CN105263338A - 治疗吞咽障碍的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗患有吞咽反射之前、过程中和/或之后误吸的患者的吞咽障碍的方法，并且涉及用于治疗这类患者的吞咽障碍的药团。

Description

治疗吞咽障碍的方法
发明领域
本发明涉及用于治疗患有误吸的患者的吞咽障碍的方法和用于治疗这类患者的吞咽障碍的药团(bolus)。
发明背景
吞咽障碍是吞咽困难症状的医学术语。目前的证据提示22％的年龄超过50岁的成年人和大部分年龄到80岁的成年人经历吞咽困难。口服营养物是每位吞下困难患者期望的目标，但在一些情况中是不可能的或不适合的。如果不能获得足够的营养物，或如果不能防止物质误吸入肺，则可能需要实施非口服喂养。然而，这种可替代选择对于许多个体而言既昂贵又不能令人满意。
因此，为改善濒临危险的患者的吞咽安全性和有效性设计的策略通常是为吞下困难的个体工作的临床医师所寻求的。一项众所周知和频繁实施的技术牵涉处置药团的稠度。当患者显示使用稀液体药团物质例如水困难时，这种情况特别值得考虑。基于临床和仪器评估结果将营养喂养物增稠至安全和有效的稠度。在2002年，美国饮食营养协会(AmericanDieteticAssociation)建立了用于增稠的膳食补充剂的指导原则。吞咽困难膳食中提出的粘度范围是稀(1-50cP)、花蜜-样(51-350cP)和蜂蜜-样(351-1750cP)液体。
许多目前可利用的增稠产品基于淀粉，它在一些液体产品中不能充分溶解，品尝为“淀粉糊样”，并且可以随时间形成团块。如果患者发现这些产品不能令人满意，则他们就不喜欢消费它们，由此排除了其在优化吞咽安全性方面的潜在价值。此外，如果稠度的稳定性存在问题，则临床医师难以推荐该产品。近来，凝胶增稠剂已经得以利用，它们不涉及差的味道，不改变添加它们的液体的颜色，并且不会形成团块。此外，据认为它们快速地达到目标粘度，使得它们更好地适合于加热的产品，例如咖啡或茶。较好的质地和味道更加归因于应用黄原胶而不是淀粉。一种这样的产品是ThickenUpClear。研发树胶-增稠的试剂是为了与目前可得到的产品相比改善溶解度、粘度和味道。
然而，尽管基于树胶的商品在改变药团流变性中的潜在有益性得到公认，但是在考量相对于吞咽反射的误吸类型方面几乎没有系统性努力以改变药团的流变性。
发明人已经发现，用具有增加的粘度的标准药团例如花蜜-样液体治疗吞下困难患者不仅是在改善吞咽功能方面无效。对于一些患者组，这类标准药团疗法甚至可能导致不良反应并且增加误吸的发生率。例如，发现具有高的剪切粘度增稠的液体药团在吞咽之前和过程中误吸的患者中具有有益性。然而，发现一些药团对于倾向于在吞咽反射之后误吸的患者有害。
考虑到吞咽困难的发生率、与之相关的可能的并发症和与之相关的成本，对于提供用于治疗吞咽障碍的改进的方法仍然存在需求，该方法可以将标准的药团疗法的风险降至最低并且促进患有误吸的患者的食团吞咽更安全。这类方法可以改善具有吞咽受损的大量的和正在增长数量的人的生活。具体干预措施(例如促进口腔保健、有助于恢复正常吞咽或强化吞咽安全的药团)可以使得人能够口服食用(与管饲喂和/或需要PEG放置相比)并且经历与一般健康相关的食物的社会心理方面，同时防止潜在的因缺乏足够的吞咽能力导致的负面后果。改善吞下困难的患者的摄入还能够使得这类患者安全和舒适地吞咽广泛的食物和饮料产品，这可以导致患者的总体健康情况更佳并且防止与健康相关的衰退。
发明概述
用本发明可以满足这些需求，本发明提供用于治疗患有误吸的患者的吞咽障碍的新的和便利的实施方法以及用于治疗这类患者的吞咽障碍的特定的新的药团。
因此，在第一个方面，本发明涉及用于治疗患有误吸的患者的吞咽障碍的方法，包含下列步骤：(1)将所述患者分类为选自如下的患者组：(a)吞咽反射前误吸、(b)吞咽反射过程中误吸、(c)吞咽反射后误吸、(d)吞咽反射之前和过程中误吸、(e)吞咽反射之前和之后误吸或(f)吞咽反射过程中和之后误吸；(2)选择具有特别适合于步骤(1)选择的患者组的粘着性的药团；(3)将所述药团施用于患者。
本发明的一个优选的实施方案涉及第一个方面的方法，其中在步骤(2)中，所述药团选自粘性稀液体和粘性增稠的液体。
在本发明第一个方面的另一个优选的实施方案中，所述药团选自粘性稀液体，其具有：(i)当在50s-1的剪切速率下测定时低于约50mPas、优选5-45mPas、更优选10-40mPas且最优选20-30mPas的剪切粘度；和(ii)在20℃温度下通过毛细血管破裂延伸流变测定(CapillaryBreakupExtensionalRheometry)(CaBER)实验测定的超过10ms(毫秒)的弛豫时间。
