JPS60156687A - キノロン変力剤 - Google Patents
キノロン変力剤Info
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- JPS60156687A JPS60156687A JP59271674A JP27167484A JPS60156687A JP S60156687 A JPS60156687 A JP S60156687A JP 59271674 A JP59271674 A JP 59271674A JP 27167484 A JP27167484 A JP 27167484A JP S60156687 A JPS60156687 A JP S60156687A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発＠は，心搏度数ｔ有意民増加させるζとなく一般に
選択的に心筋収縮の力な増大させる置換されたキノロン
強心剤に関す、る．本化合物は心臓状ｍ特に心臓機能不
全の治癒的まｆｃ扛予防的治療１１１ ″このように、本発明に従えば，一般式：ｔ有する化合
物およびこれらの薬学的に受容できる塩が得られ暮。式
中，”Ｈｓｓｔ”は屓累原子によって上起キノｉン骨格
の”ｓ−．６−．７−または８一位一一合し′Ｃいる場
谷ピよ）置換速れた５−ま九ほ一二員本環式芳香族複＃
ｅ環基であ９：５−、６−、７二ま几は８一位κ一合？
してｂるＲは水素、Ｃｌ−Ｃ４“テル印ル基，０１−Ｃ
４ア元コキヅ基，ｃ１−ｃ４７ルキルテ矛基．’Ｃ１−
０４アルキルスル７イニｂ基ｓＣｉ−′Ｃ４アルキルス
ルホニルｌ／Ｓ四ゲンｓ”３ｓヒドロキシ基、ヒドロキ
シメチル；Ｒ１は水素′，シアノ基， （ｃ１−ｃ４テルコヤシ》カルポニル基、？Ｃ１−Ｃ４
アハロゲン．．ＭＲ”Ｒ’ｔ７ｔ は−ＣＯＭＲ″Ｒ゛４にζ？で、ＲｓおよびＲ４は各々
別鯛にＨｔ髭はＣ１−Ｃ？−アルキル基″で漬るかｔ几
は，これらが結合してい．、る輩素原．子と牛もに場合
にヨＪ）Ｏ，ｓオ！ヒＮ−Ｒ’（Ｒ’Ｆｉｌｌｔ７ｔｕ
Ｃｌ−Ｃ４アルキル基である》から選択訃れるさらにも
う一クの異種原子または基を含有する飽和ｓ−ｔ九は６
−Ｊｊ複素環基ｔ形成する〕であク；Ｒ２はＨ，ＣＩ−
Ｃ，アルキル基または２−ヒドロ中シエテル基であ−タ
；ＹはＨまたはＣｌ−ｃ，アル中ル基であｐ；そして３
位と４位の間の点線は二重結合で゛あクてよいことｔあ
らわ丁。 特別の観点においてはＲは水素．ｃｌ−ｃ４アルキル基
ｓＣ１”Ｃ４アルコキシ基、ｃ１−ｃ４アルキルテオ１
１５．ＣＩ−Ｃ４アルキルスルフイニル基，Ｃ１−Ｃ，
７ルキルスルホニル基，ハ四ケン、ＣＦａまたはヒド四
牟シ基であク；ＹはＨである。 また，本発明によれば式： ｔ有する式（１）の化合物のための中間体も．得られる
．式中，Ｈｅｔ．Ｒ．Ｒ．Ｙおよび点線ｔｉ式（１）中
と同じ率味ｔ．もつ． 本発明の特別の一点においては％’ｎｅｔ”ｔ！炭素原
子κよクて上紀中イロンの５−，６−，７−または８一
位に結合した、場合によ．ル置換されている５−ま几は
６一員単環式芳香族鼠素含有複素環基であル；Ｒは５−
，６−，７−または８一位κ結合してｉて水素，ｃｌ−
ｃ４アルキル基またはＣ１−０４アルーキシ基であｐ；
Ｒｌは水素，シアノ基、（Ｏｘ−０４アルコキシ》カル
ボニル基ｓＣ１−Ｃ４アルΦル基、−ＮＲ”Ｒ４または
一〇〇ＮＲ３Ｒ４（ζζでＲお率びＲは各々別一にＨま
たはＣ，−Ｃ４アルキル基であるかまたは，これらが結
合している鼠素原子とともに場合によ５ｏ，ｓおよびＮ
−Ｒ’（Ｒ’ｄＨｔたはｃｌ−ｃ４アル中ル基である）
から選択されるさらにもう一クの異種原子ま几は基を含
有する飽和ｓ−ｔ７ｔは６一員複素環基會形成する〕で
あシ：Ｒ２はＨ．ｃ１−ｃ４アル中ル基，ま几は２−ヒ
ドＥｌｌ？シエテル基であク；ＭＦｉ．Ｈであシ；そし
て３位と４位との間の点Ｉ１１は二重結合であクてもよ
いこと管表わす． 上記の基−ｎｅｔ”の例は，．ビリジル基，ビ２ジニル
基、ピリジニル基，♂り：ダジニル基，イξダゾリル基
、ピ２ゾリル基、オｌｌ中サゾリル基、イソオキサジノ
ル基、チアゾリル基，インチアゾリル基、トリアゾリル
基、テト２ゾリル基、７？ル基テエニル基，オ中サジア
ゾリル基および置素ｔ含．．有している場合はこれら．
のＮ一オキシＶであり、．これらはすべて場合κよリ、
各々別．１ｌｌに例えばＣＩ−０４アルキル基、Ｃ五一
０４アルコキｒ基％ＣＩ・一０４アルキルテオ基、シア
ノ基ＦＣＦ３，／％四ゲン，−ＮＲ３Ｒ’ま九は−〇〇
ＮＲ３Ｒ４．（ここでＲ３およびＲ４．は式ｊｌ）につ
いて定義した通りである》、ヒ『ロキシメテル基，およ
び（Ｃｌ−Ｃ４アルーΦシ》カルポニル基から選択され
る１′＊たは２個の置換基によ．うて置換されている． ．好ましいＮ−オ中シドはピリジルーＮ一オ中シドであ
る。 一ハロゲン１はｉｔ’，ｃｇ％Ｂｒおよび工ｔ意味ブる
。Ｃ３およびＣ４アル中ル基およびアルコ中シ基は直鎖
また嬬分枝鎖であることができる．Ｒ３およびＲ４がこ
？れら゛の結合している窒素原子とともに上記の飽和５
−または６一員複承環基ｔ形成している場合には，Ｃの
複素環基の例はｌ一ピ日リジニル基、ピイリジノ基、モ
ルホリノ基および４−メチルビペラジノ基である．式（
１）の化合物は２−（ＩＨ）一キノロン化合物として記
述されるけれどもＨ２がＨであるとき紘次の瓦変異性が
起こるであろうことは了解されねばならない二一 （ 当技術分野に習熟した人々は両互変体が存在し得ること
またはこのように命名され九特定化合物が主としてヒド
μキシ互変体として存在することがあるζとｔ了解する
であろう．従って，ケトー形がよ９安定な互変体と考え
られるので，この中の最終牛成物はキノロンとして命名
門れ図示されてはいる力ｊ．１以下の説明はすべての互
変体の形を含むど解釈されるべきである． 好ましい化合一においては”Ｂｅｔ”は好ましくはピリ
ジル基，そのＮ−オキシド，ピリばジニル基，ピリダジ
エル基，ビラジニル基，イミダゾリル基、トリアゾリル
基，テト２ゾリル基，チアゾリル基；オキサジアゾリル
基，テエニル基またはレリル基であシ，これらはすベ アルキル基．ＣＩ−０４アルコキシ基、シアノ基，アミ
ノ基およびカルパモイル基から選択される１または２１
の置換基によって置換されている。 さらに好ましくは”Ｍｅｔ’は，（ａ）場合にょシ１ま
たは２個のメチル基またはークのメト牟シ、シアノ基、
アばノ基またはカルバモイル基ｋよって置′換されてい
るピリジル基，（司ぎり一ル一Ｎ−オキシド基、（Ｃ）
ピリイジニル基，（φピリダジニル基、《ｅ》ビラジェ
ル基、（幻トリアゾリルまたはＮ−メチルトリアゾリル
基，《−テトラゾリルまたはＨ−（ｑ−ゾチル》一テト
ラゾリル基，（６）Ｎ−メチ卆イミ：イゾリル基，．（
１３オ中サジアゾリ．ル基．．．（ｊ）７アゾリル基，
（幻．テエ＝々基・および（１）７リル基から選択され
