CN105254581A

CN105254581A - 1,4-苯并噁嗪化合物的制造方法

Info

Publication number: CN105254581A
Application number: CN201510833615.7A
Authority: CN
Inventors: 冈部智之; 滨田刚; 富川香; 冈本由纪惠; 饭岛彻; 赤塚英则; 外山健一; 诸田敦; 杉浦良洋
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2012-08-08
Filing date: 2013-08-08
Publication date: 2016-01-20
Also published as: US9409874B2; EP2883870B8; EP3112354A1; WO2014024950A1; CN104507919B; EP2883870A4; US9751846B2; CN104507919A; JP2017031188A; JPWO2014024950A1; JP2018080203A; ES2698959T3; EP3112354B1; JP6014144B2; EP2883870B1; US20150218113A1; US20160362385A1; EP2883870A1; ES2682217T3; JP6454669B2

Abstract

本发明涉及1,4-苯并噁嗪化合物的制造方法。本发明提供避免安全卫生上的危险的同时工业上有利地制造作为药物有用的1,4-苯并噁嗪化合物的方法。具体而言，本发明提供包含下述设计所示的三个工序，即，将化合物[a]的7位氨基转换为二甲磺酰基氨基的工序、使化合物[b]与硼酸化合物偶联的工序和将化合物[c]的7位转换为单甲磺酰基氨基的工序的1,4-苯并噁嗪化合物[A]的制造方法。[上述设计中，Ms表示甲磺酰基、R’和R’’表示氢原子等]。

Description

1,4-苯并噁嗪化合物的制造方法

本申请是申请日为2013年8月8日、申请号为201380041301.2、发明名称为“1,4-苯并噁嗪化合物的制造方法”的PCT申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有醛固酮受体拮抗作用，作为降压剂、利尿剂等药物有用的1,4-苯并噁嗪化合物的新型制造方法。

背景技术

由关于醛固酮的最近研究可知，该激素在肾上腺以外的器官例如心脏、血管或脑等各种器官产生，其受体也广泛分布于心血管系统组织以外。另外，醛固酮，除了为高血压的加重因素之外，还作为对于心血管组织表现出各种障碍性作用的危险激素被认识到。这种状况下，醛固酮受体拮抗药由于在最近的大规模临床试验中，表现出对于重症心力衰竭或急性心肌梗塞的阳性作用等发现，被期待在确立对心血管系统疾病的有效的治疗方法上能够成为有用的药物。

专利文献1中公开了作为醛固酮拮抗药有用的下述通式[I]：

[化学式1]

所示的化合物。该专利文献1中记载的化合物[I]内，例如下述式[A]：

[化学式2]

所示的化合物，即N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺能够期待作为醛固酮受体拮抗药用于临床上。

作为上述化合物[A]的制造方法，专利文献1中公开了下式所示的合成方法。

[化学式3]

但是，上述制造方法中的最终中间体(2)通过AMES试验确认诱变性强，使用其作为药品的合成中间体的情况下，存在伴随有安全卫生上的危险等难点。因此，作为化合物[A]的合成方法，期待确立不伴随如上述那样的安全卫生上的危险而可以在工业上有利地制造的方法。

另外，通常已知，对于期待作为药物的有用性的化合物而言，其物性(非晶质、晶体及其多晶形是否存在等)对于作为原药的纯度或稳定性(光稳定性、对于湿度的稳定性等)、制剂中的稳定性、作为药物使用时的生物利用度(bioavailability)有相当程度的影响。因此，关于药物化合物，稳定且工业规模地获得具有上述良好物性的单一的晶体，为药物开发中重要的问题。但是，对于特定的化合物而言，难以合理地预测其晶体及其多晶形是否存在。需要说明的是，专利文献1中记载了化合物[A]以粉末状物质形式获得。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2007/089034。

发明内容

发明要解决的问题

本发明提供用于在工业上有利地制造作为药物有用的上述化合物[A]的新型制造方法。另外，本发明涉及作为药物化合物合适的化合物[A]的新型晶形。

用于解决问题的方案

本发明人等为了解决上述问题而进行深入研究，结果发现，根据包括下式所示的工序(化合物[b]与硼酸化合物[d]反应而制造化合物[c]的工序)的合成方法，可以避免安全卫生上的危险(合成中间体的诱变性伴随的危险)的同时，收率良好地获得目标化合物[A]，从而完成了本发明。需要说明的是，在本申请人已知的极限中，下述化合物[b]和化合物[c]为新型化合物。

[化学式4]

[上述设计中，Ms表示甲磺酰基，R和R’相同或不同，表示氢原子或烷基，或者表示两者相互键合而形成亚烷基。]。

除了上述制造方法，本发明人等发现，专利文献1中记载的化合物[A](粉末状物质)具有特定的晶形(D形晶体)，进而化合物[A]存在多种与D形晶体不同的晶形(多晶形)，该新型晶体与D形晶体相比稳定性更高，具有作为药物化合物(原药)所希望的特性，从而完成了本发明。

即，本发明涉及：

[1]1,4-苯并噁嗪化合物[A]的制造方法，其包括：

(a)通过使下式[a]所示的化合物和甲磺酰卤在碱存在下反应，制造下式[b]所示的化合物的工序(工序a)，

[化学式5]

[化学式6]

[式中，Ms表示甲磺酰基]；

(b)通过使该化合物[b]和下式[d]所示的硼酸化合物或其等价物在铜催化剂的存在下、碱的存在下或不存在下、以及配体的存在下或不存在下反应，制造下式[c]所示的化合物的工序(工序b)，

[化学式7]

[式中，R和R’相同或不同，表示氢原子或烷基，或者表示两者相互键合而形成亚烷基]

[化学式8]

[式中，符号具有与前述相同的含义]；和

(c)通过将该化合物[c]的7位取代基(二甲磺酰基氨基)转换为单甲磺酰基氨基，制造下式[A]所示的化合物的工序(工序c)，

[化学式9]

