CN105287496B - 一种治疗鱼鳞病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗鱼鳞病的组合物及其制备方法，该组合物的有如下原料制备而成：N‑乙酰半胱氨酸、尿素、氢氧化钠、维生素E乳膏、甘油、芳香剂、水，本发明的组合物针对鱼鳞病的临床症状，采用多种药物成分相互配合，其活性成分的互相协同增效，对鱼鳞病的病理状态进行有效调整，抗皮肤角质化效果显著，本发明组合物对治疗鱼鳞病的疗效显著，作用迅速，且使用方便、无任何毒副作用。

Description

一种治疗鱼鳞病的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗皮肤病的外用药组合物及其制备方法，特别涉及一种治疗鱼鳞病的药物组合物及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

鱼鳞病(ichthyosis)是一组遗传缺陷引起的表皮角化障碍性皮肤疾病，主要表现为皮肤干燥，粗糙，并伴有鱼鳞状脱屑。本病多在出生后不久发病，主要表现为四肢伸侧或躯干部皮肤干燥、粗糙，伴有菱形或多角形鳞屑。寒冷干燥季节加重，温暖潮湿季节缓解。本病多系遗传因素致表皮细胞增殖和分化异常，导致细胞增殖增加和(或)细胞脱落减少。

板层状鱼鳞病(Lamellar ichthyosis，LI)是一种罕见的常染色体隐性遗传性皮肤病，其发病率为1：200000。约90％患者出生时全身被一层广泛的火棉胶状膜紧包，数日后脱落，出现广泛弥漫性潮红，随着时间的推移，出现片状鳞屑，典型皮损为大片多角形棕褐色鳞屑，中央附着，边缘高起，重者如铠甲状。全身对称性分布，四肢屈侧肘窝、腘窝、腋窝、阴部较明显。

LI患者皮肤角化过度可干扰正常的汗腺功能，导致无汗，患者明显不耐热，夏季易出现高热晕厥；皮肤附属器结构可被粘着坚固的鳞屑所破坏，引起瘢痕性脱发，在头皮周边尤其明显；由于皮肤被拉紧，可造成口唇外翻或/和眼脸外翻，眼脸不能充分闭合，导致角膜、结膜炎症，严重者可造成失明；LI患者掌跖角化过度程度也有所不同，从最轻的皮纹加深到严重的角化过度都存在。组织病理可表现为显著的正角化过度，伴有轻至中度的棘层增厚。

典型的临床表现为：全身对称分布的、大片多角形、棕褐色鳞屑，中央附着，边缘高起，重者如铠甲状，四肢屈侧、肘窝、腘窝、腋窝、阴部较明显，有些患者可伴有掌跖角化、眼睑和/或唇外翻、瘢痕性脱发。皮肤组织病理显示显著的正角化过度，伴有轻至中度的棘层增厚。

虽然目前已经明确TGM1基因突变是LI的主要发病原因，今后可以通过产前诊断预防本病的出现，并通过基因治疗以至最终治愈本病。但是，目前鱼鳞病在国内外尚无较好的治疗方法。西医治疗方法主要是根据本病的不同临床类型采取相应的治疗措施，以角质剥脱作用为主。现有的治疗手段主要以乳酸盐为主料，制成洗剂，疗效不持久，药物易流失；有些以尿素为主药的霜剂，刺激作用明显，疗效不显著。口服维生素A和13-顺维甲酸等常使角化后表皮变薄，皮肤变红。中医称鱼鳞病为“蛇皮病”、“鱼鳞风”等，认为系先天不足、后天失养、血虚风燥、营卫失和等所致，治疗以养血润燥、活血和营为法，常用内服、外用结合治疗，多为汤剂和酊剂，服用不方便，且疗效不确切。

本发明的治疗鱼鳞病的药物组合物针对鱼鳞病患者最常见证候----皮肤干燥、角化、伴片状、鱼鳞样脱屑等症候为治疗主证，主治范围不仅通过滋润皮肤，改善皮肤水油平衡，而且更为重要的是抗皮肤角质化，增加皮肤角质层含水量，促进皮肤正常角质化。

