JP2016521738A - 生理活性物質を含む凝集性液状ボーラス - Google Patents

Abstract

本発明は、少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーの水溶液と、少なくとも１種の生理活性化合物とを含む低粘度の凝集性液状ボーラス、嚥下障害患者におけるボーラスのより安全な嚥下を促進するための、上記低粘度の凝集性液状ボーラスの使用、及び上記ボーラスを調製するための方法に関する。【選択図】 なし

Description

本発明は、少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーの水溶液と、タンパク質同化化合物、抗異化化合物、細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物及び細胞エネルギー代謝刺激化合物などの少なくとも１種の生理活性化合物とを含む低粘度の凝集性液状ボーラスに関する。本発明は更に、嚥下が困難な患者のための、ボーラスのより安全な嚥下を促進するための、上記低粘度の凝集性液状ボーラスの使用、及び上記ボーラスを調製するための方法に関する。

嚥下困難は、嚥下が困難であるという症状に対する医学用語である。疫学的研究では、５０歳を超える個体の間で１６％〜２２％の有病率と推定されている。

食道性嚥下困難は、全ての年齢の多くの個体が罹患するが、投薬により一般に治療可能であり、嚥下困難のあまり重篤でない形態と考えられている。食道性嚥下困難は、粘膜、縦隔又は神経筋の疾患の結果であることが多い。粘膜（内因性の）疾患は、様々な状態（例えば、胃食道逆流性疾患に続発する消化性狭窄、食道輪及びウェッブ［例えば、鉄欠乏性嚥下困難又はプランマー・ヴィンソン症候群］、食道腫瘍、化学的損傷［例えば、腐食性物質の誤飲、ピル食道炎、静脈瘤のための硬化療法］、放射線損傷、感染性食道炎、及び好酸球性食道炎）に関連する炎症、線維化、又は新形成によって管腔を狭窄させる。縦隔（外因性の）疾患は、直接の浸潤によって又は様々な状態（腫瘍［例えば、肺がん、リンパ腫］、感染症［例えば、結核、ヒストプラスマ症］、及び心血管状態［心耳拡張（dilated auricula）及び血管圧迫］）に関連するリンパ節腫大によって、食道を閉塞させる。神経筋疾患は、食道平滑筋及びその神経支配に影響を及ぼす可能性があり、蠕動若しくは下部食道括約筋弛緩、又は両方を妨害し、一般に様々な状態（アカラシア［特発性及びシャーガス病に関連するものの両方］、強皮症、他の運動障害、及び手術の結果［すなわち、胃底部造襞術及び逆流防止インターベンション後］）に関連する。管腔内異物を有する個体が急性食道性嚥下困難を経験することもまた一般的である。

一方、口腔咽頭嚥下困難は非常に重篤な状態であり、投薬では一般に治療することができない。口腔咽頭嚥下困難もまた、全ての年齢の個体が罹患するが、高齢の個体により多い。世界中で、５０歳より高齢のおよそ２２００万人が口腔咽頭嚥下困難に罹患している。口腔咽頭嚥下困難は、脳卒中、脳損傷、又は口腔若しくは咽頭がんのための手術などの急性事象の結果であることが多い。加えて、放射線療法及び化学療法は、筋肉を弱らせ、嚥下反射の生理及び神経支配に関連する神経を劣化させることがある。パーキンソン病などの進行性神経筋疾患を有する個体が、次第に嚥下開始困難になることもまた一般的である。口腔咽頭嚥下困難の代表的な原因として、神経学的疾病（脳幹部腫瘍、頭部外傷、脳卒中、脳性麻痺、ギラン・バレー症候群、ハンチントン病、多発性硬化症、ポリオ、ポリオ後症候群、遅発性ジスキネジア、代謝性脳症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、認知症）、感染性疾病（ジフテリア、ボツリヌス中毒、ライム病、梅毒、粘膜炎［ヘルペス性、サイトメガロウイルス、カンジダなど］）、自己免疫疾病（狼瘡、強皮症、シェーグレン症候群）、代謝性疾病（アミロイドーシス、クッシング症候群、甲状腺中毒症、ウィルソン病）、筋性疾病（結合組織疾患、皮膚筋炎、重症筋無力症、筋強直性ジストロフィー、眼咽頭筋ジストロフィー、多発性筋炎、サルコイドーシス、腫瘍随伴症候群、炎症性ミオパチー）、医原性疾病（薬剤副作用［例えば、化学療法、神経遮断薬など］、術後の筋性又は神経因性のもの、放射線療法、腐食性のもの［ピル損傷（pill injury）、意図的なもの］）、及び構造的疾病（輪状咽頭筋の突出（cricopharyngeal bar）、ツェンカー憩室、頚部ウェッブ、口腔咽頭腫瘍、骨棘及び骨格異常、先天性のもの［口蓋裂、憩室、嚢など］）に関連するものが挙げられる。

嚥下困難は、一般的には診断されないが、患者の健康及び医療費に対して大きな重要性を持つ。より重度の嚥下困難を有する個体は通常、嚥下の直後に起こる、口から胃への食物の通過に障害があるという感覚を経験する。地域在住者の間では、知覚される症状によって患者は医師の診察を受け得る。施設入居者の間では、医療従事者が、症状を観察し、又は患者又はその家族から嚥下機能障害を示唆する意見を聞き、専門家に評価してもらうように患者に勧めることができる。第一線の従事者の間で嚥下機能障害の一般的な認識度が低いため、嚥下困難はしばしば診断されず治療されないままになる。しかし、嚥下の専門家（例えば、言語病理学者）への紹介によって、患者を臨床的に評価することができ、嚥下困難の診断を確定することができる。

嚥下困難の重症度は以下のように異なり得る。（ｉ）食物及び液体を安全に嚥下するのにわずかな（知覚される）困難、（ｉｉ）誤嚥又は窒息の有意なリスクなしには嚥下不能、及び（ｉｉｉ）完全な嚥下不能。通常、食物及び液体を適切に嚥下できないのは、ボーラスがばらけてより細かい断片になるためである可能性があり、この断片は、嚥下過程の間に気道に入るか、口腔咽頭及び／又は食道管腔中に望ましくない残渣を残す可能性がある（例えば、誤嚥）。十分な材料が肺に入った場合、肺の中に蓄積した食物／液体で患者が窒息死する可能性がある。少量の食物の誤嚥でさえ、気管支肺炎感染につながることがあり、慢性誤嚥は、気管支拡張症につながる可能性があり、いくつかの症例の喘息を引き起こす可能性がある。

高齢者の間ではよくある状態である「不顕性誤嚥」は、咳も咽頭クリアランスも苦痛もない状態で、咽頭反射がないために分泌物、食物、又は液体などの口腔咽頭内容物を誤嚥することを指す。人は、それほど重度ではない嚥下機能障害を、自ら食事制限することによって補うことができる。高血圧又は変形性関節症などの慢性疾患に加えて老化過程自体のために、高齢者は、肺炎、脱水、栄養障害（及び関連する合併症）などの臨床的合併症が発生するまで診断されず治療されないままとなる可能性がある（無症候性）嚥下困難にかかりやすくする。