る．．．最も好１１，＜輪ｍＨ８ｔ＠はピリドー３−プ
ル基，ビリドー４−．１イ↑基．．．，．，，２．６−
ジメテルーピリド−３−イク基または１−メテク＝ＣＩ
Ｈ）−１．２，４．ルー５．−イル基である． ＩＨｅｔｍは需一，．６−または７一位に結合している
のが好ましく６一位κ結合しているのが最も好ましい． Ｒｔｊｌ．好ｔＬ＜ｆｄ．，Ｈ，．，（１−０４７ｋ’
ｆｋ基，．ｃ１−０４アルコキシ基ＳＣｌ−Ｃ４アルキ
ルチす基．、０１−０４７ｋ牟ｋＸＰ７イニ；基ｓＣｓ
−Ｃ４７ルキルスルホエル基，ハ四ケンとｒ口中シ基ｔ
たはヒド臣キシメテ．ル基である．さらκ好ましくはＲ
ＢＩＩＩｓＣ１７Ｃ４．アルΦル基、イトキシ基，イテ
ルチオ基、メチルスル７イニル基、メテルスルホニル基
、臭率，ヒドロキシ基ま１よヒドＩキシメテル早であ．
る．． Ｒが置換基であるときは７−ｔ尺は８一位にあるのが好
ましく、最も好ましくは８一位にあク，特に８−メチル
基が好ましい． Ｒ１は好ましくはＨ，シアノ基，Ｃ１−Ｃ４アルコ中シ
カルポニル基，二埴口基、ハロゲン、またはアミノ基で
ある。Ｒはさらκ好まし（ＩＩｉＨ，シアノ基，メトキ
シカルボニル基，エトロ基、臭累ｔたはアミノ基である
．Ｒは最も好ましくはＨである。 Ｒ２は、好ましくはｎｌたは（Ｈａであシ、最も好まし
くはＨである． Ｙは、好ましくは■ま九は（Ｈ３であタ，最も好ましく
はＨ七ある．″ 中ノロンめ訃位と４一位との間一二重結合が存″在する
のが好ましい。 好ましい化合物は構造：一″ （式中，ｎｅｔおよびＲは上記の定義の通シである）ｔ
有してーる．柵ｎｅｔ−は、好ましくは２．６−ジメチ
ルビリドー３−イル基ま九は１一冫テル−ｃｉｘ》−１
，ｚ，４−トリ？アゾールー５−イル基である。Ｒｒｊ
：ｍ＊Ｌ＜はメチル基である．′式（υめ｛ｔ，金物の
薬学的に一容できる塩は無毒性であル、これには塩酸塩
，臭化水素酸塩、沃化水素酸塩，硫酸塩′ｔ是はｉ硫酸
ｉｎ．＊ａｉ塩優廠は燐―水一塩，酢酸塩．ｉレイｙｓ
ｔｍＪフ−ニル酸塩、乳一塩，？ｍ石一塩Ｊ》エン酸一
，グルコンー塩，メタン誠λホニル塩およびｐ一トル立
冫スル系ン酸塩のような酸付加塩があふりｔ′是，ｊＩ
Ｌ属塩％瞳にアルカリ金属おＬびアルカリ土類金属塩，
殊κナトリク▲卦よび力Ｏクム塩，も合まれる。 式ｔｉ）？の化合物の強心剤活性は次の試麺の一つま？
たはそれ以上におけるその有効畦によって赤さ五る：（
ｉ？′左心皇力誉一テ蔦ｋよつ七捌定した？「スターリ
シダ（８ｉａｒｘｉｎｇ）Ｊ犬の心臓一肺傾禾におけ暮
収縮力め増大；ｎｊ′左心門カチーテぶによって測蝋シ
た麻一番かけた犬における？心筋収縮性（左心嵐ｄｐ／
ｄｔ最大値》の増大；（（！）＊ｊｔ込んだ左心室Ｉｉ
！換ｍ（ｄｐ／ａｔ最大値）”ま麺は体外に転位させた
頚動脈ループ（心臓収縮時間の間隔）を有する意識大に
おける心筋収縮性の増大。 試験（ａ）では丸県投与Ｋクづ《被験化合物６正の変力
効果が「スターリング（Ｓｔａｒｌｉｎｇ月大の心臓一
肺標本で測定される．被験化合物の収縮の頻度効力の増
大に対する選択性が？得られる．試験（ｂ）では，静脈
内投与後の被験化合物の正の変力作用が麻酔聖かけた犬
で測定される。この作用の大きさと持続期藺および被験
化合物の収縮の力対Ｊ１ｊ１度の増大に対する選択性が
，末梢効果，例えは血圧に関する効果とともに得られる
．試験（ｃ）では左心室変換論（ｄｐ／ｄｔ最大値》會
損見込むかｔた嬬頚動脈ループ（心臓収縮時間の間隔）
ＩＩ−体外に転位させた意識大に静脈内ｔたは経口投与
した後の被？験化合物の正の変力作用ｔ測定”する．変
力作用の大きさ，収縮の力対頻ｉの増大に対する選択性
，および被験化合物の変力効果の゛作用持続期間がすべ
゛て得られる。 式（１）の化合物は単独で投与することができるが，一
般に昧意図する投薬経路および罐単的な１Ｋ業法に関連
して選択される製薬用キャリャーと混合して投与される
であろう．例えば，これらは、でんぷんまた線乳糖のよ
うな賦形剤を含有する錠剤の形、ｔたは単独ｔたは賦形
剤と混合し几カプセルシして、ま．たは香味剤壮は着色
剤を含むエリキシルまたは懸濁液の形で経口的κ投与す
ることができる．これらは非経口的に，例えば静脈内、
筋肉内ｔｙｃは皮下に，注射することも５できる．非経
口投与用には％仁れら會無繭水溶液の形で使用するのが
最もよく、仁の水溶液は他の溶質、例えば仁の＊ｇｔ−
岬張にするのに十分な塩またはダル欝血性循環不全のよ
？うな心臓状態の治＝的ま九は予防的治療のため入間に
投与するには、本発明の化合物の経口投与量は平均な成
人患４（７０ｋｆ）．に対龜１日に２ないし１分割用量
で服用して．１日に１０ダからＩＩｉｏ範囲であろうと
考えら．れる。静脈内投与のための用量は例えば急性心
臓機能不全の治療では，必要に応じて単一投．与量あた
タ１ないし１００ダの範囲内と考えられるである１う．
従って典型的な成人患者に対しては，個々の錠Ａｌｊｔ
たはカプセル剤は適当な薬学的に受容できる賦形薬ｔｉ
はキｙリャー中に活性化合物を５ないし１００η含有す
ること力．五できる．臨床一一は公知の仁とであるが、
上記．使用量は治療される患者の体本および条件によっ
て変化させ．てより。．ｑのように本鯵明は上（牢義し
たような式（ｌ）の化合物ｔｘは薬学的に受容できるそ
の塩、４らびに薬学的に受容できる希釈州ｔたは中ヤリ
ャーよ９成る薬剤組成物を与える．． 本発明はま九、ヒト鷺ｔｔｒｌｂ物？心臓！刺激する方
法ｔも与えるが％９のク法は，動物の心臓ｔ刺激するの
に十分な量の式（１）Ｏ化合物ｔ几はその薬学的に受容
できる塩、または上に定義しちょうな薬剤組成物ｔその
動物κ投与する９とよク成る。 本発明はさらにその上医業に，特に欝血婢循環不全にか
かつている八一の．心ａｔ刺激する９に使用する丸めの
式（ｌ》の化合物！次は薬学的一学容できるその塩ｔ与
える．．． 本発明の化合物性多くの経路によって一造することかで
＠，これには次のものがある：一！！尤： Ｒ２がＨである化合物（１）ｔ製造する７ｔ．ｈｔ４の
方法扛次のよう吟示される： Ｒ％Ｒ”．Ｙ，点線および”Ｍｅｔ“畔式（Ｄについて
定義し九通シである。この脱メチル化は、メトキシー中
ノリン（１）ｔ−鉱酸水溶液、好ましくはＨＣｇｔたは
ＨＢｒ水溶液中、セして典臘卿に抹４８％のＨＢｒ水溶
液また株５ＭＨＯＩＩ水ｉ！液中で０．５−４時間％還
流温度までの温度に加勢する力．１、または４８％のＨ
Ｂｒ水溶＆’＆触＃＆藍（一般に容積で５−１５％）含
有するエタノール中で還流温度までの温度に加熱する仁
とによって実施するのが好ましい．生成物は常法によっ
て単離し、精製する、ζとができる． ４８％田Ｉ水＃！液を用いる典型的な反応は次のように
示される二一 ＋４８％ＨＢｒ（１：二ｆ、 ＯＣＨ３ １ およびＨ Ｋ入阜゛λΣ １１ ４８％ＨＢｒＮ ＯＣＩｉ，Ｎ Ｈ 触媒董の４８％ＨＢｒ’ｌ（含有するエタノールｔ用い