。

[2]根据[1]所述的制造方法，其中，甲磺酰卤为甲磺酰氯。

[3]根据[1]所述的制造方法，其中，化合物[d]为下式所示的化合物或其等价物，

[化学式10]

。

[4]根据[1]、[2]或[3]所述的制造方法，其特征在于，

(1)工序a在选自乙腈、甲乙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和丙酮中的溶剂中，选自三乙胺、四甲基亚乙基二胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯中的碱的存在下实施，(2)工序b在选自二甲基亚砜和N,N-二甲基乙酰胺中的溶剂中，选自乙酸铜、卤化铜、硝酸铜和三氟甲磺酸的铜盐中的铜催化剂的存在下，选自三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、三丙基胺、三辛基胺、二甲基苄基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、N-乙基吗啉、N-甲基吗啉、碳酸氢钠和氨水中的一种或两种以上的碱的存在下或不存在下，选自二甲基氨基吡啶、2-氨基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基咪唑、N-丁基咪唑和吡嗪中的一种或两种以上的配体的存在下或不存在下，以及对反应系统供给氧下实施，并且(3)工序c在选自乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、甲乙酮和二甲基亚砜中的溶剂或该溶剂和水的混合物中，选自碳酸钾和氢氧化钠中的碱的存在下实施。

[5]下式[A]所示的化合物的制造方法，其包括将下式[c]所示的化合物的7位取代基(二甲磺酰基氨基)转换为单甲磺酰基氨基的工序，

[化学式11]

[式中，Ms表示甲磺酰基]

[化学式12]

。

[6]根据[5]所述的制造方法，其特征在于，7位取代基(二甲磺酰基氨基)转换为单甲磺酰基氨基的反应，在选自乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、甲乙酮和二甲基亚砜中的溶剂或该溶剂和水的混合物中，选自碳酸钾和氢氧化钠中的碱的存在下实施。

[7]下式[c]所示的化合物的制造方法，其包括：

[化学式13]

[化学式14]

[式中，Ms表示甲磺酰基]；和

(b)使该化合物[b]和下式[d]所示的硼酸化合物或其等价物在铜催化剂的存在下、碱的存在下或不存在下、以及配体的存在下或不存在下反应的工序(工序b)，

[化学式15]

[化学式16]

[式中，符号具有与前述相同的含义]。

[8]根据[7]所述的制造方法，其特征在于，

(1)工序a在选自乙腈、甲乙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和丙酮中的溶剂中，选自三乙胺、四甲基亚乙基二胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯中的碱的存在下实施，并且(2)工序b在选自二甲基亚砜和N,N-二甲基乙酰胺中的溶剂中，选自乙酸铜、卤化铜、硝酸铜和三氟甲磺酸的铜盐中的铜催化剂的存在下，选自三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、三丙基胺、三辛基胺、二甲基苄基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、N-乙基吗啉、N-甲基吗啉、碳酸氢钠和氨水中的一种或两种以上的碱的存在下或不存在下，选自二甲基氨基吡啶、2-氨基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基咪唑、N-丁基咪唑和吡嗪中的一种或两种以上的配体的存在下或不存在下，以及对反应系统供给氧下实施。

[9]下式[c]所示的化合物的制造方法，其包括：

使下式[b]所示的化合物和下式[d]所示的硼酸化合物或其等价物在铜催化剂的存在下、碱的存在下或不存在下、以及配体的存在下或不存在下反应的工序，

[化学式17]

[式中，Ms表示甲磺酰基]

[化学式18]

[化学式19]

[式中，符号具有与前述相同的含义]。

[10]根据[9]所述的制造方法，其特征在于，

化合物[b]和化合物[d]的偶联反应，在选自二甲基亚砜和N,N-二甲基乙酰胺中的溶剂中，选自乙酸铜、卤化铜、硝酸铜和三氟甲磺酸的铜盐中的铜催化剂的存在下，选自三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、三丙基胺、三辛基胺、二甲基苄基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、N-乙基吗啉、N-甲基吗啉、碳酸氢钠和氨水中的一种或两种以上的碱的存在下或不存在下，选自二甲基氨基吡啶、2-氨基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基咪唑、N-丁基咪唑和吡嗪中的一种或两种以上的配体的存在下或不存在下，以及对反应系统供给氧下实施。

[11]下式[b]所示的化合物，

[化学式20]

[式中，Ms表示甲磺酰基]。以及

[12]下式[c]所示的化合物，

[化学式21]

[式中，Ms表示甲磺酰基]。

进而，本发明涉及：

[13]N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体(A形晶体)，其中，在粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°具有至少一个衍射峰，并且在18.1°及23.7°具有衍射峰。

[14]根据[13]所述的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体，其中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在10.2°进一步具有衍射峰。

[15]N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体(B形晶体)，其中，在粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°具有至少一个衍射峰，并且在14.8°及18.3°具有衍射峰。

[16]根据[15]所述的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体，其中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在10.8°及23.2°进一步具有衍射峰。

[17]N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺?1二甲基亚砜合物的晶体(C形晶体)，其中，在粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在19.3°及29.6°具有衍射峰。

[18]根据[17]所述的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺?1二甲基亚砜合物的晶体，其中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在11.3°进一步具有衍射峰。

[19]一种药物组合物，其包含[13]～[18]中任一项所述的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺或其1二甲基亚砜合物的晶体和可药用的载体。

[20]根据[19]所述的药物组合物，其为起因于MR活性的亢进和/或醛固酮水平升高的各种疾病或疾病状态的预防或治疗剂。

[21]根据[19]所述的药物组合物，其为高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏肥大、心肌炎、心肌/血管纤维化、压力感受器障碍、体液量过量或心律失常的预防或治疗剂。