肺炎は、嚥下困難の一般的な臨床的帰結である。この状態は、緊急入院及び救急外来受診を必要とすることが多い。誤嚥のために肺炎を発症した人のうち、現在の診療の結果として「誤嚥性肺炎」という鑑別診断が必ずしも示されるわけではない。近年の米国医療利用調査に基づくと、肺炎は１００万例を超える退院の原因となり、更に３９２，０００例が誤嚥性肺炎に起因していた。主診断として一般的な肺炎を有する個体は、平均６日間の入院期間であり、病院診療のために＄１８，０００を超える費用を負う。誤嚥性肺炎は、平均８日間という入院期間に基づくと、病院診療のためにより高い費用を伴うであろうことが予想される。肺炎は、嚥下困難を有する人において生命を脅かすものであり、３ヶ月以内に死亡する確率は約５０％である（ｖａｎ ｄｅｒ Ｓｔｅｅｎ ｅｔ ａｌ（２００２））。加えて、肺炎などの急性侵襲により、高齢者において健康の悪循環が始まることが多い。侵襲は、摂取不良及び不活発を伴い、栄養障害、機能低下及び虚弱をもたらす。特定の介入（例えば、口腔の健康を促進するため、正常な嚥下を回復させるのを助けるため、又は安全に嚥下できるボーラスを強化するための）は、反復性肺炎のリスクがある（不顕性誤嚥を含む、口腔咽頭内容物の誤嚥のために）又はそれにかかっている人に有益であるであろう。

肺炎と同様に、脱水は、嚥下困難の生命を脅かす臨床的合併症である。脱水は、神経変性疾患を有する入院個体（よって、嚥下機能障害を有する可能性が高い）の間で一般的な共存症である。アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症の状態は、年間４００，０００例近くの米国の退院の原因であり、こうした患者の１５％までが脱水に罹患する。主診断としての脱水は、平均４日間の入院期間、及び病院診療のための＄１１，０００を超える費用を伴う。しかしながら、脱水は、嚥下困難の回避できる臨床的合併症である。

栄養障害及び関連する合併症（例えば、［尿路］感染症、褥瘡、嚥下困難の重症度増加［より制限された食物選択肢、経管栄養、及び／又はＰＥＧ造設の必要性、並びに生活の質の低下］、脱水、機能低下及び関連する帰結［転倒、認知症、虚弱、運動性の低下、及び自律性の低下］）は、嚥下機能障害により食物及び液体で窒息する恐れがある、食べる速度が遅い、及び食物選択を自ら制限する場合に生じる可能性がある。是正されなければ、生理的予備能が消耗されるにつれて正常な嚥下を容易にするのを助ける筋肉が弱くなるため、不十分な栄養摂取は嚥下困難を悪化させる。栄養障害では、３倍を超える感染症のリスクを伴う。感染症は、神経変性疾患を有する個体（よって、食事が十分でなくなる恐れがある長期の嚥下機能障害を有する可能性が高い）において一般的である。アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症の状態は、年間４００，０００例近くの米国の退院の原因であり、こうした患者の３２％までが尿路感染症に罹患する。

更に、栄養障害は、患者の回復に重大な影響を有する。栄養障害の患者は、入院期間がより長く、再入院する可能性がより高く、病院診療のためにより高い費用がかかる。主診断としての栄養障害は、平均８日間の入院期間、及び病院診療のための＄２２，０００近くの費用を伴う。更に、栄養障害は、意図的でない体重減少並びに筋肉及び体力の顕著な減少をもたらし、最終的に運動性及びセルフケア能力が損なわれる。機能性の低下により、介護者の負担は一般により重くなり、インフォーマル介護者、次にフォーマル介護者、その後施設入居を必要とする。しかしながら、栄養障害は、嚥下困難の回避できる臨床的合併症である。

神経変性状態（例えば、アルツハイマー病）を有する人において、栄養障害のマーカーとしての意図的でない体重減少が、認知低下より前に起こる。加えて、身体活動は、認知の健康を安定化させるのに役立ち得る。よって、神経変性状態を有する人において、十分な栄養を確保して、定期的な運動療法に参加するための体力及び持久力をつけるのを助け、意図的でない体重減少、筋肉の消耗、身体及び認知機能性の低下、虚弱、認知症、並びに介護者負担の漸進的な増加を防ぐことが重要である。

嚥下困難の経済的コストは、入院、再入院、ペイフォーパフォーマンス（「Ｐ４Ｐ」）のための診療報酬払い戻しの損失、感染症、リハビリテーション、労働時間の損失、来院、医薬品の使用、労力、介護人の時間、児童保育費用、生活の質、高度な看護の必要性増加に関連する。嚥下困難及び誤嚥は、生活の質、罹患率及び死亡率に影響を与える。嚥下困難及び誤嚥を有する、施設で介護を受けている個体において、１２ヶ月死亡率は高い（４５％）。嚥下困難の診断及び初期管理されないことにより生じる臨床的帰結の経済的負担は大きい。

嚥下困難の有病率、それに関連した起こり得る合併症、及びそれに伴うコストを考慮すれば、誤嚥に苦しむ患者において、標準的なボーラス療法のリスクを最小化すること、ボーラスのより安全な嚥下を促進すること、及び嚥下困難の臨床的合併症を予防又は治療することができる、嚥下障害を治療するための改善された方法を提供することが依然として必要である。そのような方法は、多くの、また益々増加している、嚥下機能障害を有する人の生活を改善するであろう。特定の介入（例えば、口腔の健康を促進するため、正常な嚥下を回復させるのを助けるため、又は安全に嚥下できるボーラスを強化するための）により、人は、適切な嚥下能力を欠く結果として生じる潜在的に悪い結果を防ぎながら、口から食べること（経管栄養を受けていること、及び／又はＰＥＧ造設を必要とすることに対して）、及び一般的な幸福に付随する食物の心理社会的な側面を経験することができるようになる。嚥下困難患者による栄養摂取の改善によってまた、そのような患者は、より幅広い種類の食物及び飲料製品を安全かつ快適に嚥下できるようになり、患者の全体的により健康な状態につながり、健康に関連する更なる衰弱を予防することができる。

新規な、栄養強化した安全に嚥下できるボーラス及びそれを調製するための方法を提供する本発明によって、これらの必要性は満たされる。本発明のボーラスは、患者の意図的でない体重減少及び筋肉消耗を防ぐことによって、嚥下困難の臨床的合併症を予防又は治療するために役立ち、よって、嚥下障害に罹患している患者において、機能低下、身体及び認知機能性の低下、虚弱、並びに最終的には運動性の低下を回避するために役立つ。

したがって、第１の態様において、本発明は、（ｉ）約４００ｍＰａｓ未満のせん断粘度、及び（ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間を有する凝集性液体から選択されるボーラスであって、（１）植物親水コロイド、微生物親水コロイド、動物親水コロイド、藻類親水コロイド及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーの水溶液と、（２）（ａ）タンパク質同化化合物、（ｂ）抗異化化合物、（ｃ）細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物、及び（ｄ）細胞エネルギー代謝刺激化合物から選択される少なくとも１種の生理活性化合物とを含むボーラスに関する。

本発明の第１の態様の好ましい実施形態において、（ａ）タンパク質同化化合物は、ロイシン、ロイシン代謝物、α−ヒドロキシイソカプロン酸（ＨＩＣＡ）、グルタミン、アルギニン、シトルリン、クレアチン、乳清、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）及びそれらの組合せからなる群から任意に選択され、（ｂ）抗異化化合物は、多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、ω−３脂肪酸、カルニチン、クレアチン、及びそれらの組合せからなる群から任意に選択され、（ｃ）細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物は、コリン、ビタミンＤ、クレアチン、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、レスベラトロール及びそれらの組合せからなる群から任意に選択され、（ｄ）細胞エネルギー代謝刺激化合物は、抗酸化物質、コエンザイムＱ１０、クレアチン、リポ酸、カルニチン、レスベラトロール、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）及びそれらの組合せからなる群から任意に選択される。

