CN105272972A - 具有抗病毒活性的苯并杂环己二烯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有通式(I)所示的苯并杂环己二烯衍生物，其中，当A1为O或S时，A2为CR2，A3为C(R7)(R8)；当A2为O或S时，A1为C(R7)(R8)，A3为CR2；当A3为O或S时，A1为C(R7)(R8)，A2为CR2；Z1、Z2独立地为或者与邻位的R1连接共同形成芳环、杂芳环、环烷环、杂环烷环或者为连接键。本发明的苯并杂环己二烯衍生物具有优异的抗丙肝病毒的活性。

Description

具有抗病毒活性的苯并杂环己二烯衍生物
技术领域
本发明涉及一类具有抗病毒活性的苯并杂环己二烯衍生物。
背景技术
病毒(virus)是由一个核酸分子(DNA或RNA)与蛋白质构成或仅由蛋白质构成的非细胞形态的靠寄生生活的生命体。丙型肝炎病毒(HCV)，为单股正链RNA病毒，包括5′非编码区(5′-UTR)、开放读码框架(ORF)以及3′非编码区(3′-UTR)。ORF翻译产生一条多肽链，它随后被加工成至少10种不同的蛋白质，其中包括一种壳(核心)蛋白，两种包膜蛋白(E1和E2)和非结构蛋白(NS2、NS3、NS4a、NS4b、NS5a和NS5b)。目前虽然NS3/4Aa蛋白酶抑制剂研究较多，第一代蛋白酶抑制剂可在一定程度上降低患者HCVRNA的载量，但是耐药性和毒副作用的出现，使得HCV病毒的治疗仍然需要新型药物。丙肝病毒NS5a蛋白是另外一个抗丙肝药物靶点，针对这一靶点的第一个在研HCVNS5a蛋白抑制剂是BMS-790052，它对丙肝病毒的抑制活性极强，其EC50可达到皮摩尔级，是目前为止报道的最有效的HCV复制抑制剂之一。
苯并杂环己二烯是一种含有杂原子的10元稠环化合物，例如有：色烯(chromene，也称苯并吡喃)、异色烯(isochromene，也称异苯并吡喃)、硫色烯(thiochromene，也称苯并噻喃)和异硫色烯(也称异苯并噻喃)等等。(异)(硫)色烯本身并不重要，但它们的某些衍生物却很重要。例如，维生素E属于色烯的二氢化物即色满(chroman)的衍生物；苯并-α-吡喃酮又称香豆素，其衍生物广泛存在于植物中，有些是中草药的有效成分；苯并-γ-吡喃酮又称色酮(chromone)，2-位或3-位有苯基取代的色酮是一类重要植物成分的母核，2-苯基色酮称为黄酮(flavone)，3-苯基色酮称为异黄酮(isoflavone)，含有这类母核的植物成分通称为黄酮类化合物。(异)(硫)色烯衍生物在抗病毒、抗真菌及抗癌等方面有诸多报道。
本发明旨在寻找新的(异)(硫)色烯衍生物作为HCVNS5a蛋白抑制剂以将其应用于抗丙型肝炎病毒中，以应对现有的抗HCV药物的耐药性和毒副作用的出现。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗病毒活性的通式(I)所示的化合物，
其中，
当A1为O或S时，A2为CR2，A3为C(R7)(R8)；当A2为O或S时，A1为C(R9)(R10)，A3为CR2；当A3为O或S时，A1为C(R9)(R10)，A2为CR2；
各个A4独立地为连接键或C(O)；
Z1、Z2独立地为6～10元芳环、5～10元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～7元环烷环、3～7元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z1、Z2独立地与邻位的R1连接形成一6～10元芳环、5～10元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～7元环烷环、3～7元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z2为连接键；
各个R1独立地为H、D或卤素；
各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧羰基、(C1-C8烷基)1-2氨基羰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基；
各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧羰基、(C1-C8烷基)1-2氨基羰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基；
或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环；
各个R4独立地为C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基或C6-C10的芳基；
各个R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C8烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～10元杂环；
各个R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基、6～10元芳基和5～10元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～12元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代(即＝O)。