る典型的な反応は仄のように示される二一この工程は、
同ｌ１な条件下で４８％ＩＩＢｒｏ代りに５ＭＯＨ（Ｊ
水溶液ｔ用いて実施することもできる。５ＭＨＣｅ−＠
用いる典型的な反応は次のように示される二一 お工ひ ｒｙ”ｍｙへ． χ舅ご，二゜′゛交Ｐｏ ！ ｌ ｃａ３｝ｉ・ Ｒがアルコキシカルボニル基（例エｄ−ＣＯＯＣＩｉａ
）である場合に鴫脱メチル化によりごや一が一〇〇ＯＨ
に変わるが，この場合この力？ルボキシル基は一般的な
方法で、例えは硫酸中のメタノールＩＫ−巾いて，再エ
ステル化することができる。・ 式｛船の出発物質もまた常法により製造することができ
る．これらの物質に至る典臘的な経路（このりちの多く
七下肥の製造例に詳細に示している》嬬次の通ルである
二一 一７８４− および（１） 経路Ｂ：一 仁の経路は次のような一般的な表現で示すこと力五でき
る二一 Ｑは０１−Ｃ，アルコキシ基のような脱離基である．Ｑ
は好ましくはメトキシ基ｔたはエトキシ基である． 従′工・ｃ′Ｄ反応に拡濃．．（一綴的κは９８％）硫
酸會用いるプロペンアミド誘導体、典型的には３−エト
キシゾｐペンア．ミド，の雫イヒが含まれることがわか
るであろう。この反応は典灘的．には反応体ｔ室温で８
−４８時間かくはんすることによシ笑施される．次に生
成物ｔ常法で単離し精製す．・：１： 典屋的な反応は次のように示される二一出発物質は公知
化合物であるかま几は常法により得ることができる。 経路Ｃ： この経路は一般的に次のように示すことができる二一、 Ｑは適当な脱離基、例えばＣｊ．Ｂｒｔ７２．は工であ
る．従うて、この反応にはテトラ中ス（トリフエエルホ
ス７イン）ノセラジウム（ｑの触媒作吊による塩化ヘテ
ロアリール亜鉛による脱離基のＩＩｉｗＩ＆が含まれる
ことがわかるであろう．Ｃの反応は典屋的には、反応体
ｔ適当な有機溶媒、例えばＴｉｌＦ中寸還流温度までの
温度に加熱することκよ５％施される． 典証的表反応は′次のように示される二一および 塩化へテロアリールマグネシウムもまた他の適当ｆＬ一
移金属触媒（例Ａ［＝ツヶルを基本にし几もめ）を用い
て臘化亜鉛の代轟使用することができる．′ 出発物質は，公知化合物であ予かまたは常法で得ること
ができる。塩化！テロアリール亜鉛は、適当な裡素域ハ
ロゲン化物を，ＴＨＦ中−７０ないし−１００℃で１−
ゾチルリテクム２当量と反応させてリテオー誘導体ｔ得
，次いでＴＨＦ中の無水塩化亜鉛の溶液と反応させるこ
とによってその場所で最も都合よく得ることができる．
塩化へテロアリール亜鉛はｔ几，相当するダリエヤール
試薬から仁れら１（ＴＨＦ中の塩化亜鉛の溶液と反応さ
せることによって製造することもできる．次に所望の最
終生諭物は典鳳的にはこの反応混合！ｖｋｒｉ温ｔ＋あ
たため，次いで適当な・・ローキノロンおよびＴＨ１ｉ
’中のテトラ牟ス（トリ７エエルホス７イン）−バッジ
ウム（Ｑｔ加えた後、反応が完了するまで（典製的にＩ
ｉｌ７ｋＭＬ７４８時間）加熱して還流させる仁とによ
って得られる．次いで生成物七同収し常法で精製するこ
とができる。 この経路の出発物質は常法によって製造することができ
る．この物質への典屋的な経路（その多《ｔ下記Ｏ製造
例に詳細′に示している》は、次９過シである二一 経路Ｄ： ．この経路に一一的に択のように示讐ことがでさる二一 この反応に絋，好ましく紘エタノール中の塩化第一錫２
水和物ｔ用いるニトロ基の還元が含まれる．ζの反応は
典麗的には還流一一讐での温夏に？反応体ｔ−１−８時
間加熱するこ１！．Ｋよって実施する．典盟的．な反応
は次のようＶＣ，示される一″″経路Ｅ： Ｒ１がＣｇ．Ｂｒｔたは工である式（υの化合物はｔた
、常法ｔ市いるＲ１がＨである化合物のハロゲン化にＬ
クて：ＩＩｉ造する・９ζともできる．典！的な反応は
次のように示される・二一． 経路Ｆ： ．’Ｈｅｔ”がトオ中シドモある式（１）Ｏ化合物一一
屋的Ｋ襦通一〇反応条袢下で鳳−゛ク・ル過安息香酸ま
九嬬過一酸のよう一過一酸化ｌｓｔｍ−て，相当すゐ母
体のｓｌ累含有複素環め鹸化に゛ｉ１ｍ造する仁とがで
きる．典麗的な反応は次のように示される二一 経路．．Ｇ、： Ｒ．”，１１＋ｌＧ，−０４プ々キル基また嬬２ニヒ．
一ロキシ千．テ．Ａ！工．．．あ．も４０や化合物←．
Ｈ２′戸！＋．．．であ．．る輯．自ナる．化合．ｗＢ
．９声．−テべ．キル化一よって製造するやと参でき今
．．ζ９方惨畔典章一に鵜，Ｎ−非置換．實ノ１冫（水
素化ナ．トリク▲．ｔたは．坤の強塩基と反応さ．せて
論イオンｔ形成させ，次いで常法によク例えばハ冒ゲン
化ｃ１，ｃ４アル中ル，硫酸ジ（ｃ．−ｃ４アル中ル》
また紘ハ四ゲン化２−ヒＰａ＊シ千テルと反応させるこ
とκよク．て雇成される．典麗的な反応は次のように示
される二一経路Ｈ：゛？・・．ー この経路は一般的κ次のようκ示すことができる：− この反応に拭、適当な触媒，例えは：ｊ１１移金属触媒
上での３．４一二菖結合の触媒による水素化が含まれる
。この反応は典証的にはエタノール中の出発物質ｋｌＧ
％のパラジウムｔ担待させ几活性炭上，１５−５０００
ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で１−７日間．２５−１００’に加
熱することによって実抛される． 典型ｔＦＪな反応は次の孟うκ示される：ー経路工： ｃＯ経路は一般的κ次のように示すζとができる二一 ζの反応には硫酸銀の存在における濃硫酸（好ましくは
９８％》中の３．４−ジヒドロキシロン出発物質の８一
位の電子ハ薗グン化が含まれる（Ｘ−ＣれＢｒ，Ｉ）．
この反応は典朧的には〇一７０°で１−１６時間行なわ
れる．次に生成物を常法で精捩丁ることができる． 典謔的な反応は次のように示される二一１経路Ｊ： この経路は一般的に次ｏように示すことができる二一？ ζの反応には．３．４−二重結合ｔ生じさせる丸？めの
ｉ発物質の３一位の臭素化とそれにｇ＜脱美？化水素化
がｔまれる．こＯ：：反応は典麗的には３．４−ジヒド
ロキ：ノロン出発物質ｔ′酢鹸ψで美累および酢酸ナト
リク▲とともＫ２５”−１２０°に１′−２時間加熱す
ることによって実施する．′゛・１次に組成物を常法で
ｎ裂ナ諷ζとができる一・′一麗的な反応は次のよう？
に示名れる二一経路Ｋ：．・ ζの経路は一般的表現で次のように示すことが できる二一． 式中Ｒ６はＣユーＣ４アｋキル基であυ一ｑ１は脱離基
である一・、．５． この反応κは．Ｊｌｌ（１）？？触媒の存在におけるａ
，−ｃ４アルキルテオールの金属“塩（例えばアルカリ
金属塩》κよる脱離基Ｑ”（例えばＦ，Ｃｄ，Ｂｒ，Ｉ
）のＳ一換が着まれる．この・反応は典麗的には，還流
一度までの温度（例えば１６０℃）で０．５−４８＃Ｍ
輝一メチルビロリドンのような＾沸点有機ｓ＊；ｐナト
リ？▲ｍｔ＃Ｉ１−る≦とによらてー施する。次に生成