本発明の第１の態様の更なる実施形態において、ボーラスは、好ましくは、（ｉ）５０ｓ^−１のせん断速度で測定した場合、約５０ｍＰａｓ未満、好ましくは５ｍＰａｓから４５ｍＰａｓまで、より好ましくは１０ｍＰａｓから４０ｍＰａｓまで、最も好ましくは２０ｍＰａｓから３０ｍＰａｓまでのせん断粘度、及び（ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間を有する低粘度の凝集性液体から選択される。

本発明の第１の態様の別の実施形態において、ボーラスは、好ましくは、（ｉ）５０ｓ^−１のせん断速度で測定した場合、約５０ｍＰａｓを超える、好ましくは５５ｍＰａｓから３５０ｍＰａｓまで、より好ましくは６０ｍＰａｓから２００ｍＰａｓまで、最も好ましくは７０ｍＰａｓから１００ｍＰａｓまでのせん断粘度、及び（ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間を有するとろみをつけた凝集性液体から選択される。

本発明の第１の態様において、緩和時間は、２０℃の温度で約２０００ｍｓ未満、好ましくは約２０ｍｓから約１０００ｍｓまで、より好ましくは約５０ｍｓから約５００ｍｓまで、最も好ましくは約１００ｍｓから約２００ｍｓまでであることが更に好ましい。

本発明の第１の態様の更に好ましい実施形態において、水溶液は、少なくとも０．０１ｗｔ％から２５ｗｔ％まで、好ましくは少なくとも０．１ｗｔ％から１５ｗｔ％まで、最も好ましくは少なくとも１ｗｔ％から１０ｗｔ％までの濃度の、少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーを含む。

本発明の第１の態様のなお更に好ましい実施形態において、食品グレードのバイオポリマーは、植物から抽出されたガム、植物由来の粘質物、又はそれらの組合せから選択される植物親水コロイドであり、任意に、植物から抽出されたガムは、オクラガム、コンニャクマンナン、タラガム、ローカストビーンガム、グアーガム、フェヌグリークガム、タマリンドガム、カッシアガム、アカシアガム、ガティガム、ペクチン、加工セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、トラガカントガム、カラヤガム、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択され、好ましくは、植物から抽出されたガムはオクラガムであり、かつ／又は植物由来の粘質物は、キウイフルーツ粘質物、サボテン粘質物、チアシード粘質物、サイリウム粘質物、ゼニアオイ粘質物、亜麻仁粘質物、ウスベニタチアオイ粘質物、ヘラオオバコ粘質物、モウズイカ粘質物、エイランタイ粘質物、又はそれらの組合せからなる群から選択され、好ましくは、植物由来の粘質物は、キウイフルーツ粘質物及び／又はサボテン粘質物である。

本発明の更に好ましい実施形態は、医薬製剤、栄養製剤、栄養補助食品、健康補助食品、機能性食品、飲料製品、完全な食事、栄養学的に完全なフォーミュラ、及びそれらの組合せからなる群から選択される投与可能な形態の、上記第１の形態のボーラスに関する。

本発明のなお更に好ましい実施形態は、それを必要とする患者において、嚥下障害を治療するのに使用するための、栄養製品の安全な嚥下を促進するのに使用するための、及び／又は栄養製品を嚥下する間の誤嚥のリスクを軽減するのに使用するための、上記第１の形態のボーラスに関する。

本発明の特に好ましい実施形態は、嚥下障害に罹患している患者において、体力及び／又は筋肉の健康を支援する、維持する、かつ／又は向上させるのに使用するための、上記第１の態様のボーラスに関する。

第２の態様において、本発明は、凝集性液体から選択されるボーラスを製造するための方法であって、（１）ボーラスに、（ｉ）約４００ｍＰａｓ未満のせん断粘度、及び（ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間をもたらすことができる少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーの水溶液を用意するステップと、（２）上記水溶液に、（ａ）タンパク質同化化合物、（ｂ）抗異化化合物、（ｃ）細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物、及び（ｄ）細胞エネルギー代謝刺激化合物から選択される少なくとも１種の生理活性化合物を添加するステップとを含む方法に関する。

本発明の第２の態様の好ましい実施形態において、（ａ）タンパク質同化化合物は、ロイシン、ロイシン代謝物、α−ヒドロキシイソカプロン酸（ＨＩＣＡ）、グルタミン、アルギニン、シトルリン、クレアチン、乳清、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）及びそれらの組合せからなる群から任意に選択され、（ｂ）抗異化化合物は、多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、ω−３脂肪酸、カルニチン、クレアチン、及びそれらの組合せからなる群から任意に選択され、（ｃ）細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物は、コリン、ビタミンＤ、クレアチン、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、レスベラトロール及びそれらの組合せからなる群から任意に選択され、（ｄ）細胞エネルギー代謝刺激化合物は、抗酸化物質、コエンザイムＱ１０、クレアチン、リポ酸、カルニチン、レスベラトロール、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）及びそれらの組合せからなる群から任意に選択される。

本発明の第２の態様による方法の更なる実施形態において、ボーラスは、好ましくは、低粘度の凝集性液体から選択され、ステップ（１）において、ボーラスに、（ｉ）５０ｓ^−１のせん断速度で測定した場合、約５０ｍＰａｓ未満、好ましくは５ｍＰａｓから４５ｍＰａｓまで、より好ましくは１０ｍＰａｓから４０ｍＰａｓまで、最も好ましくは２０ｍＰａｓから３０ｍＰａｓまでのせん断粘度、及び（ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間をもたらすことができる少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーの水溶液を用意する。

本発明の第２の態様による方法の別の実施形態において、ボーラスは、好ましくは、とろみをつけた凝集性液体から選択され、ステップ（１）において、ボーラスに、（ｉ）５０ｓ^−１のせん断速度で測定した場合、約５０ｍＰａｓを超える、好ましくは５５ｍＰａｓから３５０ｍＰａｓまで、より好ましくは６０ｍＰａｓから２００ｍＰａｓまで、最も好ましくは７０ｍＰａｓから１００ｍＰａｓまでのせん断粘度、及び（ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間をもたらすことができる少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーの水溶液を用意する。

本発明の第２の態様において、緩和時間は、２０℃の温度で約２０００ｍｓ未満、好ましくは約２０ｍｓから約１０００ｍｓまで、より好ましくは約５０ｍｓから約５００ｍｓまで、最も好ましくは約１００ｍｓから約２００ｍｓまでであることが更に好ましい。

本発明の第２の態様の更に好ましい実施形態において、水溶液は、少なくとも０．０１ｗｔ％から２５ｗｔ％まで、好ましくは少なくとも０．１ｗｔ％から１５ｗｔ％まで、最も好ましくは少なくとも１ｗｔ％から１０ｗｔ％までの濃度の、少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーを含む。

本発明の第２の態様のなお更に好ましい実施形態において、食品グレードのバイオポリマーは、植物から抽出されたガム、植物由来の粘質物、又はそれらの組合せから選択される植物親水コロイドであり、任意に、植物から抽出されたガムは、オクラガム、コンニャクマンナン、タラガム、ローカストビーンガム、グアーガム、フェヌグリークガム、タマリンドガム、カッシアガム、アカシアガム、ガティガム、ペクチン、加工セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、トラガカントガム、カラヤガム、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択され、好ましくは、植物から抽出されたガムはオクラガムであり、かつ／又は植物由来の粘質物は、キウイフルーツ粘質物、サボテン粘質物、チアシード粘質物、サイリウム粘質物、ゼニアオイ粘質物、亜麻仁粘質物、ウスベニタチアオイ粘質物、ヘラオオバコ粘質物、モウズイカ粘質物、エイランタイ粘質物、又はそれらの組合せからなる群から選択され、好ましくは、植物由来の粘質物は、キウイフルーツ粘質物及び／又はサボテン粘質物である。