在本发明中，较佳地是，Z1、Z2独立地为6～8元芳环、5～8元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～6元环烷环、3～6元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z1、Z2独立地与邻位的R1连接形成一6～8元芳环、5～8元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～6元环烷环、3～6元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z2为连接键；优选地Z1为苯环或Z1与邻位的R1连接形成一苯环，Z2为连接键或Z2与邻位的R1连接形成一苯环。
在本发明的一较佳实施例中，A4为连接键，Z1为苯环，Z2为连接键，R1为H，通式(I)形成为通式(Ia)；
在本发明的另一较佳实施例中，A4为连接键，Z1与邻位的R1连接形成一苯环，Z2为连接键，Z2邻位的R1为H，通式(I)形成为通式(Ib)；
在本发明的又一较佳实施例中，A4为连接键，Z1为苯环，Z1邻位的R1为H，Z2与邻位的R1连接形成一苯环，通式(I)形成为通式（Ic)；
在本发明的再一较佳实施例中，A4为连接键，Z1、Z2分别与邻位的R1连接形成一苯环，通式(I)形成为通式(Id)；
在本发明中，较佳地是，各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧羰基、(C1-C6烷基)1-2氨基羰基、C1-C6烷基巯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、C6-C8芳基、C6-C8芳基氧基、糖基氧基、或被1～3个氧取代的C1-C6烷基；
优选地，各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C4烷基)1-2氨基、C1-C4烷氧羰基、(C1-C4烷基)1-2氨基羰基、C1-C4烷基巯基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C4烷基；
更优选地，各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C2烷基)1-2氨基、C1-C2烷氧羰基、(C1-C2烷基)1-2氨基羰基、C1-C2烷基巯基、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C2烷基。其中，所述的糖基氧基为葡萄糖基氧基、核糖基氧基、阿拉伯糖基氧基、木糖基氧基或果糖基氧基。
在本发明中，较佳地是，各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧羰基、(C1-C6烷基)1-2氨基羰基、C1-C6烷基巯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、C6-C8芳基、C6-C8芳基氧基、糖基氧基、或被1～3个氧取代的C1-C6烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环；
优选地，各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C4烷基)1-2氨基、C1-C4烷氧羰基、(C1-C4烷基)1-2氨基羰基、C1-C4烷基巯基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C4烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环；
更优选地，各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C2烷基)1-2氨基、C1-C2烷氧羰基、(C1-C2烷基)1-2氨基羰基、C1-C2烷基巯基、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C2烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环。其中，所述的糖基氧基为葡萄糖基氧基、核糖基氧基、阿拉伯糖基氧基、木糖基氧基或果糖基氧基。
在本发明中，较佳地是，各个R4为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基或C6-C8的芳基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C6烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～8元杂环；
优选地，R4为C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基或C6的芳基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C4烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～6元杂环；
更优选地，R4为C1-C2烷基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基或C6的芳基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C2烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～6元杂环。