[22]根据[19]所述的药物组合物，其为原发性/继发性醛固酮症、爱迪生氏病、柯兴综合征或巴特综合征的预防或治疗剂。

[23]根据[19]所述的药物组合物，其为肾疾病的预防或治疗剂。

[24]根据[23]所述的药物组合物，其中，肾疾病为糖尿病性肾病。

[25]N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的A形晶体的制造方法，所述A形晶体在粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°具有至少一个衍射峰，并且在18.1°及23.7°具有衍射峰；所述方法包括：对于在粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°不具有衍射峰，但是在6.0°、11.9°、17.0°、17.6°及19.0°具有衍射峰的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体(D形晶体)，或者作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°具有至少一个衍射峰，并且在14.8°及18.3°具有衍射峰的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体(B形晶体)，在液体介质中或介质不存在下进行加热处理的工序。以及

[26]根据[25]所述的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的A形晶体的制造方法，其特征在于，在作为液体介质的乙醇中，对于B形晶体在75℃～85℃下进行加热处理。

发明的效果

本发明的制造方法，可以收率良好地制造作为药物有用的1,4-苯并噁嗪化合物[A]。另外，本发明的制造方法，从可以使用安全卫生上的危险(诱变性等)低的中间体的观点考虑，也能够成为工业上有利的制造方法。

本发明的新型晶体(A形晶体、B形晶体或C形晶体)，由于稳定性高，特别是A形晶体，不会由于加热等主要原因而产生向非晶质或其它晶形的转变，另外也没有吸湿性等，因此具备作为药物化合物的晶体形态优选的特长。另外，A形晶体兼具制剂中的稳定性也高的特长，为作为药品原药合适的晶体形态。

附图说明

[图1]图1表示化合物[A]的A形晶体的粉末X射线衍射图案。

[图2]图2表示化合物[A]的B形晶体的粉末X射线衍射图案。

[图3]图3表示化合物[A]的C形晶体的粉末X射线衍射图案。

[图4]图4表示化合物[A]的D形晶体的粉末X射线衍射图案。

具体实施方式

(工序a)

化合物[a]与甲磺酰卤的反应，可以在溶剂中、碱存在下实施。作为甲磺酰卤，优选为甲磺酰氯。作为溶剂，若为不会对本反应带来障碍的溶剂即可，可列举出例如甲苯等芳香族烃类、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类、乙腈等腈类、丙酮或甲乙酮等酮类、乙酸乙酯等酯类、或者四氢呋喃等醚类等，其中，优选为乙腈、甲乙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和丙酮，更优选为乙腈。作为碱，可列举出例如三乙胺、二异丙基乙基胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等叔胺类，四甲基亚乙基二胺(TMEDA)等亚烷基二胺类或Protonsponge(注册商标)等，其中，优选为三乙胺、四甲基亚乙基二胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，更优选为三乙胺。甲磺酰卤的用量，相对于化合物[a]为1.0～5.0当量、优选为2.0～3.0当量。碱的用量，相对于化合物[a]为1.0～5.0当量、优选为2.0～3.0当量。甲磺酰卤及碱，可以根据反应的进行而分割为2～3次来添加到反应系统。溶剂的用量，相对于化合物[a]为10～20V/W、优选为10～15V/W。本反应可以在0～50℃、优选30～50℃下实施。向反应混合物加入水后，进行固液分离操作，由此可以纯度良好地获得作为反应产物的化合物[b]。

(工序b)

化合物[b]与硼酸化合物[d]的反应(偶联)可以在溶剂中、铜催化剂的存在下、碱的存在下或不存在下以及配体的存在下或不存在下实施。作为溶剂，若为不会对本反应带来障碍的溶剂即可，可列举出例如四氢呋喃等醚类、丙酮或甲乙酮等酮类、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类、乙腈等腈类或者二甲基亚砜等，其中，优选为二甲基亚砜和N,N-二甲基乙酰胺，更优选为二甲基亚砜。作为铜催化剂，可列举出例如乙酸铜(乙酸铜(I)、乙酸铜(II))、卤化铜(氯化铜、溴化铜、碘化铜等)、硫酸铜、硝酸铜、氧化铜(II)、铜、铜碳或三氟甲磺酸的铜盐(Cu(OTf)₂?3水合物)等铜化合物，其中，优选为乙酸铜、卤化铜、硝酸铜和三氟甲磺酸的铜盐，更优选为乙酸铜(II)。需要说明的是，在此，乙酸铜(II)也可以以水合物的形态使用。作为碱，可列举出例如三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、三丙基胺、三辛基胺、二甲基苄基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、N-乙基吗啉或N-甲基吗啉等叔胺类，吡啶或二甲基氨基吡啶等吡啶类，碳酸氢钠或乙酸钠等碱金属盐，四甲基亚乙基二胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、乙酸铵、氨水或它们的混合物等，其中，优选为三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、三丙基胺、三辛基胺、二甲基苄基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、N-乙基吗啉、N-甲基吗啉、碳酸氢钠及氨水或者它们的混合物，更优选为三乙胺、三丁基胺或它们的混合物。作为配体，可列举出例如二甲基氨基吡啶(DMAP)、2-氨基吡啶、4-甲基吡啶(4-picoline)、2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)、3,5-二甲基吡啶(3,5-lutidine)、2,4,6-三甲基吡啶(2,4,6-Collidine)或吡啶等吡啶类，1,2-二甲基咪唑、N-甲基咪唑(NMI)或N-丁基咪唑等咪唑类，1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡嗪或者它们的混合物等，其中，优选为二甲基氨基吡啶、2-氨基吡啶、4-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、吡啶、N-甲基咪唑、N-丁基咪唑和吡嗪，更优选为二甲基氨基吡啶、N-甲基咪唑、4-甲基吡啶、N-丁基咪唑和吡啶，特别优选为N-甲基咪唑和4-甲基吡啶。硼酸化合物[d]的用量，相对于化合物[b]为1.0～3.0当量、优选为1.0～2.0当量。作为硼酸化合物[d]及[d-1]的等价物，可列举出例如下式：