本発明の更に好ましい実施形態は、好ましくは水希釈液中に、２：１から５０：１まで、より好ましくは３：１から２０：１まで、最も好ましくは５：１から１０：１までの範囲でボーラスを希釈する任意のステップ（３）を更に含む、上記第２の態様の方法に関する。

本発明のなお更に好ましい実施形態は、ボーラスを、医薬製剤、栄養製剤、栄養補助食品、健康補助食品、機能性食品、飲料製品、完全な食事、栄養学的に完全なフォーミュラ、及びそれらの組合せからなる群から選択される投与可能な形態にするステップ（４）を更に含む、上記第２の態様の方法に関する。

本発明の別の態様及び実施形態は、以下に記述されている。

本発明は、（ｉ）約４００ｍＰａｓ未満のせん断粘度、及び（ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間を有する凝集性液体から選択されるボーラスであって、（１）植物親水コロイド、微生物親水コロイド、動物親水コロイド、藻類親水コロイド及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーの水溶液と、（２）（ａ）タンパク質同化化合物、（ｂ）抗異化化合物、（ｃ）細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物、及び（ｄ）細胞エネルギー代謝刺激化合物から選択される少なくとも１種の生理活性化合物とを含むボーラスに関する。

ボーラス
本明細書において使用する場合、「ボーラス」という用語は、患者が嚥下することができる食物又は飲料の物理的部分を指す。上記ボーラスは、固形、半固形、又は液体形態であってもよく、１種又は２種以上の栄養素、食物又は栄養補助食品を含んでもよい。好ましくは、ボーラスは液体である。ボーラスは、１回の嚥下事象で患者が摂取することができる量であることが更に好ましい。液状ボーラスの好ましい量は、１〜５０ｍＬ、好ましくは５〜２０ｍＬ、より好ましくは８〜１２ｍＬである。

本発明者らは、せん断粘度の影響とは対照的に、その伸長粘度のために凝集性が増加したボーラスを嚥下困難患者に提供することにより、これらの患者の嚥下努力の量、並びに口腔咽頭及び／又は食道管腔において残渣が蓄積するリスクが劇的に低減することを発見した。したがって、凝集性が増加したボーラスは、より幅広い種類の食物及び飲料製品を安全かつ快適に嚥下困難患者が嚥下できるようにすることによって、嚥下困難患者の栄養摂取を改善する。これは、ボーラスのまとまりやすさを改善し、それにより様々な製品を摂取することができるという自信を患者に与えることによって達成される。食物及び水の摂取の改善によって達成される栄養改善は、患者の全体的により健康な状態につながり、更なる衰弱を予防することができる。

そのため、本発明のボーラスは、そのせん断粘度に関してだけではなく、その凝集性などの少なくとも１種の更なるレオロジー特性に関しても、変更されている。

せん断粘度は、一般に測定されるレオロジー特性であり、しばしば単に粘度と称され、当技術分野において既知の任意の方法によって測定することができる。本発明において、せん断粘度は、標準的な研究グレードのレオメーター（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＭＣＲ）において同軸シリンダーを使用して決定された。上記パラメーターは、加えたせん断応力に対する材料の反応を説明する。換言すれば、せん断粘度は、横方向又は水平方向に流体の表面に加えられた「応力」（単位面積当たりの力）の、流体中で下に動いたときの流体の速度変化（「速度勾配」）に対する比である。

凝集性は、流れの中に広げられた（引き延ばされた、伸ばされた）ときに液体の一部がばらけないでいること、例えば、狭窄を通過すること、表面上で液滴がはじかれること又は液体の柱が細くなることに関するパラメーターである。

本開示の文脈において、その凝集性の尺度としてのボーラスの緩和時間は、キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定された。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｂｒｅａｋｕｐ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎａｌ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ（キャピラリー破断方式伸長剪断型レオメーター）は、伸長応力を利用するレオメーターの例である。ボーラスの緩和時間を測定するために本明細書において実施されるＣａＢＥＲ実験の間、上記ボーラスの液滴を、ともに直径６ｍｍの、垂直方向にそろえた平行な２つの円形金属表面間に置く。次いで、金属表面を、５０ｍｓ（ミリ秒）の時間間隔で直線的に素早く引き離す。この広げる動作で形成された液柱は、その後、界面張力の作用下で細くなり、レーザーシートを使用してこの細くするプロセスをその後定量的に行い、その中間点で液柱直径を測定する。ＣａＢＥＲ実験における緩和時間は、細くするプロセス中の液柱直径の正規化した自然対数を時間に対してプロットし、この曲線の直線部分の傾き（ｄｌｎ（Ｄ／Ｄ０）／ｄｔ）（式中、Ｄは液柱直径、Ｄ０は０時点での液柱直径、ｔは液柱を細くする時間である）を決定することによって決定する。次に、この文脈における緩和時間を、この傾きの逆数にマイナス３分の１（−１／３）をかけたもの、すなわち、−１／（３ｄｌｎ（Ｄ／Ｄ０）／ｄｔ）と定義する。

好ましくは、ボーラスの液柱直径の減少は、ＣａＢＥＲ実験の間、直線的減少を下回り、より好ましくは指数関数的である。

１つの好ましい実施形態において、ボーラスは、好ましくは、（ｉ）５０ｓ^−１のせん断速度で測定した場合、約５０ｍＰａｓ未満、好ましくは５ｍＰａｓから４５ｍＰａｓまで、より好ましくは１０ｍＰａｓから４０ｍＰａｓまで、最も好ましくは２０ｍＰａｓから３０ｍＰａｓまでのせん断粘度、及び（ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間を有する低粘度の凝集性液体である。

別の好ましい実施形態において、ボーラスは、好ましくは、（ｉ）５０ｓ^−１のせん断速度で測定した場合、約５０ｍＰａｓを超える、好ましくは５５ｍＰａｓから３５０ｍＰａｓまで、より好ましくは６０ｍＰａｓから２００ｍＰａｓまで、最も好ましくは７０ｍＰａｓから１００ｍＰａｓまでのせん断粘度、及び（ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間を有するとろみをつけた凝集性液体である。

本発明の凝集性液状ボーラスは、２０℃の温度で約２０００ｍｓ未満、好ましくは約２０ｍｓから約１０００ｍｓまで、より好ましくは約５０ｍｓから約５００ｍｓまで、最も好ましくは約１００ｍｓから約２００ｍｓまでの緩和時間を有することが特に好ましい。

更なる実施形態は、好ましくは水希釈液中に、２：１から５０：１まで、より好ましくは３：１から２０：１まで、最も好ましくは５：１から１０：１までの範囲で希釈された形態の凝集性液状ボーラスに関する。例として、２：１の希釈は、栄養製品１部を水２部中に希釈することを意味する。

更なる実施形態は、好ましくは、医薬製剤、栄養製剤、栄養補助食品、健康補助食品、機能性食品、飲料製品、完全な食事、栄養学的に完全なフォーミュラ、及びそれらの組合せからなる群から選択することができる、投与可能な形態の凝集性液状ボーラスに関する。

バイオポリマー
本発明の凝集性液状ボーラスは、植物親水コロイド、微生物親水コロイド、動物親水コロイド、藻類親水コロイド及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーの水溶液を含む。