物ｔ通常の手段によって単離し１１ ｌ１１製するζと声で龜る．． 弗臘的な尽轡紘次？、ように示される二一経路Ｌ： この経路は一般的に次の工うに示すことができる二一 式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル基である．この反応に
は有機過酸またはメタ過沃素酸ナトリウムのような適当
な酸化剤聖用いる．スルフイｒ成分の相当するスルホΦ
シドまたはスルホンヘの酸化が含まれる．仁れは典畿的
にはジクロルメタンまた嬬！ロロホ〃ムのような有機溶
媒中、一７０°ない．し＋３Ｑ″′で１−２４時間行な
われる。 典麗的な反応は次のように示される二一経路Ｍ： ６７″““一“゜“′゜”゜“″“゜゜″““式中Ｒ６
はｃ１−ｃ４アル・中λ基である。 脱メチル化線好ましくは鉱酸水溶液、好ましくハ４８，
％ＨＥＩＲ！でアルコキシ中ノリンを加熱する？かまた
は三臭化ホウ素また紘♂リジニクム塩酸塩のようなその
．他あ脱メチル試一で処理する．．仁とによって冥施さ
れる． 典製的な反応は次のように示．搭れる：ー経路Ｎ： この経路は一般的に次のように示すことがで龜る：一 この反応に嬬Ｉ・ロゲン原子一Ｘ’（Ｘ−Ｃｄ，Ｂｒま
たは工》の，Ｃｌ．Ｃａアル中ルリチウムから誘導され
るリテクムとの．名機と，それに続く乙うして得られる
有機金属種の気体状ホルムアルデヒＶ（例え一一２ホル
台アルデヒドの′？一一κよｐ発１）１１１ させたもの》κよる除去（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）が含ま
れる。 この．堺応畔典ｍｔｓ−は適当な有機溶媒（例えにテト
ツビド四フツン）中で−７５”ないしＯ℃で実一する．
Ｒ２がＨであるときには、少なくともセ当量のＣ，−Ｃ
４．アルキルリテｗ＞”五門使用しなでてはなうなー．
好ましいアルキルリチウムは塁−／”Ａｌｌ二：二：二
二立．９，一？ｇａ，ｂ：二＜（１）の化合＠０．塩紘
極《＝一的．仝ク法，例えば有機諮識中の遊離塩基や溶
液憂有機溶媒中？の一当主酸の溶液と反応させて一付加
塩を形成させるか．ｉｔは遊離埴基ｔ適当な塩基（例え
ばアルカリ金属ｔたはアルカリ土類金属の水酸化物，好
ましくは水酸化ナトリウム水溶液》と反応させて薬学的
に受容できる金属＃Ｌ會形成させるζとによって得るこ
とができる．′ 本発明の化合物がＩｔたはそれ以上の不整中ＩｃＪｔ含
んでいる場合Ｋは本発明には分離したエナンチオマーお
よびジアスチレオマーまたはその混合物が含まれる．分
離形は常法によって得る仁とができる． 下記の実施例は本化合物（１）の製法ｔ具体的に説明す
るものである．（温度は丁べて℃κよる》：実施例１ ６−（３−ピリジル）−２−（ＩＨ）一キノロンの製造 かくはんした４８％臭化水素酸水溶液（６ｍ”）中の２
−メトΦシー６−（３−ビリジル》−キノリン（１．８
３．９）の溶液ｋ，１．５時間１００°に加熱した．そ
の後、混合物聖氷浴中て冷却し、５ＭＯ水酸化ナトリウ
ム溶ａｔ−ｆＢいテｐＨ８Ｋｌｉ４整Ｌ．−ｔＬテ連ｔ
ｌＡ的ｔｔｃｅ時間、クａロホルムテ抽出した．次に，
乾燥させた（Ｍｇ８０４）有機抽出物を蒸発させて固体
ｔ得た。これｔメタノールー酢酸エチルから再結晶させ
ると．６−（３−ピリジル）−２−（１ｆＩ）一中ノロ
ン，融点２１７−２１８°１（０．６２１が得られた． 分析％二一 夷測値：Ｃ，７５．９；Ｈ，４．８；Ｎ．ＩＬＩＣｕＨ
ｘｚｌＶ）ｔＬ．ての計算籠：（１：，７５．７；Ｈ，
４．５；Ｎ．１２．６実施例２−１１ 適当な６一置＊−２−メトキシ中ノリンおよび４８％Ｈ
Ｂｒ水溶液から出発して．！ＩＩ！施例１と同様にして
下記の化合物ｔ−ｍ造した．実施例１２ｓＰよび１３ ：！Ｉ＠なｓ４−ｔ置換−２−ハ−？レキハンから出発
するが４８％ｉｆヒ水素−の代）に５Ｍ塩酸．：水ｆＩ
ＩｔＥｔ−使用して，実施例１と同様κして下記の化合
物ｔ一造した． 実施例１４ ３−メト中シカルボニルー６−（３−ビリジル）−２−
− （ｌｔｌ）一キノロン半水和物 ５Ｍ＠ａｌ（３Ｇｃｍ”）中の２−メトキシー３−メト
キシカルボニル−６−（３−ピリジル）−キノリン（ｏ
．ｓｏｙ）の溶液１ｅ２０分間還流温度に加熱し次．冷
却した混合物ｔ濾過して，固体ｔメタノールで洗浄する
と，粗製中間体６−（３−ピリジル）−２−（ＩＨ）一
中ノｐンー３−カルポン酸塩峻塩，融点３５０−３５２
°，（０．４５ＡＦ）が得られた．この物質聖メタノー
ル（５０Ｃｌｌ”）に溶解させて、濃硫酸（ｌｃＩＬ”
）ととも？に１時間，還流温度に加熱した．混合物ｔ真
空撮縮し，残留物ｋ／ｏａ＊ルム（１００ｍ３）と重炭
酸ナトリウム水溶液との間κ分配させた．水性相ｔクロ
目ホルム（３Ｘ２５ＱＩｌ）でさらκ抽出し，合わせた
有機抽出物ｔ乾燥させ（’ｇＳ０４）ｓ蒸発させて、３
−メトキシカルポニＪ４Ｉ−６−（３−ビリジル》−２
−（ＩＨ）−ｅノａｙ半水和物，融点２２３一２２５＠
，（０．３２＃）ｔ得た． 分析％二一 実測値：Ｃ，６６．９；Ｈ，４．３；Ｎ，９．４０ｔｓ
Ｈｔ，Ｊ，Ａ・０５１１ｚＱ！：Ｌ”Ｃａリ醸：Ｃ．６
６，５；Ｈ，４．５；Ｎ．９．７実施例ｌ５ 出発物質として２−メト中シー３−メト中シヵルポニル
−６−（４−ピリジル）キノリンｔ−出いて、先の実施
例と同様にして，３−メトキシカルポニル−６−（４−
ピリジル）−２−（ｌｆｌ）−キノロン半水和物，融点
２４６−２４８＠．ｔ−１１造した． 分析％二一 実側＠：Ｃ，６６．７；Ｈ，４２；Ｍ，９．４．Ｃｌｓ
Ｈｓ２Ｍ２０３・Ｗ１ｚＯとして計算＊：Ｃ＃６６．４
；Ｈ，４．５；Ｎ，９．７’８：ｌｆ”ｋ’−６−（３
−ピリジル）−２−（ＩＨ）一牟ノｐンの製造 かくはんした，５Ｍ塩績ＱＯａａ”）中の２−ハΦシ一
８−メチル−６＋，（３−ピリジを》．−キノリン（１
．０７ｇ》あ溶液門２．．５時間加熱．゛シ鴬還流させ
几後、冷却した．この冷却した溶＊ｋ．２Ｍの水一化ナ
トリウム水溶液で塩基性化してｐＨ９として，クロロホ
ルム：メタンール９：１（４Ｘ１００Ｃ＠”）で抽出し
，合わせて弊燥させた（Ｍｇ８０４）抽出物ｔ真空漉縮
して固体ｔ得た．こめ固体ｔ−ＩＩｉ＝甑エテルーメタ
ノ一一から再結晶させると，一一メチル−６−（３−ピ
リジル）−２−
選択的に心筋収縮の力な増大させる置換されたキノロン
強心剤に関す、る．本化合物は心臓状ｍ特に心臓機能不
全の治癒的まｆｃ扛予防的治療１１１ ″このように、本発明に従えば，一般式：ｔ有する化合
物およびこれらの薬学的に受容できる塩が得られ暮。式
中，”Ｈｓｓｔ”は屓累原子によって上起キノｉン骨格
の”ｓ−．６−．７−または８一位一一合し′Ｃいる場
谷ピよ）置換速れた５−ま九ほ一二員本環式芳香族複＃
ｅ環基であ９：５−、６−、７二ま几は８一位κ一合？
してｂるＲは水素、Ｃｌ−Ｃ４“テル印ル基，０１−Ｃ
４ア元コキヅ基，ｃ１−ｃ４７ルキルテ矛基．’Ｃ１−
０４アルキルスル７イニｂ基ｓＣｉ−′Ｃ４アルキルス
ルホニルｌ／Ｓ四ゲンｓ”３ｓヒドロキシ基、ヒドロキ
