CN105287402B - 多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，多西他赛聚合物胶束冻干制剂由多西他赛、聚乙二醇单甲醚‑聚乳酸两亲性嵌段共聚物和冻干保护剂组成，专用溶剂为精氨酸水溶液；该组合物的临床应用方式为临用前将专用溶剂注入多西他赛聚合物胶束冻干制剂，复溶后形成稳定的聚合物胶束溶液使用；本发明既可以解决多西他赛聚合物胶束冻干制剂复溶时的物理稳定性问题，又可以解决多西他赛聚合物胶束冻干制剂在长期储存时的化学稳定性问题。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，涉及一种聚合物胶束冻干制剂与其专用溶剂组成的组合物。
背景技术
聚合物胶束是近年发展起来的针对难溶性药物的载药系统，具有核-壳状结构，其中核为疏水性部分，壳为亲水性部分，可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性药物增溶的目的。与常用的增溶剂和潜溶剂如吐温80、聚氧乙烯蓖麻油等相比，由于使用的聚合物均为生物降解型材料，其安全性得到大幅提高。然而，现有载药聚合物胶束的稳定性较差，药物易从聚合物胶束中泄露，从而影响了载药聚合物胶束的推广应用。
中国专利申请CN 101972480 A公开了一种以精氨酸为稳定剂的多西他赛聚合物胶束药物组合物，是将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)与多西他赛用有机溶剂溶解，再除去有机溶剂，加入精氨酸水溶液，涡旋，用滤膜过滤除菌制得。实验结果显示，上述精氨酸-聚合物胶束的物理外观可以稳定5天以上，而以生理盐水替代精氨酸水溶液制得的聚合物胶束只能稳定30分钟。但发明人在进一步研究中发现，上述方法虽然可以在一定程度上提高多西他赛聚合物胶束的物理稳定性，但该精氨酸-多西他赛聚合物胶束在加速(温度25±2℃)和长期(6±2℃)稳定性考察中，有关物质含量增加较快，从而导致药品有效期太短，难以在临床中应用。因此，需要研究一种多西他赛聚合物胶束系统，既可以解决多西他赛聚合物胶束的物理稳定性问题，又可以解决多西他赛聚合物胶束在长期储存时的化学稳定性问题。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，既可以解决多西他赛聚合物胶束冻干制剂复溶时的物理稳定性问题，又可以解决多西他赛聚合物胶束冻干制剂在长期储存时的化学稳定性问题。
经研究，本发明提供如下技术方案：
多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，所述多西他赛聚合物胶束冻干制剂由多西他赛、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物和冻干保护剂组成；所述专用溶剂为精氨酸水溶液。
进一步，所述多西他赛与聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物的质量比为1:5～1:10。
进一步，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物中聚乙二醇单甲醚与聚乳酸的质量比为40:60～60:40。
更进一步，所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物中聚乙二醇单甲醚与聚乳酸的质量比为40:60～50:50。
进一步，所述专用溶剂为浓度为0.1～500mg/mL的精氨酸水溶液。
更进一步，所述专用溶剂为浓度为2mg/mL的精氨酸水溶液。
进一步，所述专用溶剂采用以下方法制得：将精氨酸溶解于注射用水中，加入活性炭，用水定容，混合均匀，静置20分钟，先用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，再用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，收集滤液，即得专用溶剂。
该组合物的临床应用方式为临用前将专用溶剂注入多西他赛聚合物胶束冻干制剂，复溶后形成稳定的聚合物胶束溶液使用。
本发明的有益效果在于：本发明提供了一种多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，既可以解决多西他赛聚合物胶束冻干制剂复溶时的物理稳定性问题，又可以解决多西他赛聚合物胶束冻干制剂在长期储存时的化学稳定性问题。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照试剂制造厂商所建议的条件进行。
对比实施例1、精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂的制备
称取5g聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG与PDLLA质量比为40:60)溶于适量乙腈中制得mPEG-PDLLA乙腈溶液，另取1g多西他赛溶于适量乙腈中制得多西他赛乙腈溶液，将mPEG-PDLLA乙腈溶液与多西他赛乙腈溶液混合，旋转蒸发除去乙腈，使多西他赛与mPEG-PDLLA形成聚合物凝胶，再加入2mg/ml的精氨酸水溶液100ml，旋转水化使形成聚合物胶束溶液，加入冻干保护剂，再加水定容，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液冻干，制得精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂(多西他赛与mPEG-PDLLA的质量比为1:5)。
同法制备多西他赛与mPEG-PDLLA(40:60)的质量比分别为1:7.5和1:10的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂。
实施例1、多西他赛聚合物胶束冻干制剂的制备
称取5g聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG与PDLLA质量比为40:60)溶于适量乙腈中制得mPEG-PDLLA乙腈溶液，另取1g多西他赛溶于适量乙腈中制得多西他赛乙腈溶液，将mPEG-PDLLA乙腈溶液与多西他赛乙腈溶液混合，旋转蒸发除去乙腈，使多西他赛与mPEG-PDLLA形成聚合物凝胶，再加入注射用水100ml，旋转水化使形成聚合物胶束溶液，加入冻干保护剂，再加水定容，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液冻干，制得多西他赛聚合物胶束冻干制剂(多西他赛与mPEG-PDLLA的质量比为1:5)。
同法制备多西他赛与mPEG-PDLLA(40:60)的质量比分别为1:7.5和1:10的多西他赛聚合物胶束冻干制剂。
实施例2、多西他赛聚合物胶束冻干制剂的制备
称取5g聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物(mPEG与PDLLA质量比为50:50)溶于适量乙腈中制得mPEG-PDLLA乙腈溶液，另取1g多西他赛溶于适量乙腈中制得多西他赛乙腈溶液，将mPEG-PDLLA乙腈溶液与多西他赛乙腈溶液混合，旋转蒸发除去乙腈，使多西他赛与mPEG-PDLLA形成聚合物凝胶，再加入注射用水100ml，旋转水化使形成聚合物胶束溶液，加入冻干保护剂，再加水定容，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液冻干，制得多西他赛聚合物胶束冻干制剂(多西他赛与mPEG-PDLLA的质量比为1:5)。