これらのバイオポリマーは、少なくとも０．０１ｗｔ％から２５ｗｔ％まで、好ましくは少なくとも０．１ｗｔ％から１５ｗｔ％まで、最も好ましくは少なくとも１ｗｔ％から１０ｗｔ％までの濃度で凝集性液状ボーラス中に含まれることが好ましい。

好適な藻類親水コロイドは、好ましくは、寒天、カラギーナン、アルギネート又はそれらの組合せを含む。微生物親水コロイドは、キサンタンガム、ジェランガム、カードランガム、又はそれらの組合せから選択することができる。

好適な微生物親水コロイドは、好ましくは、キサンタンガム、ジェランガム、カードランガム、又はそれらの組合せを含む。

好適な動物親水コロイドは、好ましくは、ヒアルロン酸、硫酸グルコサミン、硫酸コンドロイチン、コラーゲン、コラーゲンペプチド、又はそれらの組合せを含む。

少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーは、植物親水コロイドから選択されることが特に好ましい。植物親水コロイドは、好ましくは、植物から抽出されたガム、植物由来の粘質物、及びそれらの組合せから選択することができる。

本明細書において使用する場合、植物から抽出されたガムは、好ましくは、オクラガム、グルコマンナン（コンニャクマンナン）、ガラクトマンナン（タラガム、ローカストビーンガム、グアーガム、フェヌグリークガム）、タマリンドガム、カッシアガム、アラビアガム（アカシアガム）、ガティガム、ペクチン、加工セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、トラガカントガム、カラヤガム、及びそれらの組合せのいずれか１つを含む。オクラガムが特に好ましい。

本明細書において使用する場合、植物由来の粘質物は、好ましくは、キウイフルーツ粘質物、サボテン粘質物、チアシード粘質物、サイリウム粘質物、ゼニアオイ粘質物、亜麻仁粘質物、ウスベニタチアオイ粘質物、ヘラオオバコ粘質物、モウズイカ粘質物、エイランタイ粘質物、及びそれらの組合せからなる群から選択される。好ましい実施形態において、植物由来の粘質物は、キウイフルーツ粘質物及び／又はサボテン粘質物である。

本開示の文脈において、キウイフルーツ粘質物は、好ましくは、キウイフルーツの枝幹の髄から得られ、約２０％の粘質物を含有し、通常は、キウイフルーツ農業によって残る植物廃棄物である。

この文脈において更に、ガム及び粘質物は、好ましくは食品グレードであり、多数の供給業者から市販品を入手することができる。

あるいは、上記ガム及び粘質物は、当技術分野において既知の任意の好適な抽出方法によって得てもよい。例えば、ガム及び粘質物は、植物原材料をその重量の１０倍の蒸留水に浸漬するステップと、それを終夜保つステップとを含む方法によって抽出することができる。粘性の溶液が得られ、これをモスリン布で濾過する。連続的に撹拌し、９５重量％のエタノールを約１：１の比で添加することによって、ガム又は粘質物が沈殿する。凝固した塊が得られ、続いてこれを４０〜４５℃のオーブン中で乾燥させ、篩に通して粉末化し、気密容器中に保存する。

特に好ましい実施形態において、低粘度の凝集性液状ボーラスは、オクラガム、サボテン粘質物及びキウイフルーツ粘質物、又はそれらの任意の組合せから選択される食品グレードのバイオポリマーを含む。

別の特に好ましい実施形態において、とろみをつけた凝集性液状ボーラスは、オクラガム、サボテン粘質物、キウイフルーツ粘質物、及びそれらの組合せから選択される少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマー、並びにデンプン、加工デンプン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、タラガム、ローカストビーンガム、アルギネート及びペクチンから選択される更なる食品グレードのバイオポリマーを含む。

生理活性化合物
本発明の凝集性液状ボーラスは、タンパク質同化化合物、抗異化化合物、細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物及び細胞エネルギー代謝刺激化合物から選択される少なくとも１種の生理活性化合物を更に含む。

好適なタンパク質同化化合物は、好ましくは、ロイシン、ロイシン代謝物、α−ヒドロキシイソカプロン酸（ＨＩＣＡ）、グルタミン、アルギニン、シトルリン、クレアチン、乳清、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）及びそれらの組合せを含む。

好適な抗異化化合物は、好ましくは、多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、ω−３脂肪酸、カルニチン、クレアチン、及びそれらの組合せを含む。

好適な細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物は、好ましくは、コリン、ビタミンＤ、クレアチン、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、レスベラトロール、及びそれらの組合せを含む。

好適な細胞エネルギー代謝刺激化合物は、好ましくは、抗酸化物質、コエンザイムＱ１０、クレアチン、リポ酸、カルニチン、レスベラトロール、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）及びそれらの組合せを含む。

本明細書において使用する場合、「抗酸化物質」という用語は、活性酸素種（「ＲＯＳ」）並びに他のラジカル及び非ラジカル種によって促進される酸化又は反応を阻害する、β−カロテン（ビタミンＡ前駆体）、ビタミンＣ、ビタミンＥ、及びセレンなどの様々な物質のいずれか１つ又は２つ以上を含むと理解される。加えて、抗酸化物質は、他の分子の酸化を遅らせる又は妨げることができる分子である。抗酸化物質の非限定的な例として、カロテノイド、コエンザイムＱ１０（「ＣｏＱ１０」）、フラボノイド、グルタチオンゴジ（クコ）、ヘスペリジン、ラクトウルフベリー（lactowolfberry）、リグナン、ルテイン、リコペン、ポリフェノール、セレン、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ゼアキサンチン、又はそれらの組合せが挙げられる。

更に、本明細書において使用する場合、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）は、中鎖トリグリセリドを含む、炭素原子６〜１２個の脂肪族尾部１つ又は２つ以上を有する任意の種類の脂肪酸を含むと理解される。

更に、本明細書において使用する場合、多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は、２つ以上の炭素−炭素二重結合を有する任意の種類の脂肪酸を含むと理解される。

更に、本明細書において使用する場合、ω−３脂肪酸は、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）など、及びそれらの組合せを含むと理解される。

剛体粒子
更なる実施形態において、本発明のボーラスは、凝集性液体中に剛体粒子の懸濁物を含んでもよく、好ましくは、剛体粒子は、１００ｎｍから１ｍｍまで、好ましくは２００ｎｍから９００ｎｍまで、３００ｎｍから８００ｎｍまで、４００ｎｍから７００ｎｍまで、又は５００ｎｍから６００ｎｍまでの径を有する。また、これらの剛体粒子は、１体積％から５０体積％までの量、好ましくは５体積％から４０体積％まで、１０体積％から３０体積％まで、又は１５体積％から２０体積％までの量でボーラス中に含まれることが好ましい。

なおまた、剛体粒子は細長い形状であることが好ましく、これは、剛体粒子が１．０より大きいアスペクト比を有することを意味する。

本開示の文脈において、「剛体」という用語は、嚥下の間に発生する力を受けて測定可能な変形を示さないことを意味する。

剛体粒子は、任意の食品グレードの材料で構成されていてもよく、好ましくは、スクロース結晶、ココア粒子、コーヒー粒子、マスタード粒子、微結晶セルロース粒子、デンプン及び加工デンプン顆粒、タンパク質粒子、及びそれらの任意の組合せから選択される。

本開示の文脈において、粒径は、平均相当粒子直径で表される。本開示の文脈において、相当粒子直径は、その粒子の体積と等しい体積の球の直径を指し、当技術分野において既知の任意の好適な方法によって決定することができる。好ましくは、相当粒子直径は、例えばＭａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ機器を使用して、レーザー回折によって決定される。更に、この文脈において、平均相当粒子直径は、試料中の全ての粒子直径の算術平均と理解されるべき数平均に基づいており、通常Ｄ［１，０］と報告される。