[化学式22]

所示的硼氧六环化合物，其用量，相对于化合物[b]为0.7～1.7当量、优选为0.7～1.5当量。铜催化剂的用量，相对于化合物[b]，按照铜计为0.01～1.5当量、优选为0.1～1.0当量。使用碱的情况下，其用量，相对于化合物[b]为0.4～3.0当量、优选为0.8～2.0当量。使用配体的情况下，其用量，相对于化合物[b]为0.01～1.0当量、优选为0.1～0.5当量。溶剂的用量，相对于化合物[b]为5～20V/W、优选为5～15V/W。本反应可以在15～60℃、优选15～30℃下实施。

本反应优选向反应系统供给氧(例如导入空气等)的同时实施。

由上述反应混合物分离化合物[c]通过常用的固-液分离法实施，例如可以(1)向反应混合物添加甲醇及酸(盐酸水等)后，采集析出晶，用水及甲醇等洗涤并进行干燥，或者(2)将反应混合物滴加到二甲基亚砜/水/酸(盐酸水等)混合液后，采集析出晶，用二甲基亚砜/水混合液和水依次洗涤并进行干燥，由此可以以晶体形式获得化合物[c]。

化合物[c]容易结晶化，还具有对于结晶化操作中的环境要素(酸和温度)稳定的特长。另外，化合物[c]，诱变性低，作为药物化合物的合成中间体是合适的。

(工序c)

化合物[c]的7位取代基(二甲磺酰基氨基)转换为单甲磺酰基氨基可以通过对该化合物[c]在溶剂中用碱进行处理来实施。作为溶剂，若为不会对本反应带来障碍的溶剂即可，可列举出例如乙醇、正丙醇或异丙醇等醇类，丙酮或甲乙酮等酮类，四氢呋喃等醚类，二甲基亚砜或者这些有机溶剂与水的混合溶剂等，其中，优选为乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、甲乙酮或二甲基亚砜、或者这些有机溶剂与水的混合溶剂。作为碱，可列举出例如碳酸钾或碳酸钠等碳酸碱金属，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等氢氧化碱金属，磷酸钾或四丁基氟化铵等，其中，优选为碳酸钾或氢氧化钠。碱的用量，相对于化合物[c]为1.0～5.0当量、优选为1.5～3.0当量。溶剂的用量，相对于化合物[c]为5～20V/W、优选为5～10V/W。本反应可以在15～50℃、优选20～30℃下实施。

化合物[A]可以通过常用的固-液分离手段由上述反应混合物分离。例如向反应混合物加入酸(盐酸水等)进行中和后，采集析出晶，接着用水洗涤，并进行干燥，由此可以以晶体形式获得化合物[A]。根据需要为了去除副产物或脱色等，可以对反应混合物进行活性炭处理。

通过适当选择上述(工序c)的反应中使用的溶剂，可以获得具有所希望的晶形的化合物[A]的晶体。例如，作为反应溶剂，使用丙酮或甲乙酮等酮类、二甲基亚砜或这些有机溶剂与水的混合溶剂的情况下，目标化合物[A]可以主要以A形晶体形式获得。需要说明的是，使用有机溶剂与水的混合溶剂的情况下，水的混合比率(V/V)为约5%～约50%，优选为约30%～约40%。

作为反应溶剂，使用乙醇、正丙醇或异丙醇等醇类，二甲基亚砜或这些有机溶剂与水的混合溶剂的情况下，目标化合物[A]可以主要以B形晶体或D形晶体形式获得。

另外，本发明人等通过关于晶形的筛选实验，确认了化合物[A]存在C形晶体(1二甲基亚砜合物)。化合物[A]的C形晶体可以通过制造该化合物的二甲基亚砜溶液，将该溶液静置一定时间后，滤取析出晶，并进行干燥来获得。

通过上述本发明的制造方法得到的化合物[A]为B形或D形晶体的情况下，例如将该晶体的乙醇悬浮液加热回流(75℃～85℃)2～15小时后，冷却并采集晶体，由此可以获得化合物[A]的A形晶体。另外，通过上述本发明的制造方法得到的化合物[A]为C形晶体的情况下，将该晶体悬浮于水，进行搅拌后，采集晶体，由此可以获得B形晶体。

另外，A形晶体也可以通过对B形晶体或D形晶体在160℃～230℃下进行加热处理来获得。

如上所述，确认了化合物[A]存在四种多晶形。这四种多晶形中，A形晶体、B形晶体和C形晶体为新型晶形。

化合物[A]的A形晶体

本发明的A形晶体为N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体，其中，在粉末X射线衍射(CuKα射线)中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°具有至少一个衍射峰，并且在18.1°及23.7°具有衍射峰。更具体而言，该晶体为不具有吸附水的无水物晶体，在上述粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在10.2°、18.1°、20.2°、23.7°具有衍射峰。进一步具体而言，该晶体，在上述粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在8.3°、9.7°、10.2°、13.0°、13.6°、18.1°、20.2°、22.4°、23.7°、25.1°和25.7°具有衍射峰。特别具体而言，该A形晶体，在上述粉末X射线衍射中，在后述的表1所示的衍射角(2θ)中示出衍射峰。