シメチル；Ｒ１は水素′，シアノ基， （ｃ１−ｃ４テルコヤシ》カルポニル基、？Ｃ１−Ｃ４
アハロゲン．．ＭＲ”Ｒ’ｔ７ｔ は−ＣＯＭＲ″Ｒ゛４にζ？で、ＲｓおよびＲ４は各々
別鯛にＨｔ髭はＣ１−Ｃ？−アルキル基″で漬るかｔ几
は，これらが結合してい．、る輩素原．子と牛もに場合
にヨＪ）Ｏ，ｓオ！ヒＮ−Ｒ’（Ｒ’Ｆｉｌｌｔ７ｔｕ
Ｃｌ−Ｃ４アルキル基である》から選択訃れるさらにも
う一クの異種原子または基を含有する飽和ｓ−ｔ九は６
−Ｊｊ複素環基ｔ形成する〕であク；Ｒ２はＨ，ＣＩ−
Ｃ，アルキル基または２−ヒドロ中シエテル基であ−タ
；ＹはＨまたはＣｌ−ｃ，アル中ル基であｐ；そして３
位と４位の間の点線は二重結合で゛あクてよいことｔあ
らわ丁。 特別の観点においてはＲは水素．ｃｌ−ｃ４アルキル基
ｓＣ１”Ｃ４アルコキシ基、ｃ１−ｃ４アルキルテオ１
１５．ＣＩ−Ｃ４アルキルスルフイニル基，Ｃ１−Ｃ，
７ルキルスルホニル基，ハ四ケン、ＣＦａまたはヒド四
牟シ基であク；ＹはＨである。 また，本発明によれば式： ｔ有する式（１）の化合物のための中間体も．得られる
．式中，Ｈｅｔ．Ｒ．Ｒ．Ｙおよび点線ｔｉ式（１）中
と同じ率味ｔ．もつ． 本発明の特別の一点においては％’ｎｅｔ”ｔ！炭素原
子κよクて上紀中イロンの５−，６−，７−または８一
位に結合した、場合によ．ル置換されている５−ま几は
６一員単環式芳香族鼠素含有複素環基であル；Ｒは５−
，６−，７−または８一位κ結合してｉて水素，ｃｌ−
ｃ４アルキル基またはＣ１−０４アルーキシ基であｐ；
Ｒｌは水素，シアノ基、（Ｏｘ−０４アルコキシ》カル
ボニル基ｓＣ１−Ｃ４アルΦル基、−ＮＲ”Ｒ４または
一〇〇ＮＲ３Ｒ４（ζζでＲお率びＲは各々別一にＨま
たはＣ，−Ｃ４アルキル基であるかまたは，これらが結
合している鼠素原子とともに場合によ５ｏ，ｓおよびＮ
−Ｒ’（Ｒ’ｄＨｔたはｃｌ−ｃ４アル中ル基である）
から選択されるさらにもう一クの異種原子ま几は基を含
有する飽和ｓ−ｔ７ｔは６一員複素環基會形成する〕で
あシ：Ｒ２はＨ．ｃ１−ｃ４アル中ル基，ま几は２−ヒ
ドＥｌｌ？シエテル基であク；ＭＦｉ．Ｈであシ；そし
て３位と４位との間の点Ｉ１１は二重結合であクてもよ
いこと管表わす． 上記の基−ｎｅｔ”の例は，．ビリジル基，ビ２ジニル
基、ピリジニル基，♂り：ダジニル基，イξダゾリル基
、ピ２ゾリル基、オｌｌ中サゾリル基、イソオキサジノ
ル基、チアゾリル基，インチアゾリル基、トリアゾリル
基、テト２ゾリル基、７？ル基テエニル基，オ中サジア
ゾリル基および置素ｔ含．．有している場合はこれら．
のＮ一オキシＶであり、．これらはすべて場合κよリ、
各々別．１ｌｌに例えばＣＩ−０４アルキル基、Ｃ五一
０４アルコキｒ基％ＣＩ・一０４アルキルテオ基、シア
ノ基ＦＣＦ３，／％四ゲン，−ＮＲ３Ｒ’ま九は−〇〇
ＮＲ３Ｒ４．（ここでＲ３およびＲ４．は式ｊｌ）につ
いて定義した通りである》、ヒ『ロキシメテル基，およ
び（Ｃｌ−Ｃ４アルーΦシ》カルポニル基から選択され
る１′＊たは２個の置換基によ．うて置換されている． ．好ましいＮ−オ中シドはピリジルーＮ一オ中シドであ
る。 一ハロゲン１はｉｔ’，ｃｇ％Ｂｒおよび工ｔ意味ブる
。Ｃ３およびＣ４アル中ル基およびアルコ中シ基は直鎖
また嬬分枝鎖であることができる．Ｒ３およびＲ４がこ
？れら゛の結合している窒素原子とともに上記の飽和５
−または６一員複承環基ｔ形成している場合には，Ｃの
複素環基の例はｌ一ピ日リジニル基、ピイリジノ基、モ
ルホリノ基および４−メチルビペラジノ基である．式（
１）の化合物は２−（ＩＨ）一キノロン化合物として記
述されるけれどもＨ２がＨであるとき紘次の瓦変異性が
起こるであろうことは了解されねばならない二一 （ 当技術分野に習熟した人々は両互変体が存在し得ること
またはこのように命名され九特定化合物が主としてヒド
μキシ互変体として存在することがあるζとｔ了解する
であろう．従って，ケトー形がよ９安定な互変体と考え
られるので，この中の最終牛成物はキノロンとして命名
門れ図示されてはいる力ｊ．１以下の説明はすべての互
変体の形を含むど解釈されるべきである． 好ましい化合一においては”Ｂｅｔ”は好ましくはピリ
ジル基，そのＮ−オキシド，ピリばジニル基，ピリダジ
エル基，ビラジニル基，イミダゾリル基、トリアゾリル
基，テト２ゾリル基，チアゾリル基；オキサジアゾリル
基，テエニル基またはレリル基であシ，これらはすベ アルキル基．ＣＩ−０４アルコキシ基、シアノ基，アミ
ノ基およびカルパモイル基から選択される１または２１
の置換基によって置換されている。 さらに好ましくは”Ｍｅｔ’は，（ａ）場合にょシ１ま
たは２個のメチル基またはークのメト牟シ、シアノ基、
アばノ基またはカルバモイル基ｋよって置′換されてい
るピリジル基，（司ぎり一ル一Ｎ−オキシド基、（Ｃ）
ピリイジニル基，（φピリダジニル基、《ｅ》ビラジェ
ル基、（幻トリアゾリルまたはＮ−メチルトリアゾリル
基，《−テトラゾリルまたはＨ−（ｑ−ゾチル》一テト
ラゾリル基，（６）Ｎ−メチ卆イミ：イゾリル基，．（
１３オ中サジアゾリ．ル基．．．（ｊ）７アゾリル基，
（幻．テエ＝々基・および（１）７リル基から選択され
る．．．最も好１１，＜輪ｍＨ８ｔ＠はピリドー３−プ
ル基，ビリドー４−．１イ↑基．．．，．，，２．６−
ジメテルーピリド−３−イク基または１−メテク＝ＣＩ
Ｈ）−１．２，４．ルー５．−イル基である． ＩＨｅｔｍは需一，．６−または７一位に結合している
のが好ましく６一位κ結合しているのが最も好ましい． Ｒｔｊｌ．好ｔＬ＜ｆｄ．，Ｈ，．，（１−０４７ｋ’
ｆｋ基，．ｃ１−０４アルコキシ基ＳＣｌ−Ｃ４アルキ
ルチす基．、０１−０４７ｋ牟ｋＸＰ７イニ；基ｓＣｓ
−Ｃ４７ルキルスルホエル基，ハ四ケンとｒ口中シ基ｔ
たはヒド臣キシメテ．ル基である．さらκ好ましくはＲ
ＢＩＩＩｓＣ１７Ｃ４．アルΦル基、イトキシ基，イテ
ルチオ基、メチルスル７イニル基、メテルスルホニル基
、臭率，ヒドロキシ基ま１よヒドＩキシメテル早であ．
る．． Ｒが置換基であるときは７−ｔ尺は８一位にあるのが好
ましく、最も好ましくは８一位にあク，特に８−メチル
基が好ましい． Ｒ１は好ましくはＨ，シアノ基，Ｃ１−Ｃ４アルコ中シ
カルポニル基，二埴口基、ハロゲン、またはアミノ基で
ある。Ｒはさらκ好まし（ＩＩｉＨ，シアノ基，メトキ
シカルボニル基，エトロ基、臭累ｔたはアミノ基である
．Ｒは最も好ましくはＨである。 Ｒ２は、好ましくはｎｌたは（Ｈａであシ、最も好まし
くはＨである． Ｙは、好ましくは■ま九は（Ｈ３であタ，最も好ましく
はＨ七ある．″ 中ノロンめ訃位と４一位との間一二重結合が存″在する
のが好ましい。 好ましい化合物は構造：一″ （式中，ｎｅｔおよびＲは上記の定義の通シである）ｔ
有してーる．柵ｎｅｔ−は、好ましくは２．６−ジメチ
ルビリドー３−イル基ま九は１一冫テル−ｃｉｘ》−１