本開示の文脈において、体積％は、全体としての懸濁物中の全ての剛体粒子の体積の、上記懸濁物の全体積当たりの百分率を意味する。

本発明のボーラス中にそのような剛体粒子が存在することにより、伸長流れを局所的に強化すること、それにより伸長応力を増加させ、上記製品の見かけの伸長粘度がより高くなることが見い出された。

更なる可能な成分
ボーラスは、高分子量タンパク質を更に含んでもよく、これは、好ましくは、ゼラチンなどのコラーゲン由来タンパク質、ジャガイモ、エンドウマメ、ルピナスなどの植物タンパク質、又は分子量が十分に高い（ＭＷ＝１００ｋＤａ以上）他のタンパク質から選択される。

ボーラスは、動物タンパク質（食肉タンパク質又は卵タンパク質など）、乳製品タンパク質（カゼイン、カゼイン塩（例えば、カゼインナトリウム、カゼインカルシウム、カゼインカリウムを含む全ての形態、カゼイン加水分解物、乳清（例えば、濃縮物、単離物、脱塩物を含む全ての形態）、乳清加水分解物、乳タンパク質濃縮物、及び乳タンパク質単離物）、植物性タンパク質（大豆タンパク質、小麦タンパク質、米タンパク質、及びエンドウマメタンパク質など）、又はそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない食事性タンパク質源を更に含んでもよい。好ましい実施形態において、タンパク質源は、乳清、鶏肉、トウモロコシ、カゼイン塩、小麦、亜麻、大豆、イナゴマメ、エンドウマメ、又はそれらの組合せからなる群から選択される。

ボーラスは、炭水化物源を更に含んでもよい。スクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、固形コーンシロップ、マルトデキストリン、加工デンプン、アミロースデンプン、タピオカデンプン、コーンスターチ又はそれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない任意の好適な炭水化物を本発明のボーラスにおいて使用することができる。

ボーラスは、脂肪源を更に含んでもよい。脂肪源は、任意の好適な脂肪又は脂肪混合物を含むことができる。例えば、脂肪源として、植物性脂肪（オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、菜種油、ヘーゼルナッツ油、大豆油、パーム油、ココナッツ油、キャノーラ油、レシチンなど）、動物性脂肪（乳脂肪など）又はそれらの組合せを挙げることができるがこれらに限定されない。

ボーラスは、１種又は２種以上のプレバイオティクスを更に含んでもよい。本明細書において使用する場合、「プレバイオティクス」は、腸内で、有益な細菌の増殖を選択的に促進する、又は病原性細菌の増殖若しくは粘膜への付着を阻害する、食物である。こうしたプレバイオティクスは、プレバイオティクスを摂取した個体の胃及び／又は腸上部において不活性化されず、胃腸管において吸収もされないが、胃腸の微生物叢によって及び／又はプロバイオティクスによって発酵される。プレバイオティクスの非限定的な例として、アカシアガム、αグルカン、アラビノガラクタン、βグルカン、デキストラン、フラクトオリゴ糖、フコシルラクトース、ガラクトオリゴ糖、ガラクトマンナン、ゲンチオオリゴ糖、グルコオリゴ糖、グアーガム、イヌリン、イソマルトオリゴ糖、ラクトネオテトラオース（lactoneotetraose）、ラクトスクロース、ラクツロース、レバン、マルトデキストリン、ミルクオリゴ糖、部分加水分解グアーガム、ペクチンオリゴ糖（pecticoligosaccharide）、難消化性デンプン、老化デンプン、シアロオリゴ糖、シアリルラクトース、大豆オリゴ糖、糖アルコール、キシロオリゴ糖、それらの加水分解物、又はそれらの組合せが挙げられる。

ボーラスは、１種又は２種以上のプロバイオティクスを更に含んでもよい。本明細書において使用する場合、プロバイオティクス微生物（以下「プロバイオティクス」）は、十分な量で投与された場合に宿主に対して健康上の利益を与えることができる、より詳細には、その腸内微生物バランスを改善し、宿主の健康又は幸福に対する効果をもたらすことによって宿主に有益な影響を及ぼす、食品グレードの微生物（半生存可能、又は弱毒化、及び／又は非複製を含む生菌）、代謝産物、微生物細胞調製物又は微生物細胞成分である。一般に、これらの微生物は、腸管内の病原性細菌の増殖及び／又は代謝を阻害する、又はそれに影響を与えると考えられている。プロバイオティクスはまた、宿主の免疫機能も活性化させ得る。プロバイオティクスの非限定的な例として、アエロコッカス、アスペルギルス、バクテロイデス（Bacteroides）、ビフィドバクテリウム、カンジダ、クロストリジウム、デバロマイセス、エンテロコッカス、フソバクテリウム、乳酸菌、ラクトコッカス、リューコノストック、メリソコッカス、ミクロコッカス、ムコール、オエノコッカス、ペディオコッカス、青カビ、ペプトストレプトコッカス、ピキア、プロピオニバクテリウム、シュードカテヌラータム、クモノスカビ、サッカロマイセス、葡萄球菌、ストレプトコッカス、トルロプシス、ワイセラ、又はそれらの組合せが挙げられる。

ボーラスは、１種又は２種以上の更なるアミノ酸を含んでもよい。好適なアミノ酸の非限定的な例として、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシセリン、ヒドロキシチロシン、ヒドロキシリシン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、又はそれらの組合せが挙げられる。

ボーラスは、１種又は２種以上のシンバイオティクス、ω−３脂肪酸源、及び／又は植物栄養素を更に含んでもよい。本明細書において使用する場合、シンバイオティクスは、共に働いて腸の微生物叢を改善する、上記で定義したプレバイオティクスとプロバイオティクスの両方を含有するサプリメントである。ω−３脂肪酸源の非限定的な例として、魚油、オキアミ、鶏肉、卵、又は他の植物若しくはナッツ源、例えば亜麻仁、クルミ、アーモンド、藻類、改変植物などが挙げられる。植物栄養素の非限定的な例として、ケルセチン、クルクミン及びリモニン及びそれらの組合せが挙げられる。

ボーラスはまた、カロテノイド、コエンザイムＱ１０（「ＣｏＱ１０」）、フラボノイド、グルタチオンゴジ（クコ）、ヘスペリジン、ラクトウルフベリー（lactowolfberry）、リグナン、ルテイン、リコペン、ポリフェノール、セレン、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ゼアキサンチン、又はそれらの組合せを含む、１種又は２種以上の更なる抗酸化物質を含んでもよい。

ボーラスは、繊維又は異なるタイプの繊維のブレンドを更に含んでもよい。繊維ブレンドは、可溶性及び不溶性繊維の混合物を含有してもよい。可溶性繊維として、例えば、フラクトオリゴ糖、アカシアガム、イヌリンなどを挙げることができる。不溶性繊維として、例えば、エンドウマメ外皮の繊維を挙げることができる。

ボーラスは、キトサン及びタンパク質凝集体を含む他の機能性成分を更に含んでもよい。キトサンは、ランダムに分布した、β−（１−４）−結合したＤ−グルコサミン（脱アセチル化単位）及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン（アセチル化単位）によって構成される直鎖状多糖である。他の考えられる利益の中でも、キトサンは天然の抗菌特性を有し、薬物送達を助け、血液を迅速に凝固させることが知られている。タンパク質凝集体は、通常はタンパク質内部に埋まっている、溶媒に露出した疎水性表面同士の相互作用によって促進されて、ミスフォールドタンパク質が合体したものである。