另外，本发明的A形晶体在差示扫描热分析(DSC)中在238℃附近表现出吸热峰。

化合物[A]的B形晶体

本发明的B形晶体为N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体，其中，在粉末X射线衍射(CuKα射线)中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°具有至少一个衍射峰，并且在14.8°及18.3°具有衍射峰。更具体而言，该晶体为不具有吸附水的无水物晶体，在上述粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在10.8°、14.8°、18.3°和23.2°具有衍射峰。进一步具体而言，该晶体，在上述粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在7.5°、10.2°、10.8°、14.8°、15.9°、16.9°、18.3°、19.3°、21.5°、23.2°、25.6°和29.1°具有衍射峰。特别具体而言，本发明的B形晶体，在上述粉末X射线衍射中，在后述的表2所示的衍射角(2θ)中示出衍射峰。

化合物[A]的C形晶体

本发明的C形晶体为N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺?1二甲基亚砜合物的晶体，其中，在粉末X射线衍射(CuKα射线)中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在19.3°及29.6°具有衍射峰。更具体而言，该晶体，在上述粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在11.3°、19.3°和29.6°具有衍射峰。进一步具体而言，该晶体，在上述粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在11.3°、13.0°、15.7°、17.0°、17.8°、19.3°、21.2°、22.4°、25.1°、27.5°和29.6°具有衍射峰。特别具体而言，本发明的C形晶体，在上述粉末X射线衍射中，在后述的表3所示的衍射角(2θ)中示出衍射峰。

如上所述得到的本发明的晶体，具备作为药物化合物的晶体形态优选的特长。例如，A形晶体由于吸湿性低、另外具有不易由于加热而转变为其它晶形的特长，作为化合物[A]的晶体形态特别优选。另外，A形晶体具备制剂中的稳定性也高的特长。

B形晶体，吸湿性低，与专利文献1中记载的化合物[A]的晶体(D形晶体)相比，具有热稳定性高的特长，为化合物[A]的优选晶体形态之一。另外，通过对该B形晶体，在液体介质(乙醇等有机溶剂等)中进行加热处理(75℃～85℃)，可以转换为A形晶体，因此作为上述本发明制造方法中的目的物(A形晶体)的前体也是有用的。

C形晶体以1二甲基亚砜合物形式获得，该晶体通过水洗、干燥，可以容易地转换为B形晶体，因此作为B形晶体的前体有用。

另一方面，专利文献1(实施例9)中记载的化合物[A](N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺)的晶体(D形晶体)，由其粉末X射线衍射图案(CuKα射线)(图4)可知，是作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°不具有衍射峰，在6.0°、11.9°、17.0°、17.6°及19.0°具有衍射峰的晶体，与本发明的晶形明显不同。

前述化合物[A](A形晶体等)，对于与盐皮质激素受体(MR)和/或醛固酮有关的各种疾病或疾病状态预防或治疗而言是有用的。作为这种疾病，可列举出例如原发性高血压；继发性高血压(肾血管性高血压、体液潴留型高血压等)；肺高血压；低血压；血压昼夜节律异常；心力衰竭(急性心力衰竭、慢性心力衰竭或淤血性心力衰竭)；心绞痛；心肌梗塞；心肌病；心脏肥大；心肌炎；心肌/血管纤维化；心肌缺血；压力感受器障碍；心律失常；心动过速；脑血管障碍(CVA)及其后遗症；一过性脑缺血发作(TIA)；脑卒中；脑血管性痴呆症；高血压性脑病；脑梗塞；脑水肿；脑循环障碍；包括雷诺氏病及伯格氏病的外周循环障碍；间歇性跛行；静脉功能不全；动脉硬化(冠状动脉硬化、脑动脉硬化、外周动脉硬化等)；血管肥厚；包括经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)的介入后的血管肥厚/阻塞；冠脉搭桥术(CABG等)后的血管再阻塞/再狭窄；器官移植后的排斥症状；血栓症；深部静脉血栓症；阻塞性外周循环障碍；阻塞性动脉硬化症；阻塞性血栓性脉管炎；血小板減少症；红细胞增多症；多器官功能衰竭；血管内皮障碍；或肾疾病(肾功能衰竭、肾炎、肾小球性肾炎、IgA肾病、进行性肾病、肾小球硬化症、糖尿病性肾病、血栓性微血管病、透析并发症、由于放射线照射所导致的肾病等)；血管性紫癜；自身免疫性溶血性贫血；弥散性血管内凝血综合征(DIC)；或多发性骨髄病等心血管系统疾病或血液相关疾病。特别是化合物[A](A形晶体等)作为(1)高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏肥大、心肌炎、心肌/血管纤维化、压力感受器障碍、体液量过量或心律失常等循环器官疾病，(2)原发性/继发性醛固酮症、爱迪生氏病、柯兴综合征或巴特综合征等疾病，或(3)糖尿病性肾病等肾病的预防或治疗剂是有用的。

化合物[A](A形晶体、B形晶体)可以单独或者以包含其和可药用的载体的药物组合物形式，经口性地或非经口性地给药。对这种药物组合物的剂型没有特别限定，可列举出例如片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、注射剂、吸入剂或栓剂等常用的固体制剂或液体制剂。

作为可药用的载体，可列举出例如固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性高分子；液体制剂中的溶剂、助溶剂、等渗剂、缓冲剂、悬浮化剂等。另外，本发明的药物组合物中，除了上述载体之外，根据需要还可以配合抗氧化剂、防腐剂、甜味剂、酸味剂、着色剂、香料等常用的药品添加物。

本发明的晶体(化合物[A])的给药量根据给药方法、患者年龄、体重、状态不同而不同，非经口给药的情况下，优选每1天0.001～10mg/kg、特别是0.01～1mg/kg，经口给药的情况下通常优选每1天0.01～100mg/kg、特别是0.1～10mg/kg。

本发明中的原料化合物[a]例如可以根据专利文献1记载的方法(下述反应设计1)制造。

(反应设计1)

[化学式23]

[上述设计中，R^a表示烷基、W表示卤原子]。

作为化合物[f]中的卤原子(W)，可列举出氯原子或溴原子，其中，优选为溴原子。化合物[e]与化合物[f]的反应可以在适当的溶剂(二甲基亚砜等醚类、二甲基甲酰胺等酰胺类或乙酸乙酯等酯类等)中、碱(碳酸钾等碳酸碱金属等)存在下、在室温～加热下、优选20～30℃下实施。