同法制备多西他赛与mPEG-PDLLA(50:50)的质量比分别为1:7.5和1:10的多西他赛聚合物胶束冻干制剂。
实施例3、多西他赛聚合物胶束冻干制剂专用溶剂——精氨酸水溶液的制备
将4g精氨酸溶解于1000ml注射用水中，加入活性炭0.2g，用水定容至2000ml，混合均匀，静置20分钟，先用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，再用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液分装入西林瓶中，上塞，轧盖，灯检，包装，即得多西他赛聚合物胶束冻干制剂专用溶剂-精氨酸水溶液。
实施例4、多西他赛聚合物胶束冻干制剂的性能考察
一、包封率和粒径测定
将对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂用注射用水复溶，将实施例1、2制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂用实施例3制备的专用溶剂——精氨酸水溶液复溶，然后进行包封率和粒径测定。结果见表1，对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂与实施例1、2制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂的包封率和粒径基本相当。
表1 多西他赛聚合物胶束冻干制剂的包封率和粒径测定结果
二、含量和有关物质测定
将对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂用注射用水复溶，将实施例1、2制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂用实施例3制备的专用溶剂——精氨酸水溶液复溶，复溶所得溶液在温度25℃条件下放置24小时后进行含量和有关物质测定。测定方法为HPLC法：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.043mol/L醋酸铵-乙腈(体积比为55:45)为流动相；检测波长为232nm；多西他赛主峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。结果见表2，对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂与实施例1、2制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂复溶所得的溶液在温度25℃条件下放置24小时后均澄清透明，无浑浊无沉淀，无药物结晶析出，多西他赛含量基本相当；但对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂复溶所得的溶液在温度25℃条件下放置24小时后的有关物质明显增多。
表2 多西他赛聚合物胶束冻干制剂的含量和有关物质测定结果
三、加速和长期稳定性考察
取对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂与实施例1、2制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂，按市售包装，在温度25±2℃放置3个月，分别于0个月、1个月、2个月、3个月取样，对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂用注射用水复溶，实施例1、2制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂用实施例3制备的专用溶剂——精氨酸水溶液复溶，然后进行有关物质测定。另取对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂与实施例1、2制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂，按市售包装，在温度6±2℃放置12个月，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，对比实施例1制备的精氨酸-多西他赛聚合物胶束冻干制剂用注射用水复溶，实施例1、2制备的多西他赛聚合物胶束冻干制剂用实施例3制备的专用溶剂——精氨酸水溶液复溶，然后进行有关物质测定。结果见表3和表4，对比实施例1的样品加速放置2个月及长期放置6个月，有关物质即不符合规定(最大单个杂质≤1.0％)；而实施例1、2的样品加速放置3个月及长期放置12个月，有关物质均符合规定。
表3 多西他赛聚合物胶束冻干制剂的加速试验结果
表4 多西他赛聚合物胶束冻干制剂的长期试验结果
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (4)
1.多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，其特征在于，所述多西他赛聚合物胶束冻干制剂由多西他赛、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物和冻干保护剂组成；所述专用溶剂为精氨酸水溶液；
所述多西他赛聚合物胶束冻干制剂的制备方法如下：称取5g聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物溶于适量乙腈中制得聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物乙腈溶液，另取1g多西他赛溶于适量乙腈中制得多西他赛乙腈溶液，将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物乙腈溶液与多西他赛乙腈溶液混合，旋转蒸发除去乙腈，使多西他赛与聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物形成聚合物凝胶，再加入注射用水100ml，旋转水化使形成聚合物胶束溶液，加入冻干保护剂，再加水定容，用0.22µm微孔滤膜过滤，滤液冻干，制得多西他赛聚合物胶束冻干制剂；
所述多西他赛与聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物的质量比为1: 5、1:7.5或1:10；所述聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两亲性嵌段共聚物中聚乙二醇单甲醚与聚乳酸的质量比为50:50或40:60。
2.如权利要求1所述的多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，其特征在于，所述专用溶剂为浓度为0.1~500mg/mL的精氨酸水溶液。
3.如权利要求2所述的多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，其特征在于，所述专用溶剂为浓度为2mg/mL的精氨酸水溶液。
4.如权利要求2或3所述的多西他赛聚合物胶束冻干制剂与专用溶剂的组合物，其特征在于，所述专用溶剂采用以下方法制得：将精氨酸溶解于注射用水中，加入活性炭，用水定容，混合均匀，静置20分钟，先用孔径为0.45µm的微孔滤膜过滤，再用孔径为0.22µm的微孔滤膜过滤，收集滤液，即得专用溶剂。
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