优选地，在本发明第一个方面的该实施方案中，将患者分类为选自如下的患者组：(a)吞咽反射前误吸、(c)吞咽反射后误吸、(d)吞咽反射之前和过程中误吸、(e)吞咽反射之前和之后误吸或(f)吞咽反射过程中和之后误吸；且更优选分类为选自如下的患者组：(a)吞咽反射前误吸、(c)吞咽反射后误吸或(e)吞咽反射之前和之后误吸。
在本发明第一个方面的另一个优选的实施方案中，所述药团选自粘性增稠的液体，其具有：(i)当在50s-1的剪切速率下测定时大于约50mPas、优选55-350mPas、更优选60-200mPas且最优选70-100mPas的剪切粘度；和(ii)在20℃温度下通过毛细血管破裂延伸流变测定(CaBER)实验测定的超过10ms(毫秒)的弛豫时间。
优选地，在本发明第一个方面的该实施方案中，将患者分类为选自如下的患者组：(c)吞咽反射后误吸、(d)吞咽反射之前和过程中误吸或(f)吞咽反射过程中和之后误吸；且更优选分类为选自如下的患者组：(d)吞咽反射之前和过程中误吸或(f)吞咽反射过程中和之后误吸。
在本发明的第一个方面中，另外优选所述药团包含至少一种食品级生物聚合物，其浓度为至少0.01wt％-25wt％，优选至少0.1wt％-15wt％，且最优选至少1wt％-10wt％。
优选地，所述食品级生物聚合物选自植物提取的树胶、植物衍生的胶浆剂或其组合，其中(a)植物提取的树胶选自秋葵树胶、魔芋甘露聚糖、他拉胶、豆角胶、瓜尔胶、胡芦巴树胶、罗望子胶、桂皮树胶、阿拉伯胶、印度胶、果胶、纤维质、黄蓍胶、刺梧桐树胶或其任意的组合，且优选植物提取的树胶是秋葵树胶；(b)植物衍生的胶浆剂选自猕猴桃胶浆剂、仙人掌胶浆剂、奇亚籽(chiaseed)胶浆剂、蚤草胶浆剂、锦葵胶浆剂、亚麻子胶浆剂、药蜀锦葵胶浆剂、长叶车前胶浆剂、毛蕊花属胶浆剂、冰岛苔胶浆剂或其组合，且优选植物衍生的胶浆剂是猕猴桃胶浆剂和/或仙人掌胶浆剂。
在本发明第一个方面的方法的另一个优选的实施方案中，所述药团是选自营养补充剂、全膳食、完全营养配方、药物制剂、功能食品、饮品及其组合的施用形式。
在第二个方面，本发明涉及用于治疗患有误吸的患者的吞咽障碍的药团，其中所述患者患有如下情况之一：(a)吞咽反射前误吸、(b)吞咽反射过程中误吸、(c)吞咽反射后误吸、(d)吞咽反射之前和过程中误吸、(e)吞咽反射之前和之后误吸或(f)吞咽反射过程中和之后误吸；其中所述药团选自粘性稀液体和粘性增稠的液体。
在本发明第二个方面的一个优选的实施方案中，所述药团选自粘性稀液体，其具有：(i)当在50s-1的剪切速率下测定时低于约50mPas、优选5-45mPas、更优选10-40mPas且最优选20-30mPas的剪切粘度；和(ii)在20℃温度下通过毛细血管破裂延伸流变测定(CaBER)实验测定的超过10ms(毫秒)的弛豫时间。
优选地，在该实施方案中，患者患有如下情况之一：(a)吞咽反射前误吸、(c)吞咽反射后误吸、(d)吞咽反射之前和过程中误吸、(e)吞咽反射之前和之后误吸或(f)吞咽反射过程中和之后误吸；且更优选自：(a)吞咽反射前误吸、(c)吞咽反射后误吸或(e)吞咽反射之前和之后误吸。
在本发明第二个方面的另一个优选的实施方案中，所述药团选自粘性增稠的液体，其具有：(i)当在50s-1的剪切速率下测定时大于约50mPas、优选55-350mPas、更优选60-200mPas且最优选70-100mPas的剪切粘度；和(ii)在20℃温度下通过毛细血管破裂延伸流变测定(CaBER)实验测定的超过10ms(毫秒)的弛豫时间。
优选地，在该实施方案中，患者患有如下情况之一：(c)吞咽反射后误吸、(d)吞咽反射之前和过程中误吸或(f)吞咽反射过程中和之后误吸；且更优选自：(d)吞咽反射之前和过程中误吸或(f)吞咽反射过程中和之后误吸。
在本发明的第二个方面中，另外优选所述药团包含至少一种食品级生物聚合物，其浓度为至少0.01wt％-25wt％，优选至少0.1wt％-15wt％，且最优选至少1wt％-10wt％。
优选地，所述食品级生物聚合物选自植物提取的树胶、植物衍生的胶浆剂或其组合，其中(a)植物提取的树胶选自秋葵树胶、魔芋甘露聚糖、他拉胶、豆角胶、瓜尔胶、胡芦巴树胶、罗望子胶、桂皮树胶、阿拉伯胶、印度胶、果胶、纤维质、黄蓍胶、刺梧桐树胶或其任意的组合，且优选植物提取的树胶是秋葵树胶；(b)植物衍生的胶浆剂选自猕猴桃胶浆剂、仙人掌胶浆剂、奇亚籽胶浆剂、蚤草胶浆剂、锦葵胶浆剂、亚麻子胶浆剂、药蜀锦葵胶浆剂、长叶车前胶浆剂、毛蕊花属胶浆剂、冰岛苔胶浆剂或其组合，且优选植物衍生的胶浆剂是猕猴桃胶浆剂和/或仙人掌胶浆剂。
在本发明第二个方面的另一个优选的实施方案中，所述药团是选自营养补充剂、全膳食、完全营养配方、药物制剂、功能食品、饮品及其组合的施用形式。