本发明的目的在于提供一种药品安全无刺激，疗效显著的治疗鱼鳞病的外用药的配方和工艺。

发明内容

本发明的首要目的是针对上述问题提供一种治疗鱼鳞病的药物组合物及其制备方法，本发明的组合物针对鱼鳞病的临床表现，采用多种药物成分相互配合，其活性成分的互相协同增效，有效地抑制了鱼鳞病皮肤干燥、粗糙的症状，减缓了鱼鳞病病患在寒冷干燥季节病情加重的状况，改善了皮肤的水油平衡，使得皮肤滋润，而且皮肤含水量增加，针对鱼鳞病的病理状态进行有效调整，抗皮肤角质化效果显著，本发明组合物对治疗鱼鳞病的疗效高，无任何毒副作用。

为实现本发明的目的，本发明一方面提供一种治疗鱼鳞病的组合物，包括如下原料：N-乙酰半胱氨酸、尿素、氢氧化钠、维生素E乳膏、甘油、芳香剂、水。

其中，所述原料的重量份配比为：

特别是，所述原料的重量份配比优选为：

其中，所述的水为灭菌去离子水；所述维生素E乳膏为10％的维生素E乳膏；所述芳香剂选择香氛精油(或香薰精油)、酯类或醛类物质中的一种或多种，优选为香氛精油。

本发明中的芳香剂用以掩盖N-乙酰半胱氨酸的恶臭气味，使用者使用是心情愉悦，提高患者依从性。

特别是，所述香薰精油选择玫瑰精油、茉莉花精油、薰衣草精油、迷迭香精油、佛手柑精油等。

本领域中现有的香薰精油均是适用于本发明，只要能掩盖N-乙酰半胱氨酸的恶臭气味又不会刺激皮肤及伤口、引起皮肤过敏即可。

特别是，所述鱼鳞病为板层状鱼鳞病。板层状鱼鳞病(LI)是一种罕见的常染色体隐性遗传性皮肤病，以皮肤干燥，伴片状、鱼鳞样、黏着性鳞屑为特征，主要由表皮型转谷氨酰胺酶1(TGase1)的编码基因TGM1突变引起。

本发明的药物组合物以抑制表皮增殖、角化为治疗鱼鳞病的基本法则，其中N-乙酰半胱氨酸具有抗表皮细胞增殖作用；尿素可去除角质；维生素E乳膏作为乳膏基质，且具有滋润抗角化功能；甘油滋润作用；香氛精油用于掩盖N-乙酰半胱氨酸产生的恶臭气味；水为溶质。

本发明另一方面提供一种治疗鱼鳞病的组合物的制备方法，包括如下顺序进行的步骤：

1)按照如下重量份配比备料：

2)将水加热后加入N-乙酰半胱氨酸、尿素，搅拌、溶解，混合均匀；

3)依次加入甘油、氢氧化钠，搅拌溶解，得到预混物；

4)调节预混物的pH值至4.5-5.0，制得水相混合物；

5)将维生素E乳膏采用水浴加热，溶解后，加入芳香剂，混合均匀，得Ve-芳香剂混合物；

6)向Ve-芳香剂混合物中加入水相混合物，搅拌，混合均匀，即得。

其中，步骤1)中所述原料的重量份配比为：

特别是，所述的水为灭菌去离子水(即无菌水)；所述维生素E乳膏为10％的维生素E乳膏；所述芳香剂选择香氛精油(或香薰精油)、酯类或醛类物质中的一种或多种。

尤其是，所述香氛精油选择玫瑰精油、茉莉花精油、薰衣草精油、迷迭香精油或佛手柑精油等。

其中，步骤2)中所述的加热后的水的温度为50-60℃，优选为55℃；步骤4)中采用酸性溶液调节预混物的pH值，优选采用浓盐酸调节预混物的pH值；步骤5)中水浴加热温度为50-60℃，优选为55℃。