「タンパク質」、「ペプチド」、「オリゴペプチド」又は「ポリペプチド」という用語は、本明細書において使用する場合、単一アミノ酸（モノマー）、ペプチド結合でつながれた２つ以上のアミノ酸（ジペプチド、トリペプチド、又はポリペプチド）、コラーゲン、前駆体、同族体、類似体、ミメティック、塩、プロドラッグ、代謝産物、又はそれらの断片若しくはそれらの組合せを含む任意の組成物を指すと理解される。理解しやすいように、上記用語のいずれの使用も、別段の規定のない限り交換可能である。ポリぺプチド（又はペプチド又はタンパク質又はオリゴペプチド）は、２０種の天然に存在するアミノ酸と一般に称される２０種のアミノ酸以外のアミノ酸をしばしば含有すること、及び末端アミノ酸を含む多くのアミノ酸は、グリコシル化及び他の翻訳後修飾などの天然のプロセスによって、又は当技術分野において周知の化学修飾技術によって、所与のポリペプチドにおいて修飾されていてもよいことが理解されよう。本発明のポリペプチド中に存在していてもよい既知の修飾のうち、アセチル化、アシル化、ＡＤＰ−リボシル化、アミド化、フラバノイド又はヘム部分の共有結合、ポリヌクレオチド又はポリヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質又は脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、γ−カルボキシル化、糖化、グリコシル化、グリコシルホスファチジルイノシトール（「ＧＰＩ」）膜アンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化（selenoylation）、硫酸化、アルギニン化などのトランスファー−ＲＮＡにより媒介されるポリペプチドへのアミノ酸付加、及びユビキチン化が挙げられるがこれらに限定されない。「タンパク質」という用語はまた、交互に反復するペプチドからなる、直鎖状又は非直鎖状ポリペプチドを指す「人工タンパク質」も含む。

使用
本発明の凝集性液状ボーラスは、好ましくは、それを必要とする患者において、嚥下障害を治療するのに使用することができる。

更なる実施形態において、上記ボーラスは、嚥下障害に罹患している患者において、体力及び／又は筋肉の健康を支援する、維持する、かつ／又は向上させるのに特に使用することができる。

本発明の文脈において、「嚥下障害（swallowing disorder）」という用語は、嚥下の困難及び／又は機能障害に関連する任意の種類の生理的な機能不全及び／又は障害、並びにそれらの症状を指し、医学用語では嚥下困難（dysphagia）と称され、食道性嚥下困難及び口腔咽頭嚥下困難、並びに誤嚥を含む。

本明細書において使用する場合、「治療すること（treating）」、「治療（treatment）」及び「治療すること（to treat）」という用語は、予防的（prophylactic）又は予防（preventive）治療（標的とする病的状態又は障害の発症を予防する、かつ／又は遅らせる）と、診断された病的状態又は障害を根治させる、遅らせる、その症状を減らす、かつ／又はその進行を止める治療手段を含む、根治的、治療的又は疾患修飾性（disease−modifying）治療の両方、並びに、病気である、又は疾患又は医学的状態に罹患していると診断された患者の治療だけでなく、疾患にかかるリスクのある患者、又は疾患にかかったと推測される患者の治療を含む。この用語は、完全に回復するまで対象が治療されることを必ずしも意味するわけではない。「治療」及び「治療する」という用語はまた、疾患に罹患してはいないが不健康な状態を発症しやすい可能性がある個体における健康の維持及び／又は促進も指す。「治療」、「治療すること（treating）」及び「治療すること（to treat）」という用語はまた、１つ又は２つ以上の初期の予防的又は治療的手段を強化することを含むことも意図する。「治療」、「治療すること（treating）」及び「治療すること（to treat）」という用語は更に、疾患若しくは状態の食事管理、又は疾患若しくは状態の予防処置（prophylaxis）若しくは予防（prevention）のための食事管理を含むことを意図する。

本明細書において使用する場合、「患者」という用語は、動物などの哺乳動物、より好ましくは、本明細書において定義されているように、治療を受けている又は治療を受けることが意図されるヒトを含むと理解される。「個体」及び「患者」という用語は、本明細書においてヒトを指すために使用されることが多いが、本発明はそのように限定されない。したがって、「個体」及び「患者」という用語は、処置が有益である可能性がある医学的状態を有する、又はそのリスクがある任意の動物、哺乳動物又はヒトを指す。

この状況において、「哺乳動物」として、齧歯類動物、水生哺乳動物、イヌ及びネコなどの飼育動物、ヒツジ、ブタ、ウシ及びウマなどの農用動物、並びにヒトが挙げられるがこれらに限定されない。「哺乳動物」という用語が使用される場合、この用語は、その哺乳動物によって示される又は示されることが意図される効果を示すことができる他の動物にも当てはまることが想到される。

更なる実施形態において、本発明の凝集性液状ボーラスは、栄養製品の安全な嚥下を促進するのに、及び／又は栄養製品を嚥下する間の誤嚥のリスクを軽減するのに使用するために、使用することができる。これらの方法は、それを必要とする患者に、本発明の凝集性液状ボーラスを含む栄養製品を投与することを含む。

本明細書において使用する場合、「栄養製品」という用語は、栄養製剤、栄養補助食品、健康補助食品、機能性食品、飲料製品、完全な食事、栄養学的に完全なフォーミュラ、及びそれらの組合せを含む。

方法
本発明は更に、凝集性液体から選択されるボーラスを製造するための方法であって、（１）ボーラスに、（ｉ）約４００ｍＰａｓ未満のせん断粘度、及び（ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間をもたらすことができる少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーの水溶液を用意するステップと、（２）上記水溶液に、（ａ）タンパク質同化化合物、（ｂ）抗異化化合物、（ｃ）細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物、及び（ｄ）細胞エネルギー代謝刺激化合物から選択される少なくとも１種の生理活性化合物を添加するステップとを含む方法を提供する。

本発明の方法において、「食品グレードのバイオポリマー」、「せん断粘度」、「緩和時間」、「タンパク質同化化合物」、「抗異化化合物」、「細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物」及び「細胞エネルギー代謝刺激化合物」という用語のぞれぞれは、好ましくは上記の通り定義される。最も好ましくは、本発明の方法において、凝集性液体から選択されるボーラスは、本発明に従う凝集性液状ボーラスである。

好ましい実施形態において、本方法は、好ましくは水希釈液中に、２：１から５０：１まで、より好ましくは３：１から２０：１まで、最も好ましくは５：１から１０：１までの範囲でボーラスを希釈する任意の更なるステップを含む。

更に好ましい実施形態において、本発明の方法は、ボーラスを、医薬製剤、栄養製剤、栄養補助食品、健康補助食品、機能性食品、飲料製品、完全な食事、栄養学的に完全なフォーミュラ、及びそれらの組合せからなる群から選択される投与可能な形態にする更なるステップを含む。

キット
最後に、本発明は、凝集性液状ボーラスを含む１つ又は２つ以上の容器を含み、各容器が、それぞれ低粘度の凝集性液状ボーラス又はとろみをつけた凝集性液状ボーラスを含む、キットを提供する。好ましくは、低粘度の凝集性液状ボーラス及びとろみをつけた凝集性液状ボーラスは、上記に定義されている通り特徴付けられる。

Claims (15)