在本发明中，较佳地是，R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、6～8元芳基、5～8元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～10元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代；
优选地，R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、6元芳基、5～6元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～8元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代；
更优选地，R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基或6元芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代。
在本发明中，较佳地是，式(I)中的
独立地为：
其中，R3′为C1-C8烷基，优选为C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，最优选C1-C2烷基。
在本发明的通式中，表示既可以为单键，也可以为双键，也就是说，既可以为也可以为
在本发明中，术语″氧代″是指″＝O″。
在本发明中，术语″可选择性地被取代″是指可以被取代基取代，也可以不被取代；术语″可选择性地被插入″是指可以被杂原子插入，也可以没有杂原子。例如，术语″可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～12元的环烷环″是指3～12元的环烷环可以被氘和/或卤素取代，也可以不被取代；3～12元的环烷环可以被杂原子插入，也可以是没有杂原子；或者，同时即被氘和/或卤素取代又被杂原子插入；或者，即没被取代基取代又没有杂原子。
在本发明中，术语″独立地″是指各个取代基可以在取代基组中任意选择，互相独立，互不影响，即可以相同，也可以不同。以″各个R1独立地为H、D或卤素″为例进行说明，假设当其中一个R1为H时，另一个R1可以为H，也可以不为H如为D或卤素，两个R1可以在取代基组中任意选择互不影响。
本发明的具体化合物包括下列化合物：
本发明的另一目的在于提供本发明的通式(I)所示的化合物在制备预防或治疗病毒感染的药物或者抗病毒的药物中的用途，所述病毒优选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。
本发明的又一目的在于提供式(I)所示的化合物在HCV感染的疾病方面的应用。
本发明的再一目的在于给予HCV感染的病人施加有效量的式(I)所示的化合物。
本发明的再一目的在于提供式(I)所示的化合物与HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂、HCVNS5b聚合酶抑制剂或其它抗丙肝药物联合用于治疗HCV感染的病人。
本发明式(I)所示的化合物的合成流程如下所示：
合成流程一：
合成流程二：
合成流程三：
StepA将原料A或中间体2与双联频哪醇硼酸酯在催化剂Pd(dppf)Cl2和KOAc下于1，4-二氧六环溶剂中在氮气保护下加热至80℃，反应过夜得到中间体1或中间体3。
StepB：再将中间体1或中间体3与原料Bi(其中i＝1、2、3......)在催化剂Pd(dppf)Cl2下，并在1，4-二氧六环和KCO3水溶液的混合溶剂中，于氮气保护下加热至80℃，反应过夜得到中间体2或式(I)所示的目标化合物。
具体实施方式
实施例1化合物1的合成
在100mL反应瓶中加入对溴苯乙酸(10g，46.37mmol)，冰浴条件下加入2M二异丙基胺基锂(52mL)的四氢呋喃溶液。室温下反应1h后，加入无水氯化镁(4.88g，51.4mmol)。搅拌0.5h后，于-70℃加入丙酮(2.98g，51.4mmol)，室温反应过夜。将反应液加入水(60mL)中，用盐酸中和至pH＝3～4。甲基叔丁基醚(200mL)萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到11g油状化合物1-A。
化合物1-B
500mL反应瓶中加入化合物1-A(11.0g)加入二氯甲烷(100mL)溶解，然后于15～20℃加入浓硫酸(55g)，搅拌20分钟，室温下减压除去溶剂，继续搅拌2h。加入约250g冰，析出固体，过滤，二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到10g化合物1-B。
化合物1-C
100mL反应瓶中加入化合物1-B(1.4g，5.35mmol)、间二苯酚(1.2g，11.0mmol)和甲基磺酸(8.4mL)，加热至70℃反应2h。反应完毕，用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析得到1.3g产品即化合物1-C，收率68％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.53(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，5.69(s，1H)，3.64(s，1H)，1.49(s，3H)，1.28(s，3H).