特别是，还包括将混合均匀的组合物搅拌、混合、室温下冷却至室温后，于4℃下避光、密封保存，备用。

本发明的治疗鱼鳞病的药物组合物可以和药剂学上可接受的辅料按照传统或现代生产工艺制程临床可以接受的外用制剂，如乳膏剂、软膏剂、喷雾剂、凝胶剂等。

本发明又一方面提供一种上述任一组合物在治疗鱼鳞病药物中的应用。

其中，所述鱼鳞病为板层状鱼鳞病。

本发明制备的治疗鱼鳞病的药物组合物为局部外用药，每10g药膏含0.5-1.5g N-乙酰半胱氨酸、0.2-0.7g尿素、0.25-0.45g维生素E，使用时将患处洗净后，取本药膏适量，涂于患处，一日2-3次，连续使用。使用本发明的治疗鱼鳞病的乳膏剂后，患者面部皮肤角化和牵拉症状得到明显缓解，其中严重鱼鳞病患者伴发的眼睑外翻症状及皮肤牵拉导致的鱼口状外观均得以极大改善。

本发明的治疗鱼鳞病的药物组合物具有如下优点：

1、本发明的药物组合物(治疗鱼鳞病乳膏剂)针对由于表皮终末分化障碍引起的鱼鳞病的临床表现对症治疗，本发明的药物组合物中多种药物成分复合而成，其中的药物的活性成分，相互协同作用，直接针对鱼鳞病的临床症状表现，采取多环节综合治疗，治疗效果快，作用迅速。

2、本发明的药物组合物对鱼鳞病的皮肤干燥的临床疗效显著，有效率达到100％。

3、本发明制备的治疗鱼鳞病的药物组合物无毒副作用，制备工艺简单，产品质量稳定、效果明显，并且使用方便。

4、本发明的治疗鱼鳞病的药物组合物通过抑制表皮细胞增殖作用达到抗皮肤异常角质化的目的，而且更注重鱼鳞病治疗中的保持皮肤油水平衡、增加皮肤含水量、滋润皮肤的作用，能够有效促使皮肤正常角质化，防止皮肤干燥、粗糙。

5、本发明的治疗鱼鳞病的药物组合物中药物N-乙酰半胱氨酸、尿素、维生素E等合理配伍、科学组方，精确药物用量，使得组合物中药物之间相互促进，协同作用，提高了治疗鱼鳞病的疗效。

6、本发明的治疗鱼鳞病的药物组合物中使用皮肤科常用水包油制剂维生素E乳膏，不仅具有抗角化、滋润皮肤的作用，且大大降低了药剂成本；另外，配方中基质维生素E乳膏与水的配比为0.6-1.5：1(优选为0.6-0.9:1)，增加了药剂的粘稠度，方便皮肤外抹。

7、本发明的治疗鱼鳞病的药物组合物的制备方法简单，工艺条件温和，成本低廉，费用低，降低了鱼鳞病的治疗成本，节约临床卫生医疗成本，适宜市场推广应用，使更多患者从中获益。

附图说明

图1为鱼鳞病患者使用本发明乳膏剂治疗前下肢皮肤的照片图像；

图2为鱼鳞病患者使用本发明乳膏剂治疗后下肢皮肤的照片图像。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步描述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物组合物(实施例1)的药效学试验。这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的配方思路、用途范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1

1)按照以下配比称取原料(单位：×10g)

其中，维生素E乳膏选择10％维生素E乳膏；芳香剂选择香氛精油(迷迭香精油)；水选择无菌去离子水；

2)将置于水浴锅中的去离子水加热并保持温度为55℃，加入N-乙酰半胱氨酸、尿素，搅拌溶解，混合均匀；

3)接着加入甘油，搅拌混匀后再加入氢氧化钠，并搅拌均匀，制得预混物；

为了避免氢氧化钠加入水中释放大量的热量，需要向水中缓慢加入氢氧化钠，并且在加入过程中搅拌溶解；加入氢氧化钠促使N-乙酰半胱氨酸、甘油溶合，乳化均匀。

4)向预混物中加入浓盐酸，调节预混物的pH值为4.75，制得水相混合物；

5)将维生素E乳膏置于水浴锅中，加热并保持温度为55℃，搅拌、融化后加入芳香剂(玫瑰精油)，搅拌并混合均匀，得Ve-芳香剂混合物；

6)从水浴锅中取出Ve-芳香剂混合物后加入水相混合物，边加边搅拌，混合均匀直至混合物的温度降低至室温(20-30℃)，即得本发明治疗鱼鳞病的乳膏剂(每10g乳膏剂含1g N-乙酰半胱氨酸；0.5g尿素；0.35g维生素E)。