化合物[g]的还原(7位硝基的还原)，可以在适当的溶剂(甲醇或乙醇等醇类等)中、在钯碳或氢氧化钯碳等钯催化剂存在下以及氢气气氛下(或甲酸铵存在下)、在10～70℃、优选20～30℃下实施。

本说明书中，烷基指的是直链或支链状的C_1-6烷基、优选直链或支链状的C_1-4烷基，亚烷基指的是直链或支链状的C_1-6亚烷基、优选直链或支链状的C_2-6亚烷基。

实施例

实施例1

(1)N-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺的制造

[化学式24]

向7-氨基-2,2-二甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮(150g)的乙腈(1500mL)悬浮液在40℃下滴加三乙胺(79g)，接着向该混合物滴加甲磺酰氯(89.4g)(内温39～50℃)，在该温度下搅拌20分钟。向反应混合物依次滴加三乙胺(79g)和甲磺酰氯(89.4g)(内温42～50℃)后，在该温度下搅拌25分钟。向反应混合物进一步依次滴加三乙胺(39.5g)和甲磺酰氯(44.7g)(内温42～47℃)，40℃下搅拌4小时。向反応混合物滴加水(1500mL)，40℃下将该混合物搅拌1小时后，冷却至25℃，接着搅拌30分钟。滤取析出晶，依次用乙腈/水(1:1、300mL)和水(750mL)洗涤，并进行干燥，由此得到标题化合物(235.1g)的白色晶体(收率：87%、纯度：99%)。

(2)N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺的制造

[化学式25]

将前述(1)中得到的化合物(300.0g)、4-氟苯基硼酸(210.8g)、4-二甲基氨基吡啶(21.0g)、三丁基胺(127.7g)和乙酸铜(II)?1水合物(17.2g)加入到二甲基亚砜(2250mL)，向该混合物吹入空气(150mL/min)的同时，20℃下搅拌25小时。向反应混合物加入甲醇(1500mL)后，向该混合物在约30℃以下滴加盐酸/水(179g/2130mL)。将该混合物搅拌1小时后，析出晶依次用水(3000mL)和甲醇(1500mL)洗涤后，进行干燥，由此以白色晶体形式得到标题化合物(350.5g)(收率：92%、纯度：94%)。

(3)N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的制造

[化学式26]

将上述(2)中得到的化合物(10g)溶解于二甲基亚砜(60mL)，过滤该溶液，去除不溶物。将滤液和洗液合并后，向其中在30℃以下滴加无水碳酸钾水溶液(9.4g/10mL)，在该温度下将该混合物搅拌25小时。向反应混合物在30℃以下滴加浓盐酸/水(4.7g/90mL)，将该混合物搅拌30分钟。滤取析出晶，用水(90mL)和乙醇(20mL)依次洗涤，由此以白色晶体(B形晶体)形式得到标题化合物(9.1g)。将该晶体悬浮于乙醇(100mL)，将该悬浮液加热回流2小时后，冷却至室温。滤取析出晶，50℃下减压干燥，由此以晶体(A形晶体)形式得到标题化合物(7.1g)(收率：86%、纯度：99%)。

实施例2

N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的制造

[化学式27]

向N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(1g)的丙酮(3mL)悬浮液在25℃下滴加氢氧化钠水溶液(0.18g/3mL)，在该温度下将该混合物搅拌90分钟。向反应混合物在25℃下滴加浓盐酸/丙酮/水(0.24g/0.5mL/0.35mL)，将该混合物搅拌2小时。滤取析出晶，用丙酮/水(1:1.6mL)溶液洗涤后，50℃下减压干燥，由此以A形晶体形式得到标题化合物(0.79g)(收率：95%、纯度：100%)。

M.p.：240℃。

实施例3

[化学式28]

向N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(1g)的二甲基亚砜(3mL)悬浮液在25℃下滴加氢氧化钠水溶液(0.18g/3mL)后，添加二甲基亚砜/水(1:1.2mL)，在该温度下将该混合物搅拌整夜。向反应混合物在25℃下滴加浓盐酸/二甲基亚砜/水(0.24g/0.5mL/0.35mL)，将该混合物搅拌5小时，滤取析出晶，依次用二甲基亚砜/水(1:1.6mL)溶液、水10mL洗涤后，50℃下减压干燥，由此以A形晶体形式得到标题化合物(0.81g)(收率：98%、纯度：100%)

M.p.：240℃。

实施例4

[化学式29]

向N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(1g)的乙醇(3mL)悬浮液在25℃下滴加氢氧化钠水溶液(0.18g/3mL)后，添加乙醇/水(1:1.2mL)，在该温度下将该混合物搅拌整夜。向反应混合物在25℃下滴加浓盐酸/乙醇/水(0.24g/0.5mL/0.35mL)，将该混合物搅拌1小时，滤取析出晶，用乙醇/水(1:1.6mL)溶液洗涤后，50℃下减压干燥，由此以B形晶体形式得到标题化合物(0.80g)(收率：98%、纯度：95%)。

实施例5

[化学式30]

向N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(1g)的异丙醇(3mL)悬浮液在25℃下滴加氢氧化钠水溶液(0.18g/3mL)后，添加异丙醇/水(1:1.2mL)，在该温度下将该混合物搅拌整夜。向反应混合物在25℃下滴加浓盐酸/异丙醇/水(0.24g/0.5mL/0.35mL)，将该混合物搅拌1小时，滤取析出晶，用异丙醇/水(1:1.6mL)溶液洗涤后，50℃下减压干燥，由此以D形晶体形式得到标题化合物(0.78g)(收率：94%、纯度：99%)。