本发明的其它方面和实施方案如下所述。
发明详述
本发明提供用于治疗患有误吸的患者的吞咽障碍的方法，包含下列步骤：(1)将所述患者分类为选自如下的患者组：(a)吞咽反射前误吸、(b)吞咽反射过程中误吸、(c)吞咽反射后误吸、(d)吞咽反射之前和过程中误吸、(e)吞咽反射之前和之后误吸或(f)吞咽反射过程中和之后误吸；(2)选择具有特别适合于步骤(1)选择的患者组的粘着性的药团；(3)将所述药团施用于患者。
因此，本发明还提供用于治疗患有误吸的患者的吞咽障碍的药团，其中所述患者患有如下情况之一：(a)吞咽反射前误吸、(b)吞咽反射过程中误吸、(c)吞咽反射后误吸、(d)吞咽反射之前和过程中误吸、(e)吞咽反射之前和之后误吸或(f)吞咽反射过程中和之后误吸。
本文所用的术语“药团”是指可以被人体个体吞咽的食品或饮料的物理部分。所述药团可以是固体、半固体或液体形式且可以包含一种或多种营养物、食品或营养补充剂。优选地，所述药团是液体。另外优选所述药团具有患者可以在一次吞咽事件中消耗的体积。所述液体药团的优选体积为1-50ml，优选5-20ml，更优选8-12ml。
在本发明的上下文中，术语“治疗”包括预防或预防性治疗(预防和/或减缓目标病理学情况或障碍发展)和治愈、治疗或改变疾病的治疗，包括治愈、缓解、减轻诊断的病理学情况或障碍的症状和/或阻止其发展的治疗措施；和治疗处于具有染病或疑似染病风险中的患者和患病或已经被诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定是指将个体治疗至完全恢复。术语“治疗”还是指维持和/或促进未患病、但疑似可能发生不健康病症的发展的个体健康。术语“治疗”还预以包括增强一种或多种主要的预防或治疗措施。术语“治疗”还预以包括膳食处置疾病或病症或膳食处置以便预防或防止疾病或病症。
本文所用的术语“患者”应被理解为包括哺乳动物，例如动物，且更优选接受或预期接受治疗的人，正如本文所定义的。尽管术语“个体”和“患者”在本文中通常是指人，但是本发明不限于此。因此，术语“个体”和“患者”是指具有医学病症或处于医学病症风险中的可以得益于所述治疗的任意的动物、哺乳动物或人。
在本文的上下文中，“哺乳动物”包括、但不限于啮齿动物、水栖动物、家养动物包括狗和猫、农场动物例如绵羊、猪、牛和马和人。其中使用术语“哺乳动物”，预期它还是指能够由哺乳动物显示出或预期由哺乳动物显示出的作用的其它的动物。
在本发明的上下文中，术语“吞咽障碍”是指与吞咽困难和/或受损相关的任意种类的生理功能失调和/或障碍和/或及其症状，其在医学术语中称作吞咽困难，包括食道和口腔咽性咽下困难和误吸。
食管咽下困难影响大量的所有年龄的个体，但一般可用医药治疗且被视为严重性较轻形式的吞咽困难。食管咽下困难通常是粘膜、纵膈或神经肌肉疾病的后果。粘膜(内在性)疾病通过炎症、纤维化或与各种病症(例如胃食管返流疾病、食管环和梁腹继发性消化器官狭窄[例如缺铁性咽下困难或普鲁默-文森综合征]、食管肿瘤、化学性损伤[例如腐蚀剂摄入、药片食管炎、血管曲张的硬化疗法]、辐射损伤、感染性食道炎和嗜酸细胞增多性食管炎)相关的瘤形成使得管腔变窄。纵膈(外在)疾病通过直接侵害或通过与各种病症(肿瘤[例如肺癌、淋巴瘤]、感染[例如肺结核、组织胞浆菌病]和心血管[膨胀的耳廓和血管压缩])相关的淋巴结肿大阻塞食道。神经肌肉疾病可以影响食道平滑肌及其神经支配，从而破坏蠕动或食管下端括约肌松驰或它们两者，它们通常与各种病症(失弛缓症[特发性的和与美洲锥虫病相关]、硬皮病、其它运动性障碍和手术结果[即胃底折叠术和抗反流干预后])相关。另外，对于具有管腔内异物的个体常见的是经历急性食管咽下困难。
另一方面，口腔咽性咽下困难是极为严重的病症且通常不能用药物治疗。口腔咽性咽下困难也影响所有年龄的个体，但在中老年个体中更为普遍。口腔咽性咽下困难影响全世界约2200万约50岁以上的个体。口腔咽性咽下困难通常是急性事件的结果，例如中风、脑损伤或口腔癌或喉癌手术。此外，放疗和化疗可以是肌肉衰弱并且使与吞咽反射的生理学和神经支配相关的神经退化。另外，对于具有进行性神经肌肉疾病例如帕金森病的个体常见的是经历吞咽启动的困难增加。口咽性咽下困难的有代表性的原因包括与神经疾病(脑干肿瘤、头损伤、中风、脑瘫、格-巴二氏综合征、亨廷顿病、多发性硬化、小儿麻痹、小儿麻痹症后期综合征、迟发性运动障碍、代谢性脑病、肌萎缩侧索硬化、帕金森病、痴呆)、感染性疾病(白喉、食物中毒、莱姆病、梅毒、粘膜炎[疱疹、巨细胞病毒、假丝酵母属等])、自身免疫疾病(狼疮、硬皮病、斯耶格仑综合征)、代谢性疾病(淀粉样变性、库欣综合征、甲状腺毒症、Wilson病)、肌病(结缔组织病、皮肌炎、重症肌无力、营养不良性肌强直、眼咽肌营养不良、多肌炎、肉瘤样病、类肿瘤综合征、炎症性肌病)、医源性疾病(药物副作用[例如化疗、精神安定药等]、外科肌肉或神经原性放疗后、腐蚀剂[丸剂损伤、有意性的)和结构性疾病(环咽肌切迹、Zenker肠盲囊、颈部梁腹、口咽肿瘤、骨赘和骨骼异常、先天性[腭裂、憩室、眼袋等])相关的那些。