将本发明治疗鱼鳞病的乳膏剂避光、密封保存于4℃。

实施例2

1)按照以下配比称取原料(单位：×10g)

其中，维生素E乳膏选择10％维生素E乳膏；芳香剂选择香氛精油(迷迭香精油)；水选择去离子水；

2)将置于水浴锅中的水加热并保持温度为50℃后，加入N-乙酰半胱氨酸、尿素，搅拌溶解，混合均匀；

3)接着加入甘油，搅拌混匀后再加入氢氧化钠，并搅拌均匀，制得预混物；

4)向预混物中加入浓盐酸，调节预混物的pH值为5.0，制得水相混合物；

5)将维生素E乳膏置于水浴锅中，加热并保持温度为50℃，搅拌、融化后加入芳香剂(迷迭香精油)，搅拌并混合均匀，得Ve-芳香剂混合物；

6)从水浴锅中取出Ve-芳香剂混合物后加入水相混合物，边加边搅拌，混合均匀直至混合物的温度降低至室温(20-30℃)，即得本发明治疗鱼鳞病的乳膏剂(每10g乳膏剂含0.5g N-乙酰半胱氨酸；0.7g尿素；0.45g维生素E)。

将本发明治疗鱼鳞病的乳膏剂避光、密封保存于4℃。

实施例3

1)按照以下配比称取原料(单位：×10g)

其中，维生素E乳膏选择10％维生素E乳膏；芳香剂选择香氛精油(玫瑰精油)；水选择去离子水；

2)将置于水浴锅中的水加热并保持温度为60℃后，加入N-乙酰半胱氨酸、尿素，搅拌溶解，混合均匀；

3)接着加入甘油，搅拌混匀后再加入氢氧化钠，并搅拌均匀，制得预混物；

4)向预混物中加入浓盐酸，调节预混物的pH值为4.5，制得水相混合物；

5)将维生素E乳膏置于水浴锅中，加热并保持温度为60℃，搅拌、融化后加入芳香剂，搅拌并混合均匀，得Ve-芳香剂混合物；

6)从水浴锅中取出Ve-芳香剂混合物后加入水相混合物，边加边搅拌，混合均匀直至混合物的温度降低至室温(20-30℃)，即得本发明治疗鱼鳞病的乳液(每10g乳膏剂含1.5g N-乙酰半胱氨酸；0.2g尿素；0.25g维生素E)。

将本发明治疗鱼鳞病的乳液避光、密封保存于4℃。

对照例

按照以下配比称取原料(组成成分：活性组分和药用辅料按100g成品计)

按照文献记载方法进行制备，具体参考文献如下：Topical N-Acetylcysteinefor the Treatment of Lamellar Ichthyosis:An Improved Formula；Paula Davila-Seijo；Pediatric Dermatology，Vol.31，No.3，May/June 2014，P395-397。

制备的水包油型乳剂中含有10％的N-乙酰半胱氨酸，5％的尿素。

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物的药效学试验。

试验例1治疗鱼鳞病的临床疗效观察

1、研究对象

选取北京大学第一医院皮肤科2014年1月至2015年6月的门诊患者，明确诊断为板层状鱼鳞病，符合诊断及纳入排除标准，年龄3-28岁，自愿接受观察治疗。

受试患者随机分为受试组和对照组，其中，受试组患者30例，其中男性患者26例；女性患者4例，病程3-28年；其同一部位的一侧使用本发明乳膏剂，对侧使用10％维生素E软膏；对照组患者10例，其中男性患者7例；女性患者3例，病程3-28年，使用对照例制备的乳膏剂。

2组病例在性别、病程、年龄分布等方面均无显著性差异，具有可比性。

2、病情评价标准：

A、火棉胶样儿共2分：无(0分)；局限于四肢(1分)；全身包裹(2分)。

B、鳞屑范围和严重程度共4分(评价面积x鳞屑严重程度)：

评价面积：人体总面积为1，头面＝10％；躯干＝30％；上肢＝20％；下肢＝40％。

鳞屑严重程度：皮肤表面无可见鳞屑(0分)；以细微灰白色鳞屑为主(1分)；鳞屑呈片状，灰白色(2分)；鳞屑呈片状，灰褐色或棕色(3分)；鳞屑很厚成层，灰褐色或棕色(4分)。