化合物1-D
化合物1-C(1.3g，3.18mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，冰浴条件下加入四氢铝锂(48mg，2.1mmol)，室温搅拌20min。反应用冰水淬灭，加入1M盐酸(20mL)，乙酸乙酯(80mL)萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到化合物1-D粗品1.3g。
化合物1-E
化合物1-D(1.3g，3.17mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，冰盐浴冷却下加入三乙胺(1.28g，12.7mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(Tf2O，2.2g，7.93mmol)，室温反应过夜。二氯甲烷(30mL)稀释，水洗，碳酸钠洗，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱色谱纯化得到420mg化合物1-E。
化合物1-F
化合物1-E(350mg，0.5mmol)、醋酸钾(245mg，2.5mmol)、双联频哪醇硼酸酯(306mg，2.0mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2，29mg，0.04mmol)及二氧六环(5mL)的混合物，脱气，在氮气下80℃反应过夜。减压浓缩至干，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)混合溶剂(20mL)，搅拌10分钟后过滤，母液减压浓缩至干制备薄层色谱纯化得到170mg化合物1-F。
化合物1
100mL反应瓶中加入化合物1-F(170mg，0.5mmol)、碳酸钾(289mg，2mmol)的水(1mL)溶液、原料B1(420mg，1mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(29mg，0.04mmol)及二氧六环(5mL)。混合物脱气，在氮气下80℃反应过夜。减压浓缩至干，制备薄层色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/丙酮＝70/2/30)得化合物1(71mg)。
化合物1(HCl盐)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.2-15.4(brs，4H)，8.09(brs，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50-7.65(m，3H)，7.30-7.44(m，4H)，6.61(s，1H)，5.13(m，2H)，4.10-4.20(m，2H)，3.82-4.00(m，4H)，3.56(s，6H)，2.36-2.44(m，2H)，1.90-2.20(m，8H)，1.55(s，6H)，0.83(dd，J＝6.4，2.0Hz，6H)，0.79(d，J＝6.4Hz，6H)；
ESI-LC/MS：m/z822.5(M+H).
实施例2化合物2的合成
100mL反应瓶中加入6-羟基-4，4-二甲基苯并二氢吡喃-2-酮(3.4g，17.47mmol)，在0℃下加入咪唑(1.42g，20.96mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(3.15g，20.96mmol)，室温下搅拌过夜。用1M盐酸淬灭，二氯甲烷萃取，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化得到浅黄色固体化合物2-A(4.1g)。
化合物2-B
100mL反应瓶中加入化合物2-A(1.58g，5.16mmol)和四氢呋喃(15.6mL)，0℃下加入2M二(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)的四氢呋喃溶液(3.09mL)，搅拌25min后，加入N-双三氟甲磺酰基苯胺(2.02g，5.67mmol)，室温搅拌2h。减压浓缩至干，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化得1.95g无色油状化合物2-B。
化合物2-C
50mL反应瓶中加入化合物2-B(603mg，1.37mmol)、碳酸钾(475mg，3.45mmol)水溶液(3mL)、原料B2(570mg.1.14mmol)、[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(41mg，0.06mmol)、氯化锂(145mg，3.45mmol)及二氧六环(15mL)。反应混合物脱气，在氮气下100℃反应2h。减压浓缩至干，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～50/1)得化合物2-C(500mg)。
化合物2-D
50mL反应瓶中加入化合物2-C(570mg，0.881mmol)、四氢呋喃(10mL)及四丁基氟化铵(555mg，1.76mmol)，然后室温搅拌2h。二氯甲烷稀释，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1～30/1)纯化得375mg化合物2-D。
化合物2-E
50mL反应瓶中加入化合物2-D(300mg，0.54mmol)、二氯甲烷(9mL)及三乙胺(276mg，2.7mmol)，0℃下滴加三氟甲磺酸酐(390mg，1.38mmol)，室温搅拌1.5h。加入4.2mL的1N氢氧化钠水溶液及8mL甲醇，搅拌30min，二氯甲烷稀释，水洗，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物2-E(330mg)。
化合物2-F
方法同化合物1-F的合成，不同之处在于用化合物2-E(200mg，0.355mmol)代替化合物1-E，得到化合物2-F(220mg)。
化合物2
方法同化合物1的合成，不同之处在于用化合物2-F(220mg，0.355mmol)代替化合物1-F，得到80mg化合物2。
化合物2(HCl盐)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.04-15.06(m，4H)，8.11(s，1H)，8.04(s，1H)，8.00-8.03(s，1H)，7.88-7.96(m，4H)，7.68(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.26-7.36(m，3H)，5.85(s，1H)，510-5.20(m，2H)，4.10-4.20(m，2H)，3.82-4.00(m，4H)，3.56-3.67(m，6H)，2.36-2.44(m，2H)，2.00-2.20(m，8H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，6H))，0.78(d，J＝6.4Hz，6H)；
ESI-LC/MS：m/z925.6(M+H).