，ｚ，４−トリ？アゾールー５−イル基である。Ｒｒｊ
：ｍ＊Ｌ＜はメチル基である．′式（υめ｛ｔ，金物の
薬学的に一容できる塩は無毒性であル、これには塩酸塩
，臭化水素酸塩、沃化水素酸塩，硫酸塩′ｔ是はｉ硫酸
ｉｎ．＊ａｉ塩優廠は燐―水一塩，酢酸塩．ｉレイｙｓ
ｔｍＪフ−ニル酸塩、乳一塩，？ｍ石一塩Ｊ》エン酸一
，グルコンー塩，メタン誠λホニル塩およびｐ一トル立
冫スル系ン酸塩のような酸付加塩があふりｔ′是，ｊＩ
Ｌ属塩％瞳にアルカリ金属おＬびアルカリ土類金属塩，
殊κナトリク▲卦よび力Ｏクム塩，も合まれる。 式ｔｉ）？の化合物の強心剤活性は次の試麺の一つま？
たはそれ以上におけるその有効畦によって赤さ五る：（
ｉ？′左心皇力誉一テ蔦ｋよつ七捌定した？「スターリ
シダ（８ｉａｒｘｉｎｇ）Ｊ犬の心臓一肺傾禾におけ暮
収縮力め増大；ｎｊ′左心門カチーテぶによって測蝋シ
た麻一番かけた犬における？心筋収縮性（左心嵐ｄｐ／
ｄｔ最大値》の増大；（（！）＊ｊｔ込んだ左心室Ｉｉ
！換ｍ（ｄｐ／ａｔ最大値）”ま麺は体外に転位させた
頚動脈ループ（心臓収縮時間の間隔）を有する意識大に
おける心筋収縮性の増大。 試験（ａ）では丸県投与Ｋクづ《被験化合物６正の変力
効果が「スターリング（Ｓｔａｒｌｉｎｇ月大の心臓一
肺標本で測定される．被験化合物の収縮の頻度効力の増
大に対する選択性が？得られる．試験（ｂ）では，静脈
内投与後の被験化合物の正の変力作用が麻酔聖かけた犬
で測定される。この作用の大きさと持続期藺および被験
化合物の収縮の力対Ｊ１ｊ１度の増大に対する選択性が
，末梢効果，例えは血圧に関する効果とともに得られる
．試験（ｃ）では左心室変換論（ｄｐ／ｄｔ最大値》會
損見込むかｔた嬬頚動脈ループ（心臓収縮時間の間隔）
ＩＩ−体外に転位させた意識大に静脈内ｔたは経口投与
した後の被？験化合物の正の変力作用ｔ測定”する．変
力作用の大きさ，収縮の力対頻ｉの増大に対する選択性
，および被験化合物の変力効果の゛作用持続期間がすべ
゛て得られる。 式（１）の化合物は単独で投与することができるが，一
般に昧意図する投薬経路および罐単的な１Ｋ業法に関連
して選択される製薬用キャリャーと混合して投与される
であろう．例えば，これらは、でんぷんまた線乳糖のよ
うな賦形剤を含有する錠剤の形、ｔたは単独ｔたは賦形
剤と混合し几カプセルシして、ま．たは香味剤壮は着色
剤を含むエリキシルまたは懸濁液の形で経口的κ投与す
ることができる．これらは非経口的に，例えば静脈内、
筋肉内ｔｙｃは皮下に，注射することも５できる．非経
口投与用には％仁れら會無繭水溶液の形で使用するのが
最もよく、仁の水溶液は他の溶質、例えば仁の＊ｇｔ−
岬張にするのに十分な塩またはダル欝血性循環不全のよ
？うな心臓状態の治＝的ま九は予防的治療のため入間に
投与するには、本発明の化合物の経口投与量は平均な成
人患４（７０ｋｆ）．に対龜１日に２ないし１分割用量
で服用して．１日に１０ダからＩＩｉｏ範囲であろうと
考えら．れる。静脈内投与のための用量は例えば急性心
臓機能不全の治療では，必要に応じて単一投．与量あた
タ１ないし１００ダの範囲内と考えられるである１う．
従って典型的な成人患者に対しては，個々の錠Ａｌｊｔ
たはカプセル剤は適当な薬学的に受容できる賦形薬ｔｉ
はキｙリャー中に活性化合物を５ないし１００η含有す
ること力．五できる．臨床一一は公知の仁とであるが、
上記．使用量は治療される患者の体本および条件によっ
て変化させ．てより。．ｑのように本鯵明は上（牢義し
たような式（ｌ）の化合物ｔｘは薬学的に受容できるそ
の塩、４らびに薬学的に受容できる希釈州ｔたは中ヤリ
ャーよ９成る薬剤組成物を与える．． 本発明はま九、ヒト鷺ｔｔｒｌｂ物？心臓！刺激する方
法ｔも与えるが％９のク法は，動物の心臓ｔ刺激するの
に十分な量の式（１）Ｏ化合物ｔ几はその薬学的に受容
できる塩、または上に定義しちょうな薬剤組成物ｔその
動物κ投与する９とよク成る。 本発明はさらにその上医業に，特に欝血婢循環不全にか
かつている八一の．心ａｔ刺激する９に使用する丸めの
式（ｌ》の化合物！次は薬学的一学容できるその塩ｔ与
える．．． 本発明の化合物性多くの経路によって一造することかで
＠，これには次のものがある：一！！尤： Ｒ２がＨである化合物（１）ｔ製造する７ｔ．ｈｔ４の
方法扛次のよう吟示される： Ｒ％Ｒ”．Ｙ，点線および”Ｍｅｔ“畔式（Ｄについて
定義し九通シである。この脱メチル化は、メトキシー中
ノリン（１）ｔ−鉱酸水溶液、好ましくはＨＣｇｔたは
ＨＢｒ水溶液中、セして典臘卿に抹４８％のＨＢｒ水溶
液また株５ＭＨＯＩＩ水ｉ！液中で０．５−４時間％還
流温度までの温度に加勢する力．１、または４８％のＨ
Ｂｒ水溶＆’＆触＃＆藍（一般に容積で５−１５％）含
有するエタノール中で還流温度までの温度に加熱する仁
とによって実施するのが好ましい．生成物は常法によっ
て単離し、精製する、ζとができる． ４８％田Ｉ水＃！液を用いる典型的な反応は次のように
示される二一 ＋４８％ＨＢｒ（１：二ｆ、 ＯＣＨ３ １ およびＨ Ｋ入阜゛λΣ １１ ４８％ＨＢｒＮ ＯＣＩｉ，Ｎ Ｈ 触媒董の４８％ＨＢｒ’ｌ（含有するエタノールｔ用い
る典型的な反応は仄のように示される二一この工程は、
同ｌ１な条件下で４８％ＩＩＢｒｏ代りに５ＭＯＨ（Ｊ
水溶液ｔ用いて実施することもできる。５ＭＨＣｅ−＠
用いる典型的な反応は次のように示される二一 お工ひ ｒｙ”ｍｙへ． χ舅ご，二゜′゛交Ｐｏ ！ ｌ ｃａ３｝ｉ・ Ｒがアルコキシカルボニル基（例エｄ−ＣＯＯＣＩｉａ
）である場合に鴫脱メチル化によりごや一が一〇〇ＯＨ
に変わるが，この場合この力？ルボキシル基は一般的な
方法で、例えは硫酸中のメタノールＩＫ−巾いて，再エ
ステル化することができる。・ 式｛船の出発物質もまた常法により製造することができ
る．これらの物質に至る典臘的な経路（このりちの多く
七下肥の製造例に詳細に示している》嬬次の通ルである
二一 一７８４− および（１） 経路Ｂ：一 仁の経路は次のような一般的な表現で示すこと力五でき
る二一 Ｑは０１−Ｃ，アルコキシ基のような脱離基である．Ｑ
は好ましくはメトキシ基ｔたはエトキシ基である． 従′工・ｃ′Ｄ反応に拡濃．．（一綴的κは９８％）硫
酸會用いるプロペンアミド誘導体、典型的には３−エト
キシゾｐペンア．ミド，の雫イヒが含まれることがわか
るであろう。この反応は典灘的．には反応体ｔ室温で８
−４８時間かくはんすることによシ笑施される．次に生
成物ｔ常法で単離し精製す．・：１： 典屋的な反応は次のように示される二一出発物質は公知
化合物であるかま几は常法により得ることができる。 経路Ｃ： この経路は一般的に次のように示すことができる二一、 Ｑは適当な脱離基、例えばＣｊ．Ｂｒｔ７２．は工であ
る．従うて、この反応にはテトラ中ス（トリフエエルホ
ス７イン）ノセラジウム（ｑの触媒作吊による塩化ヘテ