吞咽困难的严重性可以因如下情况改变：(i)在安全地吞咽食物和液体中的最小(感觉到)困难；(ii)在没有误吸或气哽的明显风险的情况下不能吞咽；和(iii)完全不能吞咽。通常，不能适当地吞咽食物和液体可以归因于食团被打碎成较小的碎片，它们可能在吞咽过程中进入气道或将不需要的残留物遗留在口咽和/或食道中，其症状在临床上称作“误吸”。如果足够的物质通过误吸进入肺，则可能的情况是患者因累加在肺中的食物/液体可能噎死。甚至小体积的误吸食物都可能导致支气管肺炎感染，并且长期误吸可以造成支气管扩张并可能造成一些哮喘的病例。
令人惊奇地发现，一些患者人群相对于吞咽反射更可能误吸一次以上。例如，如果患者感觉减退，则误吸特别可能在吞咽反射之前发生。具有极差的咽头收缩的患者更可能在吞咽反射之后在物质遗留在吞咽后的不清洁的咽头中时误吸。如果整个气道不能封闭，则吞咽反射过程中误吸即在最长时间过程(但不完全)，气道可能关闭。吞咽反射“之前”、“过程中”和“之后”的误吸并不排除彼此的相互作用，即个体可能显示出一种以上类型的误吸，例如吞咽反射之前和过程中误吸、吞咽反射之前和之后误吸或吞咽反射过程中和之后误吸。
根据这些发现，本发明的方法在第一个步骤中包含将患者分类为选自如下的特定患者组：(a)吞咽反射前误吸、(b)吞咽反射过程中误吸、(c)吞咽反射后误吸、(d)吞咽反射之前和过程中误吸、(e)吞咽反射之前和之后误吸或(f)吞咽反射过程中和之后误吸。这种分类牵涉特定的药团类型更好地适合于特定的患者组，这取决于误吸何时发生或其最可能在何时发生。
将患者分入这些组之一可以通过本领域公知的任意方法来进行。在基于本发明的研究中，使用标准的电视透视检查技术(例如，如Kendall和Leonard，“Dysphagia”，2000中所述)，以便确定患者的误吸是在吞咽反射之前、过程中或之后、之前和过程中、之前和之后还是在过程中和之后发生。
药团
因此，本发明的方法包含对患者选择和施用特别适合于患者中发生的误吸类型的药团，其中所述药团不仅在其剪切粘度方面改变，而且在至少另一种流变性例如其粘着性方面改变。
优选地，所述药团选自粘性稀液体和粘性增稠的液体。
粘性稀液体
令人惊奇地发现，在(a)吞咽反射之前、(c)吞咽反射之后、(d)吞咽反射之前和过程中、(e)吞咽反射之前和之后误吸或(f)吞咽反射过程中和之后误吸的患者中，误吸的发生率可以通过施用具有粘性稀液体的流变性的药团而得到显著地减少。
在一个优选的实施方案中，粘性稀液体具有：(i)当在50s-1的剪切速率下测定时低于约50mPas、优选5-45mPas、更优选10-40mPas且最优选20-30mPas的剪切粘度；和(ii)在20℃温度下通过毛细血管破裂延伸流变测定(CaBER)实验测定的超过10ms(毫秒)的弛豫时间。
剪切粘度是通常测定的流变性质，其通常简称为粘度，且可以通过本领域公知的任意方法测定。在本发明中，使用同心圆柱体在标准研究级流变仪(AntonPaarMCR)中测定剪切粘度。所述参数描述物质对施加的剪应力的反应。换句话说，剪切粘度是在侧向或水平方向上对流体表面发挥的“应力”(每单位面积上的力)与当你向下移动流体时流体速度的改变(“速度梯度”)之比。
粘着性是涉及当流动中拉伸(扩展、延伸)例如经挤压、表面上液滴外向湿润或液体丝状稀薄时部分液体彼此保持的能力的参数。
在本公开文本的上下文中，通过毛细血管破裂延伸流变测定(CaBER)实验测定作为其粘着性测量值的弛豫时间。本文使用的毛细血管破裂延伸流变仪是施加外延应力的流变仪。在如本文进行的用于测量药团的弛豫时间的CaBER实验过程中，将一滴所述药团置于两个垂直对齐的和平行圆形金属表面之间，两者均具有6mm直径。然后使金属表面在50ms(毫秒)的时间间隔内呈线性快速分离。这种拉长作用形成的细丝状物随后在界面张力的作用下变成稀薄，且变成稀薄的过程定量地遵循使用在其中点测量细丝状物直径的激光板进行。通过将变稀薄过程中的细丝状物直径的校准的自然对数与时间的关系作图并且测定该曲线的线性部分的斜率(dln(D/D0)/dt)确定CaBER实验中的弛豫时间，其中D是细丝状物直径，D0是零时的细丝状物直径，且t是细丝状物变稀薄的时间。然后将本文上下文中的弛豫时间定义为负三分之一(-1/3)×这种斜率的倒数，即-1/(3dln(D/D0)/dt).]