实施例3化合物3的合成
方法同化合物1-F的合成，不同之处在于用7-溴-3-(4-溴苯基)苯并吡喃-2-酮(150mg，0.3947mmol)代替化合物1-E，得到化合物3-A(95mg)。
ESI-LC/MS：m/z474(M)。
化合物3
方法同化合物1的合成，不同之处在于用化合物3-A(95mg，0.200mol)代替化合物1-F，得到化合物3(50mg)。
化合物3(HCl盐)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ15.1(brs，2H)，14.85(brs，2H)，8.40(s，1H)，8.25(brs，1H)，8.18(s，1H)，7.90～8.00(m，7H)，7.33(dd，J＝8.0，8.0Hz，2H)，5.17(t，J＝6.8Hz，2H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.83～4.00(m，4H)，3.57(s，6H)；2.33～2.43(m，2H)，2.12～2.22(m，4H)，1.98～2.10(m，4H)，0.751～0.864(m，12H)；
ESI-LC/MS：m/z807(M+1).
实施例4化合物4的合成
在0℃下将氢化钠(2.468g，61.7mmol)加入对溴苯乙酸乙酯(10g，41.1mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中，搅拌30分钟，加入碳酸二乙酯(9.71g，82.2mmol)，升到室温过夜，倒入冷的2N盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化得到无色油状物即化合物4-A(12.5g，收率：96％)。
化合物4-B
将化合物4-A(4g，12.7mmol)、间溴苯酚(2.196g，12.7mmol)和二苯醚(30mL)加入到单口瓶中，加热到250℃搅拌1小时，常压蒸去二苯醚，升温至290℃，搅拌3小时，冷却至室温，加入甲苯，过滤，滤饼用石油醚洗涤，干燥得到化合物4-B(2.1g，42％)。
化合物4-C
将化合物4-B(2g，5mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，冰浴下加入氢化钠(303mg，7.6mmol)，搅拌30分钟，加入碘甲烷(1.08g，7.6mmol)，加热到60℃反应5小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用水洗，干燥后浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化得到黄色固体化合物4-C(630mg，收率31％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.67-7.65(dt，J＝2.0，8.8Hz，2H)，7.61(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.42-7.40(dt，J＝2.0，8.8Hz，，2H)，3.56(s，3H)。
化合物4-D
方法同化合物1-F的合成，不同之处在于用化合物4-C(500mg，1.2mmol)代替化合物1-E，得到黄色粗产物即化合物4-D(700mg)。
化合物4
方法同化合物1的合成，不同之处在于用化合物4-D(700mg，1.2mmol)代替化合物1-F，得到化合物4(130mg)。
化合物4(盐酸盐)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29-7.33(m，2H)，5.15-5.17(m，2H)，4.10-4.14(t，J＝8.0Hz，2H)，3.85-3.90(m，4H)，3.63(s，3H)，3.39(s，6H)，2.34-2.45(m，2H)，1.95-2.22(m，8H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)，0.78(d，J＝6.8Hz，6H).
ESI-LC/MSm/z：419.4(M/2+H).
实施例5化合物5的合成
将Mg(179mg，7.36mmol)和四氢呋喃(30mL)加入到干燥的反应瓶中，氮气保护下，加入1，4-二溴丁烷(0.795g，3.68mmol)和催化量的碘，加热回流3小时至镁屑基本消失。7-溴-3-(4-溴苯基)-苯并吡喃-2-酮(1g，2.63mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，冰浴下缓慢加入上述制备的格式试剂中，加完后升至室温，反应3小时，反应液到入冰的饱和氯化铵中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到化合物5-A(500mg，收率：43％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，7.54-7.49(m，3H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.94(s，1H)，1.58-1.56(m，4H)，1.36-1.31(m，4H).
