙烯基苯、0.5-2份过氧化物引发剂、10-40份致孔剂混合搅拌均匀，得到油相；所述的致孔剂为氟化硅油与甲苯的混合物，其中氟化硅油占致孔剂总质量的5-20wt%；

（3）悬浮聚合反应

将步骤（2）配好的油相溶液加到步骤（1）中装有已配制水相的反应釜中，先慢后快的进行搅拌，搅拌速度从50r/min升至150r/min，然后60-80℃阶梯式升温反应10-15h，反应结束后，反应混合物经丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球；

（4）功能化处理

将步骤（3）制得的聚合物白球按照业内公知的D201阴离子交换树脂的氯甲基化工艺和胺化工艺处理，将聚合物白球放入反应釜中，加入聚合物白球质量2-4倍的氯甲醚和聚合物白球质量1倍的二氯乙烷，再加入与聚合物白球同质量的氯化锌，并升温至30-50℃，保温10-20小时结束氯甲基化反应，进行胺化反应，胺化时先把母液抽出，最后升温至30-50℃，保温5-20小时结束反应，水洗放料，制得吸附肝素钠专用树脂。

2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）水相的配制

按重量份计，在压力反应釜中加入100份纯水、0.5份有机化学分散剂和2份无机分散剂，搅拌均匀；

（2）油相的配制

按重量份计，将100份的苯乙烯、10份二乙烯基苯、2份过氧化物引发剂、30份致孔剂混合搅拌均匀，得到油相；所述的致孔剂为氟化硅油与甲苯的混合物，其中氟化硅油占致孔剂总质量的5-20wt%；

（3）悬浮聚合反应

将步骤（2）配好的油相溶液加到步骤（1）中装有已配制水相的反应釜中，先慢后快的进行搅拌，搅拌速度从50r/min升至150r/min，然后60-80℃阶梯式升温反应10h，反应结束后，反应混合物经丙酮萃取，真空干燥，制得聚合物白球；

（4）功能化处理

将步骤（3）制得的聚合物白球按照业内公知的D201阴离子交换树脂的氯甲基化工艺和胺化工艺处理，将聚合物白球放入反应釜中，加入聚合物白球质量3.5倍的氯甲醚和聚合物白球质量1倍的二氯乙烷，再加入与聚合物白球同质量的氯化锌，并升温至40℃，保温15小时结束氯甲基化反应，进行胺化反应，胺化时先把母液抽出，最后升温至40℃，保温12小时结束反应，水洗放料，制得吸附肝素钠专用树脂。

3.权利要求1或2所述的任意一种制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的有机化学分散剂为聚乙烯醇、明胶或羟甲基纤维素。

4.权利要求1或2所述的任意一种制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的无机分散剂为碳酸盐或硫酸盐。

5.权利要求1或2所述的任意一种制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的过氧化物引发剂为过氧化苯甲酰。

6.权利要求1或2所述的任意一种制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的氟化硅油是甲基封端三氟丙基改性聚硅氧烷。

7.权利要求1或2所述的任意一种制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的氟化硅油是羟基封端三氟丙基改性聚硅氧烷。

8.权利要求1或2所述的任意一种制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的氟化硅油占致孔剂总重量的5wt%、12wt%或20wt%。

9.权利要求1或2所述的任意一种制备方法，其特征在于：步骤（4）所述的胺化反应使用三甲胺水溶液或盐酸盐溶液。