实施例6

N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺的制造

[化学式31]

将N-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(200g)、三(4-氟苯基)硼氧六环(140.5g)、4-二甲基氨基吡啶(14.0g)、三丁基胺(85.1g)和乙酸铜(II)?1水合物(11.5g)加入到二甲基亚砜(1500mL)，向该混合物吹入用硅胶脱水了的空气(850mL/min)的同时，20℃下搅拌72小时。向反应混合物在30℃以下滴加盐酸水(浓盐酸119.7g/水1422mL)后，向其中加入甲醇(1000mL)，20℃下将该混合物搅拌2小时。滤取析出晶，依次用水(2000mL)和甲醇(1000mL)洗涤后，悬浮于甲醇(2000mL)。将该悬浮液加热回流1.5小时后，冷却至20℃，在该温度下搅拌30分钟。滤取析出晶，用甲醇(1000mL)洗涤后，进行干燥，由此得到标题化合物(226.2g)(收率：89%、纯度：99%)。

实施例7

[化学式32]

将N-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(7.50g)、4-氟苯基硼酸(5.27g)、4-二甲基氨基吡啶(0.53g)、三丁基胺(3.20g)和乙酸铜(II)?1水合物(0.43g)加入到二甲基亚砜(56mL)，向该混合物吹入空气(7～10mL/min)的同时，20℃下搅拌26小时。将反应混合物在约15℃下滴加到二甲基亚砜/浓盐酸/水(19mL/4.5g/34mL)混合液，用二甲基亚砜(7.5mL)洗涤。10℃下将该混合物搅拌3小时后，析出晶依次用二甲基亚砜/水(12mL/3mL)和水(75mL)洗涤后，进行干燥，由此以白色晶体形式得到标题化合物(9.09g)(收率：95%、纯度：92%)。

实施例8

[化学式33]

将N-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(40.0g)、4-氟苯基硼酸(28.1g)、1-甲基咪唑(0.9g)、三丁基胺(27.3mL)和乙酸铜(II)(2.1g)加入到二甲基亚砜(300mL)，在氮气吹扫(120mL/min)下向该混合物吹入空气(40mL/min)的同时，20℃下搅拌34小时。将反应混合物在约15℃下滴加到二甲基亚砜/浓盐酸/水(110.0g/24.0g/180.0g)混合液，用二甲基亚砜(44.0g)洗涤。10℃下将该混合物搅拌2小时后，析出晶依次用二甲基亚砜/水(70.4g/16.0g)和水(400.0g)洗涤后，进行干燥，由此以白色晶体形式得到标题化合物(47.8g)(收率：94%、纯度：94%)。

实施例9

[化学式34]

将N-(2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(40.0g)、4-氟苯基硼酸(28.1g)、三丁基胺(21.8mL)和乙酸銅(II)(12.5g)加入到二甲基亚砜(300mL)，在氮气吹扫(120mL/min)下向该混合物吹入空气(40mL/min)的同时，40℃下搅拌71小时。将反应混合物在约15℃下滴加到二甲基亚砜/浓盐酸/水(110.0g/24.0g/180.0g)混合液，用二甲基亚砜(44.0g)洗涤。10℃下将该混合物搅拌2小时后，析出晶依次用二甲基亚砜/水(70.4g/16.0g)和水(400.0g)洗涤后，进行干燥，由此以白色晶体形式得到标题化合物(47.6g)(收率：94%、纯度：91%)。

实施例10

[化学式35]

将N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(8.5g)溶解于二甲基亚砜(51mL)，25℃下滴加碳酸钾/水溶液(7.98g/8.5mL)，在该温度下将该混合物搅拌23小时。向反应混合物在30℃以下滴加浓盐酸/水(4.0g/76.5mL)后，冷却至20℃，将该混合物搅拌90分钟。滤取析出晶，用水(76.5mL)洗涤后，进行干燥，由此以白色晶体(B形晶体)形式得到标题化合物(6.40g)。接着，将该晶体(6g)加入到二甲基亚砜(21mL)，在约50℃下溶解后，添加活性炭(120mg)和二甲基亚砜(3mL)，搅拌1小时。过滤该混合物，向约50℃的滤液滴加精制水(9mL)后，在该温度下搅拌30分钟。将该混合物冷却至20℃，搅拌1小时后，滤取析出晶，依次用精制水(54mL)和乙醇(12mL)洗涤。将所得到的晶体(6.57g)悬浮于乙醇(30mL)，将该悬浮液加热回流2小时后，冷却至20℃，搅拌1小时。滤取析出晶，50℃下减压干燥，由此以晶体(A形晶体)形式得到标题化合物(5.48g)(收率：83%、纯度：100%)。

实验例1

对于前述各实施例中得到的目标化合物的各晶体(A形晶体、B形晶体和D形晶体)以及通过晶形筛选实验得到的晶体(C形晶体)，在下述条件下实施X射线晶体解析。其结果确认了，A形晶体(实施例1、2及3中得到的晶体)、B形晶体(实施例4中得到的晶体)、以及C形晶体为具有与专利文献1(实施例9)中记载的化合物[A]的晶形明显不同的XRD图案的新型晶形。另一方面，D形晶体(实施例5中得到的晶体)，由X射线晶体衍射、熔点等分析结果确认了与根据专利文献1(实施例9)记载方法制造的化合物[A](参考例2中得到的化合物)的晶形相同。下述图1～图4表示本申请实施例中获得的各晶形的XRD衍射图案。另外，表1～表4表示各晶形中观察到的衍射峰的衍射角(2θ)值。

装置名：DISCOVERwithGADDSCS(BRUKER公司制)