发现施用粘性稀液体类型的药团特别地对被分类为(a)吞咽反射前误吸、(c)吞咽反射后误吸或(e)吞咽反射之前和之后误吸的患者有益。
粘性增稠的液体
另外，在具有(c)吞咽反射之后、(d)吞咽反射之前和过程中或(f)吞咽反射过程中和之后的误吸的患者中发现，误吸的发生率可以通过施用具有粘性增稠的液体的流变性质的药团得到显著地减少。
优选所述的粘性增稠的液体药团具有：(i)当在50s-1的剪切速率下测定时大于约50mPas、优选55-350mPas、更优选60-200mPas且最优选70-100mPas的剪切粘度；和(ii)在20℃温度下通过毛细血管破裂延伸流变测定(CaBER)实验测定的超过10ms(毫秒)的弛豫时间，其中如上述对粘性稀液体闪烁所述测定所述剪切粘度和弛豫时间。
发现施用粘性增稠的液体类型的药团特别地对被分类为(d)吞咽反射之前和过程中误吸或(f)吞咽反射过程中和之后误吸的组之一的患者有益。生物聚合物
在一个实施方案中，所述药团包含至少一种食品级生物聚合物，优选其浓度为至少0.01wt％-25wt％，优选至少0.1wt％-15wt％，且最优选至少1wt％-10wt％。
所述食品级生物聚合物可以优选自植物水胶体、微生物水胶体、动物水胶体、藻类水胶体及其任意的组合。
适合的藻类水胶体优选包括琼脂、角叉菜胶、藻酸盐或其组合。微生物水胶体可以选自黄原胶、胶凝糖、产碱杆菌多糖或其组合。
可以用于本发明的植物水胶体优选自植物提取的树胶、植物衍生的胶浆剂及其组合。
本文所用的植物提取的树胶优选地包括秋葵树胶、葡甘露聚糖(魔芋甘露聚糖)、半乳糖甘露聚糖(他拉胶、豆角胶、瓜尔胶、胡芦巴树胶)、罗望子胶、桂皮树胶、阿拉伯树胶(阿拉伯胶)、印度胶、果胶、纤维质、黄蓍胶、刺梧桐树胶的任意一种及其组合，特别优选秋葵树胶。
本文所用的植物衍生的胶浆剂优选自猕猴桃胶浆剂、仙人掌胶浆剂、奇亚籽胶浆剂、蚤草胶浆剂、锦葵胶浆剂、亚麻子胶浆剂、药蜀锦葵胶浆剂、长叶车前胶浆剂、毛蕊花属胶浆剂、冰岛苔胶浆剂及其组合。在一个特别优选的实施方案中，植物衍生的胶浆剂是猕猴桃胶浆剂和/或仙人掌胶浆剂。
在另一个优选的实施方案中，植物衍生的胶浆剂是猕猴桃胶浆剂。在本公开文本的上下文中，猕猴桃胶浆剂优选自猕猴桃茎木髓，其包含约20％的胶浆剂且典型地代表从猕猴桃农业中残留的植物废料。
在本公开文本的上下文中，树胶和胶浆剂优选食品级且在商业上可以得自大量供应商。
或者，上述树胶和胶浆剂可以通过本领域公知的任意适合的提取方法得到。例如，树胶和胶浆剂可以通过一种方法提取，该方法包含将粗植物材料用它的10倍蒸馏水重量浸渍并且将其保持过夜的步骤。得到粘性溶液，使其通过软棉布。通过按照约1∶1之比添加95％重量的乙醇、通过连续搅拌沉淀树胶或胶浆剂。得到凝固团，随后在烘箱中在40-45℃干燥，通过过筛粉碎，并且储存在气密的容器中。
在本公开文本的上下文中，特别优选至少一种药团包含选自秋葵树胶、仙人掌胶浆剂和猕猴桃胶浆剂或其任意的组合的食品级生物聚合物。
在一个实施方案中，所述药团包含至少一种选自秋葵树胶、仙人掌胶浆剂和猕猴桃胶浆剂及其任意的组合的食品级生物聚合物和另一种选自淀粉、改性淀粉、黄原胶、瓜尔胶、角叉菜胶、他拉胶、豆角胶、藻酸盐和果胶的食品级生物聚合物。
在另一个实施方案中，所述药团是选自营养补充剂、全膳食、完全营养配方、药物制剂、功能食品、饮品及其组合的施用形式。
本发明范围内还涵盖包含一个或多个容器的药盒，所述容器包含粘性稀液体和粘性增稠的液体，每个容器分别包含粘性稀液体和粘性增稠的液体。粘性稀液体和粘性增稠的液体可以如上述所定义。
另外的成分
在另一个实施方案中，本发明的药团包含硬颗粒在粘性液体中的混悬液，优选其中硬颗粒具有100nm-1mm、优选200nm-900nm、300nm-800nm、400nm-700nm或500nm-600nm的大小。还优选那些硬颗粒以1-50％体积、优选5-40％体积、10-30％体积或15-20％体积的量包含在药团中。所述硬颗粒可以由任意食品级材料组成，且更优选自可可、咖啡或芥末颗粒。
所述药团还可以包含高分子量蛋白质，其优选自胶原蛋白衍生的蛋白质，例如明胶，植物蛋白质例如马铃薯蛋白、豌豆蛋白、羽扇豆蛋白等或足够高分子量(MW＝100kDa和以上)的其它蛋白质。
所述药团还可以包含膳食蛋白源，包括、但不限于动物蛋白(例如肉蛋白或卵蛋白)、乳蛋白(例如酪蛋白、酪蛋白酸盐(例如所有形式，包括酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钾)、水解酪蛋白、乳清(例如所有形式，包括浓缩物、分离物、脱矿化物)、乳清水解物、乳蛋白浓缩物和乳蛋白分离物))、植物蛋白(例如大豆蛋白、小麦蛋白、稻米蛋白和豌豆蛋白)或其组合。在一个实施方案中，所述蛋白质源选自乳清、鸡肉、玉米、酪蛋白酸盐、小麦、亚麻、大豆、角豆树、豌豆或其组合。
所述药团还可以包含碳水化合物源。任意适合的碳水化合物可以用于本发明的药团，包括、但不限于蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糖糊精、改性淀粉、直链淀粉、木薯淀粉、玉米淀粉或其组合。