化合物5-B
将化合物5-A(800mg，1.8mmol)和醋酸(10mL)加入到单口瓶中，回流3小时，反应液冷却到室温，倒入水中，过滤，滤饼乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯相饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，硅胶柱层析纯化得到白色固体化合物5-B(270mg，收率36％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.8(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.03(d，J＝1.6Hz，1H)，6.54(s，1H)，2.05-2.01(m，2H)，1.83-1.76(m，4H)，1.71-1.64(m，2H).
化合物5-C
方法同化合物1-F的合成，不同之处在于用化合物5-B代替化合物1-E，得到化合物5-C。ESI-LC/MS：m/z515(M+1)。
化合物5
方法同化合物1的合成，不同之处在于用化合物5-C代替化合物1-F，得到化合物5。ESI-LC/MS：m/z847(M+1)。
化合物6～17的合成
原料Bi(其中i＝1、2、3....)可从市场上购得，也可根据下列文献合成
以实施例1合成出的化合物或实施例2合成出的化合物作为原料A，并选择相应的原料Bi，根据合成流程一或合成流程三，可制备得到表1所示的目标化合物。
表1化合物6～17
效果实施例HCV复制子细胞抑制活性
按照文献(Science.1999Jul2；285(5424)：110-3以及J.Virol.2003，Mar；77(5)：3007-19)中所述方法，运用HCV基因型GT1b复制子细胞系统(稳定转染HCV1b复制子的Huh7细胞)对化合物1～5进行HCV1b复制子的抑制活性检测。
HCV复制子转染细胞：HCV复制子(野生型1b)转染的Huh7.5.1细胞。将转染细胞接种于96孔板中，8000细胞每孔，在37℃、5％CO2培养24小时。
样品处理：在HCV复制子转染的Huh7.5.1细胞中加入不同浓度的化合物1～5样品，每个浓度设二复孔，并设无样品对照孔。受试样品从受试最高浓度开始，用POD810全自动微孔板预处理系统加不同浓度化合物至细胞中；3倍稀释10个浓度；继续培养72小时。
化合物的活性及细胞毒性测定：
加入CellTiter-fluor(Promega)测定荧光信号，获得的数据(RFU)用GraphPadPrism软件计算化合物的EC50。
化合物1～5都表现出抑制HCVGT1b基因型的活性，其中化合物1～5的EC50值见表1。
表1化合物1～5对HCV1b基因型复制子的EC50值
其中，A表示EC50≤0.010nM；B表示0.010nM＜EC50≤10nM。

Claims (10)

1.具有通式(I)所示的化合物，
其中，
当A1为O或S时，A2为CR2，A3为C(R7)(R8)；当A2为O或S时，A1为C(R9)(R10)，A3为CR2；当A3为O或S时，A1为C(R9)(R10)，A2为CR2；
各个A4独立地为连接键或C(O)；
Z1、Z2独立地为6～10元芳环、5～10元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～7元环烷环、3～7元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z1、Z2独立地与邻位的R1连接形成一6～10元芳环、5～10元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～7元环烷环、3～7元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z2为连接键；
各个R1独立地为H、D或卤素；
各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧羰基、(C1-C8烷基)1-2氨基羰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基；
各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基，(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧羰基、(C1-C8烷基)1-2氨基羰基、C1-C8烷基巯基、C1-C8烷基磺酰基、C1-C8烷基亚磺酰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5个氧取代的C1-C8烷基；
或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环；
各个R4独立地为C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基或C6-C10的芳基；
各个R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C8烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～10元杂环；
各个R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C8烷基、C3-C7环烷基、C2-C7杂环烷基、6～10元芳基和5～10元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～12元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：Z1、Z2独立地为6～8元芳环、5～8元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～6元环烷环、3～6元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z1、Z2独立地与邻位的R1连接形成一6～8元芳环、5～8元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳环、3～6元环烷环、3～6元含1～2个选自N、O和S杂原子的杂环烷环，或者，Z2为连接键；优选地Z1为苯环或Z1与邻位的R1连接形成一苯环，Z2为连接键或Z2与邻位的R1连接形成一苯环。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：A4为连接键，Z1为苯环，Z2为连接键，R1为H，通式(I)形成为通式(Ia)；
或者，A4为连接键，Z1与邻位的R1连接形成一苯环，Z2为连接键，Z2邻位的R1为H，通式(I)形成为通式(Ib)；