ロアリール亜鉛による脱離基のＩＩｉｗＩ＆が含まれる
ことがわかるであろう．Ｃの反応は典屋的には、反応体
ｔ適当な有機溶媒、例えばＴｉｌＦ中寸還流温度までの
温度に加熱することκよ５％施される． 典証的表反応は′次のように示される二一および 塩化へテロアリールマグネシウムもまた他の適当ｆＬ一
移金属触媒（例Ａ［＝ツヶルを基本にし几もめ）を用い
て臘化亜鉛の代轟使用することができる．′ 出発物質は，公知化合物であ予かまたは常法で得ること
ができる。塩化！テロアリール亜鉛は、適当な裡素域ハ
ロゲン化物を，ＴＨＦ中−７０ないし−１００℃で１−
ゾチルリテクム２当量と反応させてリテオー誘導体ｔ得
，次いでＴＨＦ中の無水塩化亜鉛の溶液と反応させるこ
とによってその場所で最も都合よく得ることができる．
塩化へテロアリール亜鉛はｔ几，相当するダリエヤール
試薬から仁れら１（ＴＨＦ中の塩化亜鉛の溶液と反応さ
せることによって製造することもできる．次に所望の最
終生諭物は典鳳的にはこの反応混合！ｖｋｒｉ温ｔ＋あ
たため，次いで適当な・・ローキノロンおよびＴＨ１ｉ
’中のテトラ牟ス（トリ７エエルホス７イン）−バッジ
ウム（Ｑｔ加えた後、反応が完了するまで（典製的にＩ
ｉｌ７ｋＭＬ７４８時間）加熱して還流させる仁とによ
って得られる．次いで生成物七同収し常法で精製するこ
とができる。 この経路の出発物質は常法によって製造することができ
る．この物質への典屋的な経路（その多《ｔ下記Ｏ製造
例に詳細′に示している》は、次９過シである二一 経路Ｄ： ．この経路に一一的に択のように示讐ことがでさる二一 この反応に絋，好ましく紘エタノール中の塩化第一錫２
水和物ｔ用いるニトロ基の還元が含まれる．ζの反応は
典麗的には還流一一讐での温夏に？反応体ｔ−１−８時
間加熱するこ１！．Ｋよって実施する．典盟的．な反応
は次のようＶＣ，示される一″″経路Ｅ： Ｒ１がＣｇ．Ｂｒｔたは工である式（υの化合物はｔた
、常法ｔ市いるＲ１がＨである化合物のハロゲン化にＬ
クて：ＩＩｉ造する・９ζともできる．典！的な反応は
次のように示される・二一． 経路Ｆ： ．’Ｈｅｔ”がトオ中シドモある式（１）Ｏ化合物一一
屋的Ｋ襦通一〇反応条袢下で鳳−゛ク・ル過安息香酸ま
九嬬過一酸のよう一過一酸化ｌｓｔｍ−て，相当すゐ母
体のｓｌ累含有複素環め鹸化に゛ｉ１ｍ造する仁とがで
きる．典麗的な反応は次のように示される二一 経路．．Ｇ、： Ｒ．”，１１＋ｌＧ，−０４プ々キル基また嬬２ニヒ．
一ロキシ千．テ．Ａ！工．．．あ．も４０や化合物←．
Ｈ２′戸！＋．．．であ．．る輯．自ナる．化合．ｗＢ
．９声．−テべ．キル化一よって製造するやと参でき今
．．ζ９方惨畔典章一に鵜，Ｎ−非置換．實ノ１冫（水
素化ナ．トリク▲．ｔたは．坤の強塩基と反応さ．せて
論イオンｔ形成させ，次いで常法によク例えばハ冒ゲン
化ｃ１，ｃ４アル中ル，硫酸ジ（ｃ．−ｃ４アル中ル》
また紘ハ四ゲン化２−ヒＰａ＊シ千テルと反応させるこ
とκよク．て雇成される．典麗的な反応は次のように示
される二一経路Ｈ：゛？・・．ー この経路は一般的κ次のようκ示すことができる：− この反応に拭、適当な触媒，例えは：ｊ１１移金属触媒
上での３．４一二菖結合の触媒による水素化が含まれる
。この反応は典証的にはエタノール中の出発物質ｋｌＧ
％のパラジウムｔ担待させ几活性炭上，１５−５０００
ｐ．ｓ．ｉ．水素圧で１−７日間．２５−１００’に加
熱することによって実抛される． 典型ｔＦＪな反応は次の孟うκ示される：ー経路工： ｃＯ経路は一般的κ次のように示すζとができる二一 ζの反応には硫酸銀の存在における濃硫酸（好ましくは
９８％》中の３．４−ジヒドロキシロン出発物質の８一
位の電子ハ薗グン化が含まれる（Ｘ−ＣれＢｒ，Ｉ）．
この反応は典朧的には〇一７０°で１−１６時間行なわ
れる．次に生成物を常法で精捩丁ることができる． 典謔的な反応は次のように示される二一１経路Ｊ： この経路は一般的に次ｏように示すことができる二一？ ζの反応には．３．４−二重結合ｔ生じさせる丸？めの
ｉ発物質の３一位の臭素化とそれにｇ＜脱美？化水素化
がｔまれる．こＯ：：反応は典麗的には３．４−ジヒド
ロキ：ノロン出発物質ｔ′酢鹸ψで美累および酢酸ナト
リク▲とともＫ２５”−１２０°に１′−２時間加熱す
ることによって実施する．′゛・１次に組成物を常法で
ｎ裂ナ諷ζとができる一・′一麗的な反応は次のよう？
に示名れる二一経路Ｋ：．・ ζの経路は一般的表現で次のように示すことが できる二一． 式中Ｒ６はＣユーＣ４アｋキル基であυ一ｑ１は脱離基
である一・、．５． この反応κは．Ｊｌｌ（１）？？触媒の存在におけるａ
，−ｃ４アルキルテオールの金属“塩（例えばアルカリ
金属塩》κよる脱離基Ｑ”（例えばＦ，Ｃｄ，Ｂｒ，Ｉ
）のＳ一換が着まれる．この・反応は典麗的には，還流
一度までの温度（例えば１６０℃）で０．５−４８＃Ｍ
輝一メチルビロリドンのような＾沸点有機ｓ＊；ｐナト
リ？▲ｍｔ＃Ｉ１−る≦とによらてー施する。次に生成
物ｔ通常の手段によって単離し１１ ｌ１１製するζと声で龜る．． 弗臘的な尽轡紘次？、ように示される二一経路Ｌ： この経路は一般的に次の工うに示すことができる二一 式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル基である．この反応に
は有機過酸またはメタ過沃素酸ナトリウムのような適当
な酸化剤聖用いる．スルフイｒ成分の相当するスルホΦ
シドまたはスルホンヘの酸化が含まれる．仁れは典畿的
にはジクロルメタンまた嬬！ロロホ〃ムのような有機溶
媒中、一７０°ない．し＋３Ｑ″′で１−２４時間行な
われる。 典麗的な反応は次のように示される二一経路Ｍ： ６７″““一“゜“′゜”゜“″“゜゜″““式中Ｒ６
はｃ１−ｃ４アル・中λ基である。 脱メチル化線好ましくは鉱酸水溶液、好ましくハ４８，
％ＨＥＩＲ！でアルコキシ中ノリンを加熱する？かまた
は三臭化ホウ素また紘♂リジニクム塩酸塩のようなその
．他あ脱メチル試一で処理する．．仁とによって冥施さ
れる． 典製的な反応は次のように示．搭れる：ー経路Ｎ： この経路は一般的に次のように示すことがで龜る：一 この反応に嬬Ｉ・ロゲン原子一Ｘ’（Ｘ−Ｃｄ，Ｂｒま
たは工》の，Ｃｌ．Ｃａアル中ルリチウムから誘導され
るリテクムとの．名機と，それに続く乙うして得られる
有機金属種の気体状ホルムアルデヒＶ（例え一一２ホル
台アルデヒドの′？一一κよｐ発１）１１１ させたもの》κよる除去（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）が含ま
れる。 この．堺応畔典ｍｔｓ−は適当な有機溶媒（例えにテト
ツビド四フツン）中で−７５”ないしＯ℃で実一する．
Ｒ２がＨであるときには、少なくともセ当量のＣ，−Ｃ
４．アルキルリテｗ＞”五門使用しなでてはなうなー．
好ましいアルキルリチウムは塁−／”Ａｌｌ二：二：二