所述药团还可以包含脂肪源。所述脂肪源可以包括任意适合的脂肪或脂肪混合物。例如，所述脂肪源可以包括、但不限于植物脂肪(例如橄榄油、玉米油、向日葵油、菜籽油、榛子油、大豆油、棕榈油、椰子油、芥花油、卵磷脂等)、动物脂肪(例如乳脂)或其组合。
所述药团还可以包含一种或多种益生元，本文所用的“益生元”是选择性地促进肠中有益菌生长或抑制肠中致病菌生长或粘膜粘着的食品物质。它们在摄入它们的人的胃和/或小肠上部中不被失活或被吸附在胃肠道中，但它们被胃肠道微生物菌群和/或益生菌发酵。益生元的非限制性实例选自阿拉伯胶、α葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、β-葡聚糖、葡聚糖、果糖寡聚体、墨角藻糖基乳糖、半乳糖低聚糖、半乳糖甘露聚糖、龙胆低聚糖、葡萄糖低聚糖、瓜尔胶、菊糖、异麦芽糖寡糖、lactoneotetraose、乳果聚糖(lactosucrose)、乳果糖、果聚糖、麦芽糖糊精、乳寡糖类、部分水解的瓜尔胶、果胶寡糖类(pecticoligosaccharides)、防腐的淀粉、回生淀粉(retrogradedstarch)、唾液酰寡糖类(sialooligosaccharides)、唾液酰乳糖、soyoligosaccharides、糖醇类、低聚木糖(xylooligosaccharides)、其水解物或其组合。
所述药团还可以包含一种或多种益生菌。本文所用的益生菌微生物(下文的“益生菌”)是在以足量施用时赋予宿主健康有益性的食品级微生物(活的，包括半活的或减弱的和/或无复制的)、代谢物、微生物细胞制品或微生物细胞成分，更具体地，它们通过改善其肠微生物平衡有益地影响宿主，从而导致对宿主健康或健康幸福的作用。通常，认为这些微生物抑制或影响肠道中致病菌的生长和/或代谢。所述益生菌还可以活化宿主的免疫功能。益生菌的非限制性实例包括气球菌属(Aerococcus)、曲霉菌属(Aspergillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、假丝酵母属(Candida)、梭菌属(Clostridium)、德巴利酵母属(Debaromyces)、肠球菌属(Enterococcus)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、蜜蜂球菌属(Melissococcus)、微球菌属(Micrococcus)、毛霉菌属(Mucor)、酒球菌属(Oenococcus)、片球菌属(Pediococcus)、青霉属(Penicillium)、消化链球菌属(Peptostrepococcus)、毕赤酵母属(Pichia)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、Pseudocatenulatum、根霉菌属(Rhizopus)、酵母菌属(Saccharomyces)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、球拟酵母属(Torulopsis)、魏斯氏菌属(Weissella)或其组合。
所述药团还可以包含一种或多种氨基酸。适合的氨基酸的非限制性实例包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟脯氨酸、羟丝氨酸、羟酪氨酸、羟赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其组合。
所述药团还可以包含一种或多种合生原、ω-3脂肪酸源和/或植物营养物。本文所用的合生原是包含如上述所定义的共同起作用以改善肠微生物菌群的益生元和益生菌的补充剂。ω-3脂肪酸源例如α-亚麻酸(“ALA”)、二十二碳六烯酸(“DHA”)和二十碳五烯酸(“EPA”)的非限制性实例包括鱼油、磷虾、家禽、蛋或其它植物或坚果来源例如亚麻子、核桃、杏仁、藻类、修饰的植物等。植物营养物的非限制性实例包括槲皮素、姜黄素和柠檬碱及其组合。
所述药团还可以包含一种或多种抗氧化剂。本文所用的术语“抗氧化剂”应被理解为包括各种物质的任意一种或多种，例如β胡萝卜素(维生素A前体)、维生素C、维生素E和抑制被活性氧(“ROS”)和其它自由基和非自由基种类促进的氧化或反应的硒。另外，抗氧化剂是能够减缓或防止其它分子氧化的分子。抗氧化剂的非限制性实例包括类胡萝卜素、辅酶Q10(“CoQ10”)、类黄酮、谷胱甘肽枸杞(薄叶西方雪果)、橙皮苷、乳枸杞(lactowolfberry)、木酚素、叶黄素、番茄红素、多酚类、硒、维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、玉米黄质或其组合。
所述药团还可以包含纤维或不同类型纤维的掺合物。所述纤维掺合物可以包含可溶性和不溶性纤维的混合物。适合的纤维可以包括，例如果糖寡聚体、阿拉伯胶、菊粉等。不溶性纤维可以包括，例如豌豆外纤维。