1. （ｉ）約４００ｍＰａｓ未満のせん断粘度、及び
   （ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間
   を有する凝集性液体から選択されるボーラスであって、
   （１）植物親水コロイド、微生物親水コロイド、動物親水コロイド、藻類親水コロイド及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーの水溶液と、
   （２）
   （ａ）タンパク質同化化合物、
   （ｂ）抗異化化合物、
   （ｃ）細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物、及び
   （ｄ）細胞エネルギー代謝刺激化合物
   から選択される、少なくとも１種の生理活性化合物とを含むボーラス。
2. （ａ）前記タンパク質同化化合物が、ロイシン、ロイシン代謝物、α−ヒドロキシイソカプロン酸（ＨＩＣＡ）、グルタミン、アルギニン、シトルリン、クレアチン、乳清、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）及びそれらの組合せからなる群から任意に選択され、
   （ｂ）前記抗異化化合物が、多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、ω−３脂肪酸、カルニチン、クレアチン、及びそれらの組合せからなる群から任意に選択され、
   （ｃ）前記細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物が、コリン、ビタミンＤ、クレアチン、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、レスベラトロール、及びそれらの組合せからなる群から任意に選択され、
   （ｄ）前記細胞エネルギー代謝刺激化合物が、抗酸化物質、コエンザイムＱ１０、クレアチン、リポ酸、カルニチン、レスベラトロール、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）及びそれらの組合せからなる群から任意に選択される、
   請求項１に記載のボーラス。
3. （ｉ）５０ｓ^−１のせん断速度で測定した場合、約５０ｍＰａｓ未満、好ましくは５ｍＰａｓから４５ｍＰａｓまで、より好ましくは１０ｍＰａｓから４０ｍＰａｓまで、最も好ましくは２０ｍＰａｓから３０ｍＰａｓまでのせん断粘度、
   及び
   （ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間
   を有する低粘度の凝集性液体から選択される、請求項１又は２に記載のボーラス。
4. （ｉ）５０ｓ^−１のせん断速度で測定した場合、約５０ｍＰａｓを超える、好ましくは５５ｍＰａｓから３５０ｍＰａｓまで、より好ましくは６０ｍＰａｓから２００ｍＰａｓまで、最も好ましくは７０ｍＰａｓから１００ｍＰａｓまでのせん断粘度、
   及び
   （ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間
   を有するとろみをつけた凝集性液体から選択される、請求項１又は２に記載のボーラス。
5. 前記緩和時間が、２０℃の温度で約２０００ｍｓ未満、好ましくは約２０ｍｓから約１０００ｍｓまで、より好ましくは約５０ｍｓから約５００ｍｓまで、最も好ましくは約１００ｍｓから約２００ｍｓまでである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のボーラス。
6. ＣａＢＥＲ実験の間の前記ボーラスの前記液柱直径の減少が、直線的減少を下回り、好ましくは指数関数的である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のボーラス。
7. 前記水溶液が、少なくとも０．０１ｗｔ％から２５ｗｔ％まで、好ましくは少なくとも０．１ｗｔ％から１５ｗｔ％まで、最も好ましくは少なくとも１ｗｔ％から１０ｗｔ％までの濃度の、前記少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のボーラス。
8. 前記食品グレードのバイオポリマーが、植物から抽出されたガム、植物由来の粘質物、又はそれらの組合せから選択される植物親水コロイドであり、任意に、
   前記植物から抽出されたガムが、オクラガム、コンニャクマンナン、タラガム、ローカストビーンガム、グアーガム、フェヌグリークガム、タマリンドガム、カッシアガム、アカシアガム、ガティガム、ペクチン、加工セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、トラガカントガム、カラヤガム、又はそれらの任意の組合せからなる群から選択され、好ましくは前記植物から抽出されたガムがオクラガムであり、かつ／又は
   前記植物由来の粘質物が、キウイフルーツ粘質物、サボテン粘質物、チアシード粘質物、サイリウム粘質物、ゼニアオイ粘質物、亜麻仁粘質物、ウスベニタチアオイ粘質物、ヘラオオバコ粘質物、モウズイカ粘質物、エイランタイ粘質物、又はそれらの組合せからなる群から選択され、好ましくは前記植物由来の粘質物が、キウイフルーツ粘質物及び／又はサボテン粘質物である、
   請求項１〜７のいずれか一項に記載のボーラス。
9. 医薬製剤、栄養製剤、栄養補助食品、健康補助食品、機能性食品、飲料製品、完全な食事、栄養学的に完全なフォーミュラ、及びそれらの組合せからなる群から選択される投与可能な形態の、請求項１〜８のいずれか一項に記載のボーラス。
10. それを必要とする患者において、嚥下障害を治療するのに使用するための、栄養製品の安全な嚥下を促進するのに使用するための、及び／又は栄養製品を嚥下する間の誤嚥のリスクを軽減するのに使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載のボーラス。
11. 嚥下障害に罹患している患者において、体力及び／又は筋肉の健康を支援する、維持する、かつ／又は向上させるのに使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載のボーラス。
12. 凝集性液体から選択されるボーラスを製造するための方法であって、
    （１）ボーラスに、
    （ｉ）約４００ｍＰａｓ未満のせん断粘度、及び
    （ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間
    をもたらすことができる少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーの水溶液を用意するステップと、
    （２）前記水溶液に、
    （ａ）タンパク質同化化合物、
    （ｂ）抗異化化合物、
    （ｃ）細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物、及び
    （ｄ）細胞エネルギー代謝刺激化合物
    から選択される少なくとも１種の生理活性化合物を添加するステップと
    を含む方法。
13. （ａ）前記タンパク質同化化合物が、ロイシン、ロイシン代謝物、α−ヒドロキシイソカプロン酸（ＨＩＣＡ）、グルタミン、アルギニン、シトルリン、クレアチン、乳清、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）及びそれらの組合せからなる群から任意に選択され、
    （ｂ）前記抗異化化合物が、多不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）、ω−３脂肪酸、カルニチン、クレアチン、及びそれらの組合せからなる群から任意に選択され、
    （ｃ）前記細胞機能又は神経筋接合部刺激化合物が、コリン、ビタミンＤ、クレアチン、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、レスベラトロール、及びそれらの組合せからなる群から任意に選択され、かつ／又は
    （ｄ）前記細胞エネルギー代謝刺激化合物が、抗酸化物質、コエンザイムＱ１０、クレアチン、リポ酸、カルニチン、レスベラトロール、中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）及びそれらの組合せからなる群から任意に選択される、
    請求項１２に記載の方法。
14. 前記ボーラスが、低粘度の凝集性液体から選択され、ステップ（１）において、前記ボーラスに、
    （ｉ）５０ｓ^−１のせん断速度で測定した場合、約５０ｍＰａｓ未満、好ましくは５ｍＰａｓから４５ｍＰａｓまで、より好ましくは１０ｍＰａｓから４０ｍＰａｓまで、最も好ましくは２０ｍＰａｓから３０ｍＰａｓまでのせん断粘度、及び
    （ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間
    をもたらすことができる少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーの水溶液を用意する、請求項１２又は１３に記載の方法。
15. 前記ボーラスが、とろみをつけた凝集性液体から選択され、ステップ（１）において、前記ボーラスに、
    （ｉ）５０ｓ−１のせん断速度で測定した場合、約５０ｍＰａｓを超える、好ましくは５５ｍＰａｓから３５０ｍＰａｓまで、より好ましくは６０ｍＰａｓから２００ｍＰａｓまで、最も好ましくは７０ｍＰａｓから１００ｍＰａｓまでのせん断粘度、及び
    （ｉｉ）キャピラリー破断式伸長粘度計（ＣａＢＥＲ）実験によって決定される、２０℃の温度で１０ｍｓ（ミリ秒）を超える緩和時間
    をもたらすことができる少なくとも１種の食品グレードのバイオポリマーの水溶液を用意する、請求項１２又は１３に記載の方法。