或者，A4为连接键，Z1为苯环，Z1邻位的R1为H，Z2与邻位的R1连接形成一苯环，通式(I)形成为通式(Ic)；
或者，A4为连接键，Z1、Z2分别与邻位的R1连接形成一苯环，通式(I)形成为通式(Id)；
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧羰基、(C1-C6烷基)1-2氨基羰基、C1-C6烷基巯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、C6-C8芳基、C6-C8芳基氧基、糖基氧基、或被1～3个氧取代的C1-C6烷基；
优选地，各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C4烷基)1-2氨基、C1-C4烷氧羰基、(C1-C4烷基)1-2氨基羰基、C1-C4烷基巯基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C4烷基；
更优选地，各个R2独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C2烷基)1-2氨基、C1-C2烷氧羰基、(C1-C2烷基)1-2氨基羰基、C1-C2烷基巯基、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C2烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧羰基、(C1-C6烷基)1-2氨基羰基、C1-C6烷基巯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、C6-C8芳基、C6-C8芳基氧基、糖基氧基、或被1～3个氧取代的C1-C6烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～7元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C7的碳环；
优选地，各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C4烷基)1-2氨基、C1-C4烷氧羰基、(C1-C4烷基)1-2氨基羰基、C1-C4烷基巯基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C4烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环；
更优选地，各个R3独立地为H、D、OH、卤素、CN、氨基、(C1-C2烷基)1-2氨基、C1-C2烷氧羰基、(C1-C2烷基)1-2氨基羰基、C1-C2烷基巯基、C1-C2烷基磺酰基、C1-C2烷基亚磺酰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基、C6芳基、C6芳基氧基、糖基氧基、或被1个氧取代的C1-C2烷基；或者相邻两个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环，或者同一碳原子上的两个R3与其连接的1个碳原子形成可被0～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元环，或者中间间隔有1个碳原子的2个碳原子上的R3与其连接的2个碳原子一起形成C3-C6的碳环。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：各个R4为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基或C6-C8的芳基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C6烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～8元杂环；
优选地，R4为C1-C4烷基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基或C6的芳基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C4烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～6元杂环；
更优选地，R4为C1-C2烷基、C5-C6环烷基、C4-C5杂环烷基或C6的芳基；R5、R6独立地为H、D、N(R1′)(R2′)或NHC(O)OR1′；R1′、R2′独立地为H、D、C1-C2烷基，或者R1′、R2′与N原子共同形成一含有至少1个N原子及另可含0～2个选自N、O和S杂原子的3～6元杂环。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C2-C6杂环烷基、6～8元芳基、5～8元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～10元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代；
优选地，R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、6元芳基、5～6元含有1～2个选自N、O和S杂原子的杂芳基，或者，R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～8元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代；
更优选地，R7、R8、R9、R10独立地为H、D、或者可选择性地被氘取代或卤素取代的下列取代基：C1-C2烷基、C3-C6环烷基、C2-C5杂环烷基或6元芳基，或者R7与R8两者或R9与R10两者共同形成一可选择性地被被氘取代、卤素取代或被1～2个选自N、O和S杂原子插入的3～6元的环烷环，或者，R7与R8两者共同形成一氧代。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：式(I)中的
独立地为：
其中，R3′为C1-C8烷基，优选为C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基，最优选C1-C2烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物为下列化合物之一：
10.权利要求1所述的化合物在制备预防或治疗病毒感染的药物或者抗病毒的药物中的用途，所述病毒优选肝炎病毒，特别优选丙型肝炎病毒。
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