所述药团还可以包含其它功能成分，包括脱乙酰壳多糖和蛋白质聚集体。脱乙酰壳多糖是随机分布的β-(1-4)-连接的D-葡糖胺(脱乙酰化单元)和N-乙酰-D-葡糖胺(乙酰化单元)组成的直链多糖类。在其它潜在的有益性中，脱乙酰壳多糖具有天然的抗菌特性，有助于药物递送，并且已知快速地凝血。蛋白质聚集体是由正常埋藏在蛋白质内部的溶剂暴露的疏水表面之间的相互作用驱动的错误折叠的蛋白质的聚集体。
本文所用的术语“蛋白质”、“肽”、“寡肽类”或“多肽”应当被理解为是指任意的组合物，其包括单一氨基酸(单体)、彼此通过肽键连接的两种或多种氨基酸(二肽、三肽或多肽)、胶原蛋白、前体、同源物、类似物、模拟物、盐、前药、代谢物或其片段或其组合。为清楚起见，任意上述术语的应用可以互换使用，另有指定的除外。可以理解，多肽类(或肽类或蛋白质或寡肽类)通常包含非通常称作20种天然存在的氨基酸的20种氨基酸的氨基酸，且许多氨基酸包括末端氨基酸可以在指定多肽中被天然方法例如糖基化和其它翻译后修饰或通过本领域众所周知的化学修饰技术修饰。在可以存在于本发明多肽类中的已知修饰中，包括、但不限于乙酰化、酰化、ADP-核糖基化、酰胺化、类黄酮或血红素部分的共价结合、多核苷酸或多核苷酸衍生物的共价结合、脂质或脂质衍生物的共价结合、磷脂酰肌醇的共价结合、交联、环化、二硫键形成、脱甲基化、共价交联键形成、胱氨酸形成、焦谷氨酸形成、甲酰化、γ-羧化、糖化、糖基化、糖基磷脂酰肌醇(“GPI”)膜锚着点形成、羟化、碘化、甲基化、豆蔻酰化、氧化、蛋白酶解加工、磷酸化、异戊烯化、外消旋化、硒酰化、硫酸化、转移-RNA介导的氨基酸添加到多肽类中例如精氨酰化和遍在蛋白质化。术语“蛋白质”还包括“人造蛋白质”，其是指由交替肽重复单元组成的直链或非直链多肽类。
提供如下实施例以便进一步示例本发明。不预期它们限制本发明的范围。
实施例
实施例1
用于确定误吸类类型的研究概要
可以通过介入性交叉研究在临床上验证请求保护的方法具体解决不同具体类型的咽下困难病症的能力。在这种研究中，将选自常规增稠的液体、粘性稀液体和粘性增稠的液体的3种不同液体药团类型施用于诊断为口咽性咽下困难的患者。标准电视透视检查用于确定误吸类型。可以通过使用这种技术区分活性吞咽反射之前、过程中或之后液体药团的误吸，且由此能够明确地验证指定药团在改善具体类型的误吸及其组合中的能力。
结果
讨论
预期吞咽前误吸在显示出误吸的所有患者中大约占一半。在这些患者中，证实粘性稀液体在改善误吸发生率方面具有最佳的效果。
预期吞咽反射过程中误吸在显示出误吸的所有患者中大约占三分之一。在这些患者中，证实常规的增稠的液体和粘性增稠的液体在改善误吸发生率方面具有等同的良好效果。
预期吞咽反射后误吸在显示出误吸的所有患者中大约占一半。在这些患者中，证实粘性稀液体在改善误吸发生率方面具有最佳的效果，随后是粘性增稠的液体。常规增稠的液体被证实在这些患者中有害。
预期吞咽反射之前和过程中误吸的组合在显示出误吸的所有患者中大约占十分之一。在这些患者中，证实粘性增稠的液体是最佳溶液，随后是粘性稀液体，证实它们与常规的增稠的液体相比在改善误吸发生率方面具有改善的效果。
预期吞咽反射之前和之后误吸的组合在显示出误吸的所有患者中大约占十分之一。在这些患者中，证实粘性稀液体在改善误吸发生率方面具有最佳效果。常规增稠的液体被证实在这些患者中相当有害。
预期吞咽反射过程中和之后误吸的组合在显示出误吸的所有患者中大约占十分之一。在这些患者中，证实粘性增稠的液体是最佳溶液，随后是粘性稀液体。常规增稠的液体被证实在这些患者中相当有害。

Claims (17)

1.治疗患有误吸的患者的吞咽障碍的方法，包含下列步骤：
(1)将所述患者分类为选自如下的患者组：
(a)吞咽反射前误吸；
(b)吞咽反射过程中误吸；
(c)吞咽反射后误吸；
(d)吞咽反射之前和过程中误吸；
(e)吞咽反射之前和之后误吸；或
(f)吞咽反射过程中和之后误吸；
(2)选择具有特别适合于步骤(1)选择的患者组的粘着性的药团；
(3)将所述药团施用于患者。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤(2)中，所述药团选自粘性稀液体和粘性增稠的液体。
3.根据权利要求2的方法，其中在步骤(2)中，所述药团选自粘性稀液体，其具有
(i)当在50s-1的剪切速率下测定时低于约50mPas、优选5-45mPas、更优选10-40mPas且最优选20-30mPas的剪切粘度；和
(ii)在20℃温度下通过毛细血管破裂延伸流变测定(CaBER)实验测定的超过10ms(毫秒)的弛豫时间。
4.根据权利要求3的方法，其中在步骤(1)中，将所述患者分类为选自如下的患者组：
(a)吞咽反射前误吸；
(c)吞咽反射后误吸；
(d)吞咽反射之前和过程中误吸；
(e)吞咽反射之前和之后误吸；或
(f)吞咽反射过程中和之后误吸；
且优选分类为选自如下的患者组：
(a)吞咽反射前误吸；