C、掌跖角化共2分：无(0分)；局限于手掌、足底受压部位(1分)；延伸至手足侧缘和背面(2分)。

D、手挛缩共2分：无(0分)；有挛缩但没有骨改变(1分)；残毁性损坏(指/趾骨骨吸收改变)(2分)。

E、眼睑外翻共3分：无(0分)；仅有眼睑缘离开眼球(1分)；部分或全部睑结膜暴露在外(2分)；暴露性角膜炎或溃疡，失明(3分)。

F、瘢痕性脱发共1分：无(0分)；有(1分)。

G、有高温惊厥史1分：无(0分)；有(1分)。

总分计算(共15分)：t＝A+B+C+D+E+F+G，其中t<5为轻型；10>t>＝5为中型；t>＝10为重型。

3、治疗方法

3.1试验药物及用法：

乳膏剂组患者的一侧使用本发明实施例1制备的治疗鱼鳞病乳膏剂(每10g药膏含1g N-乙酰半胱氨、0.5g尿素)，身体对侧同一部位使用10％维生素E软膏；温水洗净患处后，取本药膏适量，涂于患处，一日2次，连用7-10天。

对照组患者局部外用对照例制备的药膏，温水洗净后涂于患处，一日2次，连用7-10天。

3.2观察指标

治疗效果可根据治疗前后评分改变进行评价，由于A、D和G项在患者治疗之前已经发生，为不可逆性改变，所以治疗前后评分将A、D和G三项排除在疗效评定标准之外。因此：用药后观察患者鳞屑范围、严重程度；眼睑外翻；瘢痕性脱发等症状。

3.3疗效评定标准(参照《中药新药临床研究指导原则》)

显效：治疗后症候全部消失，积分为0或治疗后症候积分较治疗前减少70％以上者；

有效：治疗后症候积分较治疗前减少50％-70％者；

无效：治疗后症候积分较治疗前减少不足50％者；

加重：治疗后症候积分超过治疗前者。

4、试验结果与分析

使用SPSS13.0软件包进行数据分析。计量数据以(±s)表示，组间比较采用t检验，前后对照资料采用配对t检验。计数资料运用卡方检验分析。等级资料采用秩和检验。P<0.05为统计学有差异，P<0.001为差异极显著。

4.1按照疗效评定标准评定结果如表1所示。

表1两组鱼鳞病患者疗效结果例数(％)

注：两组经秩和检验Z＝-0.733，P＝0.463，组间无差异。

表1测定结果表明本发明的药物组合物对鱼鳞病的治疗效果好，优于维生素E软膏、和按照对照例制备的水包油型乳剂治疗疗效。本发明的乳膏剂的总有效率达到100％，本发明乳膏剂中主药N-乙酰半胱氨酸、尿素与维生素E乳膏具有协同增效的作用，提高了药物的疗效。

采用本发明药物组合物治疗鱼鳞病的典型病例

病例1

患者蔡某，男，8岁，出生时全身火棉胶样包裹，伴眼睑外翻，未见水疱。出生后三天全身皮肤开始脱屑，无感染，之后全身鳞屑逐渐加重，全身大片黑褐色鳞屑，夏季出汗不良，伴有高热，曾有高热晕厥史。就诊时体格检查：患者一般情况可，智力正常，心、肺、腹无异常。皮科情况：周身被覆鱼鳞状黑褐色鳞屑，头面部、下肢伸侧尤为严重；双眼睑外翻，不能闭合，结膜充血；掌跖角化过度，掌指运动功能受限；甲基本正常。患者下肢治疗前、后皮肤状况如图1、2所示。

使用本发明乳膏制剂一周后，面部及全身大量鳞屑脱落，脱落面皮肤光滑。皮肤发紧状况得到改善，眼睑能自行闭合，口周皮肤紧绷感消失。患者下肢治疗后状况如图1所示。

病例2

患者吴某，女，3岁，出生时火棉胶样儿，眼睑外翻明显，部分结膜暴露，睡觉时眼睑不能自行闭合。不久后火棉胶样膜脱落，面部及全身皮肤开始出现鳞屑、脱屑。查体：患者面部周身皮肤现大片棕色鳞屑，中间附着、周边翘起。伴眉毛全部脱落、瘢痕性脱发。口周皮肤紧绷。睑结膜红肿。掌指运动功能基本正常，指甲增厚。患者父母否认近亲结婚，现其他家庭成员均无本病表现。