使用X射线：CuKα

管电压：40kV

管电流：40mA

测定范围(2θ)：5～37°

检测器：多线式二维PSPC。

图1表示化合物[A]的A形晶体的粉末X射线衍射图案。

图2表示化合物[A]的B形晶体的粉末X射线衍射图案。

图3表示化合物[A]的C形晶体的粉末X射线衍射图案。

图4表示化合物[A]的D形晶体的粉末X射线衍射图案。

表1表示化合物[A]的A形晶体的衍射角(2θ)。

表2表示化合物[A]的B形晶体的衍射角(2θ)。

表3表示化合物[A]的C形晶体的衍射角(2θ)。

表4表示化合物[A]的D形晶体的衍射角(2θ)。

A形晶体(或B形晶体)与D形晶体，由它们的XRD图案(图1、图2、图4、表1、表2和表4)可知，明显的不同点在于，前者作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°具有至少一个衍射峰，与此相对地，后者作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°不具有衍射峰。由该事实可知，这些A形晶体和D形晶体具有相互不同的晶体结构。另一方面确认了，D形晶体具有与根据专利文献1(WO2007/089034、实施例9)记载的方法制造的化合物[A]的晶体(参照后述参考例2)相同的晶形。

参考例1

(1)2,2-二甲基-7-硝基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制造

[化学式36]

向2-氨基-5-硝基苯酚(200g)的二甲基亚砜(1000mL)溶液，在搅拌下、30℃以下加入无水碳酸钾(269g)后，向该混合物在30℃以下加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(278.4g)，将该混合物在26℃下搅拌24小时。向反应混合物在40℃以下加入水(2000mL)后，在室温下搅拌3小时。滤取反应产物，依次用二甲基亚砜/水(2:1、800mL)和水(3200mL)洗涤，由此以黄色固体(湿体)形式得到标题化合物(348.6g)(收率：121%、纯度：96%)。

(2)7-氨基-2,2-二甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的制造

[化学式37]

将上述(1)中得到的化合物(湿体：384.6g)、甲醇(2880mL)和20%氢氧化钯碳(13.8g)的混合物在氢加压(0.1MPa)、40℃下搅拌直至氢吸收停止(约4小时)。过滤反应混合物，用甲醇(300mL)洗涤过滤残渣。将滤液和洗液合并后，在50℃以下减压浓缩，向残渣加入甲醇(288mL)和水(1440mL)，50℃下搅拌约1小时。将该混合物冷却至25℃后，搅拌30分钟，滤取析出晶，用水(1440mL)洗涤后，进行干燥，由此以红褐色晶体形式得到标题化合物(163.94g)(收率：66%、纯度：100%)。

参考例2

N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺(D形晶体)的制造

[化学式38]

利用根据专利文献1记载方法的以下记载的步骤制造化合物[A]。

向7-氨基-4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(11.0g)的氯仿(200mL)溶液，在冰冷却下滴加甲磺酰氯(4.46mL)和吡啶(6.21mL)后，在室温下将该混合物搅拌17小时。向反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。有机层依次用水、10%盐酸和饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将所得到的残渣悬浮于乙酸乙酯后，滤取析出物，用乙酸乙酯洗涤，由此以淡粉红色粉末形式得到标题化合物(10.2g)。

产业上的可利用性

本发明的制造方法，可以收率良好地制造作为药物有用的1,4-苯并噁嗪化合物[A]。另外，本发明的制造方法，由于可以使用诱变性低的中间体，还具备安全卫生上的危险低的特长，能够成为1,4-苯并噁嗪化合物[A]的工业上有利的制造方法。

另外，本申请发明的化合物[A]的晶体(A形晶体等)，作为高血压症、肾疾病(糖尿病性肾病等)等疾病的预防或治疗剂是有用的。

Claims

1.N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体(A形晶体)，其中，在粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°具有至少一个衍射峰，并且在18.1°及23.7°具有衍射峰。

2.根据权利要求1所述的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体，其中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在10.2°进一步具有衍射峰。

3.N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体(B形晶体)，其中，在粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°具有至少一个衍射峰，并且在14.8°及18.3°具有衍射峰。

4.根据权利要求3所述的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体，其中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在10.8°及23.2°进一步具有衍射峰。

5.N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺?1二甲基亚砜合物的晶体(C形晶体)，其中，在粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在19.3°及29.6°具有衍射峰。

6.根据权利要求5所述的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺?1二甲基亚砜合物的晶体，其中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在11.3°进一步具有衍射峰。

7.一种药物组合物，其包含权利要求1～6中任一项所述的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺或其1二甲基亚砜合物的晶体和可药用的载体。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其为起因于MR活性的亢进和/或醛固酮水平升高的各种疾病或疾病状态的预防或治疗剂。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其为高血压、心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛、心脏肥大、心肌炎、心肌/血管纤维化、压力感受器障碍、体液量过量或心律失常的预防或治疗剂。

10.根据权利要求7所述的药物组合物，其为原发性/继发性醛固酮症、爱迪生氏病、柯兴综合征或巴特综合征的预防或治疗剂。

11.根据权利要求7所述的药物组合物，其为肾疾病的预防或治疗剂。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，肾疾病为糖尿病性肾病。

13.N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的A形晶体的制造方法，所述A形晶体在粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°具有至少一个衍射峰，并且在18.1°及23.7°具有衍射峰；所述方法包括：对于在粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°不具有衍射峰，但是在6.0°、11.9°、17.0°、17.6°及19.0°具有衍射峰的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体(D形晶体)，或者作为衍射角度(2θ±0.2°)，在6.7°～11.0°具有至少一个衍射峰，并且在14.8°及18.3°具有衍射峰的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的晶体(B形晶体)，在液体介质中或介质不存在下进行加热处理的工序。

14.根据权利要求13所述的N-[4-(4-氟苯基)-2,2-二甲基-3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基]甲磺酰胺的A形晶体的制造方法，其特征在于，在作为液体介质的乙醇中，对于B形晶体在75℃～85℃下进行加热处理。