(c)吞咽反射后误吸；或
(e)吞咽反射之前和之后误吸。
5.根据权利要求2的方法，其中在步骤(2)中，所述药团选自粘性增稠的液体，其具有
(i)当在50s-1的剪切速率下测定时大于约50mPas、优选55-350mPas、更优选60-200mPas且最优选70-100mPas的剪切粘度；和
(ii)在20℃温度下通过毛细血管破裂延伸流变测定(CaBER)实验测定的超过10ms(毫秒)的弛豫时间。
6.根据权利要求5的方法，其中在步骤(1)中，将所述患者分类为选自如下的患者组：
(c)吞咽反射后误吸；
(d)吞咽反射之前和过程中误吸；或
(f)吞咽反射过程中和之后误吸；
且优选分类为选自如下的患者组：
(d)吞咽反射之前和过程中误吸；或
(f)吞咽反射过程中和之后误吸。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中所述药团包含至少一种食品级生物聚合物，其浓度为至少0.01wt％-25wt％，优选至少0.1wt％-15wt％，且最优选至少1wt％-10wt％。
8.根据权利要求7的方法，其中所述食品级生物聚合物选自植物提取的树胶、植物衍生的胶浆剂或其组合，其中，任选地
(a)所述植物提取的树胶选自秋葵树胶、魔芋甘露聚糖、他拉胶、豆角胶、瓜尔胶、胡芦巴树胶、罗望子胶、桂皮树胶、阿拉伯胶、印度胶、果胶、纤维质、黄蓍胶、刺梧桐树胶或其任意的组合，且优选所述植物提取的树胶是秋葵树胶；
(b)所述植物衍生的胶浆剂选自猕猴桃胶浆剂、仙人掌胶浆剂、奇亚籽胶浆剂、蚤草胶浆剂、锦葵胶浆剂、亚麻子胶浆剂、药蜀锦葵胶浆剂、长叶车前胶浆剂、毛蕊花属胶浆剂、冰岛苔胶浆剂或其组合，且优选所述植物衍生的胶浆剂是猕猴桃胶浆剂和/或仙人掌胶浆剂。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中所述药团为选自营养补充剂、全膳食、完全营养配方、药物制剂、功能食品、饮品及其组合的施用形式。
10.用于治疗患有误吸的患者的吞咽障碍的药团，其中所述患者患有如下情况之一：
(a)吞咽反射前误吸；
(b)吞咽反射过程中误吸；
(c)吞咽反射后误吸；
(d)吞咽反射之前和过程中误吸；
(e)吞咽反射之前和之后误吸；或
(f)吞咽反射过程中和之后误吸；
其中所述药团选自粘性稀液体和粘性增稠的液体。
11.用于根据权利要求10的治疗用途的药团，其中该药团选自粘性稀液体，其具有
(i)当在50s-1的剪切速率下测定时低于约50mPas、优选5-45mPas、更优选10-40mPas且最优选20-30mPas的剪切粘度；和
(ii)在20℃温度下通过毛细血管破裂延伸流变测定(CaBER)实验测定的超过10ms(毫秒)的弛豫时间。
12.用于根据权利要求11的治疗用途的药团，其中所述患者患有如下情况之一：
(a)吞咽反射前误吸；
(c)吞咽反射后误吸；
(d)吞咽反射之前和过程中误吸；
(e)吞咽反射之前和之后误吸；或
(f)吞咽反射过程中和之后误吸；
且优选自：
(a)吞咽反射前误吸；
(c)吞咽反射后误吸；或
(e)吞咽反射之前和之后误吸。
13.用于根据权利要求10的治疗用途的药团，其中该药团选自粘性增稠的液体，其具有
(i)当在50s-1的剪切速率下测定时大于约50mPas、优选55-350mPas、更优选60-200mPas且最优选70-100mPas的剪切粘度；和
(ii)在20℃温度下通过毛细血管破裂延伸流变测定(CaBER)实验测定的超过10ms(毫秒)的弛豫时间。
14.用于根据权利要求13的治疗用途的药团，其中所述患者患有如下情况之一：
(c)吞咽反射后误吸；
(d)吞咽反射之前和过程中误吸；或
(f)吞咽反射过程中和之后误吸；
且优选自：
(d)吞咽反射之前和过程中误吸；或
(f)吞咽反射过程中和之后误吸。
15.用于根据权利要求10-14任一项的治疗用途的药团，其中所述药团包含至少一种食品级生物聚合物，其浓度为至少0.01wt％-25wt％，优选至少0.1wt％-15wt％，且最优选至少1wt％-10wt％。
16.用于根据权利要求15的治疗用途的药团，其中所述食品级生物聚合物选自植物提取的树胶、植物衍生的胶浆剂或其组合，其中，任选地
(a)所述植物提取的树胶选自秋葵树胶、魔芋甘露聚糖、他拉胶、豆角胶、瓜尔胶、胡芦巴树胶、罗望子胶、桂皮树胶、阿拉伯胶、印度胶、果胶、纤维质、黄蓍胶、刺梧桐树胶或其任意的组合，且优选所述植物提取的树胶是秋葵树胶；
(b)所述植物衍生的胶浆剂选自猕猴桃胶浆剂、仙人掌胶浆剂、奇亚籽胶浆剂、蚤草胶浆剂、锦葵胶浆剂、亚麻子胶浆剂、药蜀锦葵胶浆剂、长叶车前胶浆剂、毛蕊花属胶浆剂、冰岛苔胶浆剂或其组合，且优选所述植物衍生的胶浆剂是猕猴桃胶浆剂和/或仙人掌胶浆剂。
17.用于根据权利要求10-18任一项的治疗用途的药团，其为选自营养补充剂、全膳食、完全营养配方、药物制剂、功能食品、饮品及其组合的施用形式。
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