使用本发明乳膏制剂一周后，面部及全身大量鳞屑脱落，脱落面皮肤光滑。口周皮肤紧绷感消失，眼睑能自行闭合，口周皮肤紧绷感消失，瘢痕性脱发得到改善。

病例3

患者刘某，男，28岁，出生时火棉胶样儿，有眼睑外翻，一周后，全身皮肤开始脱屑，肢体屈侧干裂、糜烂、渗出。随年龄增长眼睑外翻渐减轻，角化逐渐加重，至十岁时皮损达到高峰，现周身中等大小、片状褐色鳞屑。查体：患者周身被覆片状褐色鳞屑，四肢伸侧和腰腹部稍严重，头面部较轻，仅在发际有少许细碎鳞屑，头发正常，眼睑正常，掌指运动功能基本正常，甲基本正常。患者父母否认近亲结婚，现其他家庭成员均无本病表现。

使用本发明乳膏制剂一周后，全身皮肤鳞屑明显脱落，脱落面皮肤光滑，角化状况得以改善。

病例4

患者李某，男，3岁，出生时无火棉胶样儿表现，严重的眼睑外翻。现全身皮肤粗糙、干燥，周身中等大小、片状浅褐色鳞屑。就诊体检：患者一般情况可，智力正常，心、肺、腹无异常。皮科情况：周身被覆中等大小，片状浅褐色鳞屑，面部有累及，但头发基本正常，双眼球结膜、眼球都外露，无明显掌跖角化，甲基本正常。患者父母否认近亲结婚，现其他家庭成员均无本病表现。

使用本发明乳膏制剂10天后，面部及全身大量鳞屑脱落，脱落面皮肤光滑。皮肤发紧状况得到改善，眼睑能自行完全闭合。

病例5

患者王某，女，23岁，出生后不久全身皮肤粗糙、干燥，出现中等大小、多角形棕色鳞屑，影响排汗功能。就诊体检：患者一般情况可，智力正常，心、肺、腹无异常。皮科情况：躯干及四肢皮肤被覆中等大小、片状棕色厚重鳞屑如铠甲状，皮肤干裂。面部有轻度累及，伴严重掌跖角化，指甲正常。患者父母否认近亲结婚，现其他家庭成员均无本病表现。

使用本发明乳膏制剂约一周后，皮肤鳞屑开始逐渐脱落，两周后效果显著，全身皮肤仅存少量鳞屑。

Claims (6)

1.一种治疗板层状鱼鳞病的组合物，其特征是，由如下原料组成：N-乙酰半胱氨酸、尿素、氢氧化钠、维生素E乳膏、甘油、芳香剂、水，其中所述原料的重量份配比为：

其中，所述芳香剂选择玫瑰精油、茉莉花精油、薰衣草精油、迷迭香精油、佛手柑精油中的一种或多种；所述维生素E乳膏为10％的维生素E乳膏。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征是，所述原料的重量份配比为：

3.一种治疗板层状鱼鳞病的组合物的制备方法，其特征是，包括如下顺序进行的步骤：

1)按照如下重量份配比备料：

其中，所述芳香剂选择玫瑰精油、茉莉花精油、薰衣草精油、迷迭香精油或佛手柑精油中的一种或多种；所述维生素E乳膏为10％的维生素E乳膏；

2)将水加热后加入N-乙酰半胱氨酸、尿素，搅拌、溶解，混合均匀；

3)依次加入甘油、氢氧化钠，搅拌溶解，得到预混物；

4)调节预混物的pH值至4.5-5.0，制得水相混合物；

5)将维生素E乳膏采用水浴加热，溶解后，加入芳香剂，混合均匀，得Ve-芳香剂混合物；

6)向Ve-芳香剂混合物中加入水相混合物，搅拌，混合均匀，即得。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，步骤1)中所述原料的重量份配比为：

5.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征是，步骤2)中所述的加热后的水的温度为50-60℃。

6.如权利要求3或4所述的制备方法，其特征是，步骤4)中采用酸性溶液调节预混物的pH值。