二立．９，一？ｇａ，ｂ：二＜（１）の化合＠０．塩紘
極《＝一的．仝ク法，例えば有機諮識中の遊離塩基や溶
液憂有機溶媒中？の一当主酸の溶液と反応させて一付加
塩を形成させるか．ｉｔは遊離埴基ｔ適当な塩基（例え
ばアルカリ金属ｔたはアルカリ土類金属の水酸化物，好
ましくは水酸化ナトリウム水溶液》と反応させて薬学的
に受容できる金属＃Ｌ會形成させるζとによって得るこ
とができる．′ 本発明の化合物がＩｔたはそれ以上の不整中ＩｃＪｔ含
んでいる場合Ｋは本発明には分離したエナンチオマーお
よびジアスチレオマーまたはその混合物が含まれる．分
離形は常法によって得る仁とができる． 下記の実施例は本化合物（１）の製法ｔ具体的に説明す
るものである．（温度は丁べて℃κよる》：実施例１ ６−（３−ピリジル）−２−（ＩＨ）一キノロンの製造 かくはんした４８％臭化水素酸水溶液（６ｍ”）中の２
−メトΦシー６−（３−ビリジル》−キノリン（１．８
３．９）の溶液ｋ，１．５時間１００°に加熱した．そ
の後、混合物聖氷浴中て冷却し、５ＭＯ水酸化ナトリウ
ム溶ａｔ−ｆＢいテｐＨ８Ｋｌｉ４整Ｌ．−ｔＬテ連ｔ
ｌＡ的ｔｔｃｅ時間、クａロホルムテ抽出した．次に，
乾燥させた（Ｍｇ８０４）有機抽出物を蒸発させて固体
ｔ得た。これｔメタノールー酢酸エチルから再結晶させ
ると．６−（３−ピリジル）−２−（１ｆＩ）一中ノロ
ン，融点２１７−２１８°１（０．６２１が得られた． 分析％二一 夷測値：Ｃ，７５．９；Ｈ，４．８；Ｎ．ＩＬＩＣｕＨ
ｘｚｌＶ）ｔＬ．ての計算籠：（１：，７５．７；Ｈ，
４．５；Ｎ．１２．６実施例２−１１ 適当な６一置＊−２−メトキシ中ノリンおよび４８％Ｈ
Ｂｒ水溶液から出発して．！ＩＩ！施例１と同様にして
下記の化合物ｔ−ｍ造した．実施例１２ｓＰよび１３ ：！Ｉ＠なｓ４−ｔ置換−２−ハ−？レキハンから出発
するが４８％ｉｆヒ水素−の代）に５Ｍ塩酸．：水ｆＩ
ＩｔＥｔ−使用して，実施例１と同様κして下記の化合
物ｔ一造した． 実施例１４ ３−メト中シカルボニルー６−（３−ビリジル）−２−
− （ｌｔｌ）一キノロン半水和物 ５Ｍ＠ａｌ（３Ｇｃｍ”）中の２−メトキシー３−メト
キシカルボニル−６−（３−ピリジル）−キノリン（ｏ
．ｓｏｙ）の溶液１ｅ２０分間還流温度に加熱し次．冷
却した混合物ｔ濾過して，固体ｔメタノールで洗浄する
と，粗製中間体６−（３−ピリジル）−２−（ＩＨ）一
中ノｐンー３−カルポン酸塩峻塩，融点３５０−３５２
°，（０．４５ＡＦ）が得られた．この物質聖メタノー
ル（５０Ｃｌｌ”）に溶解させて、濃硫酸（ｌｃＩＬ”
）ととも？に１時間，還流温度に加熱した．混合物ｔ真
空撮縮し，残留物ｋ／ｏａ＊ルム（１００ｍ３）と重炭
酸ナトリウム水溶液との間κ分配させた．水性相ｔクロ
目ホルム（３Ｘ２５ＱＩｌ）でさらκ抽出し，合わせた
有機抽出物ｔ乾燥させ（’ｇＳ０４）ｓ蒸発させて、３
−メトキシカルポニＪ４Ｉ−６−（３−ビリジル》−２
−（ＩＨ）−ｅノａｙ半水和物，融点２２３一２２５＠
，（０．３２＃）ｔ得た． 分析％二一 実測値：Ｃ，６６．９；Ｈ，４．３；Ｎ，９．４０ｔｓ
Ｈｔ，Ｊ，Ａ・０５１１ｚＱ！：Ｌ”Ｃａリ醸：Ｃ．６
６，５；Ｈ，４．５；Ｎ．９．７実施例ｌ５ 出発物質として２−メト中シー３−メト中シヵルポニル
−６−（４−ピリジル）キノリンｔ−出いて、先の実施
例と同様にして，３−メトキシカルポニル−６−（４−
ピリジル）−２−（ｌｆｌ）−キノロン半水和物，融点
２４６−２４８＠．ｔ−１１造した． 分析％二一 実側＠：Ｃ，６６．７；Ｈ，４２；Ｍ，９．４．Ｃｌｓ
Ｈｓ２Ｍ２０３・Ｗ１ｚＯとして計算＊：Ｃ＃６６．４
；Ｈ，４．５；Ｎ，９．７’８：ｌｆ”ｋ’−６−（３
−ピリジル）−２−（ＩＨ）一牟ノｐンの製造 かくはんした，５Ｍ塩績ＱＯａａ”）中の２−ハΦシ一
８−メチル−６＋，（３−ピリジを》．−キノリン（１
．０７ｇ》あ溶液門２．．５時間加熱．゛シ鴬還流させ
几後、冷却した．この冷却した溶＊ｋ．２Ｍの水一化ナ
トリウム水溶液で塩基性化してｐＨ９として，クロロホ
ルム：メタンール９：１（４Ｘ１００Ｃ＠”）で抽出し
，合わせて弊燥させた（Ｍｇ８０４）抽出物ｔ真空漉縮
して固体ｔ得た．こめ固体ｔ−ＩＩｉ＝甑エテルーメタ
ノ一一から再結晶させると，一一メチル−６−（３−ピ
リジル）−２−
【ＩＨ》一牟ノロン，融点２３５．５−
２３６．５”（０．６３１が得られた． ：＝二；−．′ ＧＩＳＨＩｉｉとしての計算籠：Ｃ＊７６．２：Ｈ−５
．１；ＰＩ，１１．９実施例１７−５６′ 一当にＩｔ換された２−メトキシーキノリンおよ１１． び、エタノール中の１０声量％０４８％ＨＢｒ水溶竺（
．：夾施例３７．４２，４６および５ｌ），話ａｓＭ，
ｌＩｃ＃水溶ｉ１（残夕の実烏例》のいずれか聖用いそ
実施例１６の方一と同一Ｋして下記の化＝。・Ｕ造，え
，？， 笑施例４３では、出発物質は２−メトキシー６７（１−
．，｝リプテルスタニルテト２ゾール−５−イル．）キ
ノリン．であ夕，トリプテルスタニル基は酸性の反応条
件下で除去される。 実施例３７では，−ＣＩの−〇〇Ｎｆｌ２への加水分解
が若干起ξった．こうルて得られる．生成物の混合物ｋ
．容量で９４：５：１のクロロホルム：メタノールニア
ンモニア水（８．Ｇ．０．８８０）で溶離するシリカグ
ル〔メルク．（＆ｒｃｋ）”ＭＫ６０．９３８５“》上
のクロマトグラフイーによって分離した．このカルバモ
イル化合物は実施例５１として指示されてーる． −７９３− −７９４− −７９５− 実施例５７ 出発物質として６−〔ｌ−メチル−１．２．４−｝リア
ゾール−５−イル〕−２−メ會キシー４．８ージメチル
キノリンと５ＭＨＯｌと智用い，実施例１６と同様にし
て、６−（ｌ−メチル−１．２．４−トリアゾールー５
−イル）−４．８−ジメ−チル−２−（ＩＨ）−’ｔ／
’Ｅ”：／’０．７５Ｈ２０（ｍ．ｐ．３２’７＠）が
製造される。 分析％： 実測籠：Ｃ，６２．８；Ｈ，５．３；Ｎ，２０．６針算
ＩＩＣ０１ａ”ｓ４”４”０１５Ｈ２０）：Ｃｖ６２．
８ｓＥｌ＊５−８＝Ｎ−２０．９夾施例５８ ８−メチル−６−［２，６−ジメテルピリド−３−イル
〕一２−（ＩＨ）−Φノロン・３ｉｉ２０，ナトリウム
塩の製造８−メチル−６４２．６−ジメテルビリドー３
一イル）−ｚ−（ｔＨ）一キノロン（９４．７ＪＦ）１
１″５Ｍ水酸化ナトリウム水溶＆（３７９ＣｌｌＬ３）
とともに４時間攪袢する．次いで固形物質’ｋＦ去し，
水（３８０ｃ＃Ｌ”）で洗う．イソプ０／りー／’（６
００ｃＩＬ”）ｋ加え，揮発性物質ｔ−留去すると固形
物が得られ、仁れは沸とうメタノーｋ（１６２０ｃＩＬ
３）に溶ける．熱溶Ｉｔ−Ｆ過し、減圧下に濃縮し（２
７００１１！容量》，０°まで゛冷ヤす．沈でん物１ｅ
Ｆ過し，５０”で減圧乾燥すると｛ｌｌ記化合物（ｍ．
ｐ−＞２２０’（分解》》が得ら五る（６０．４ｇ》＊ 分析シ 実測［：Ｃ，５９Ｂ；Ｈ，５５；Ｈ，’１．９針算筐（
Ｃｔ？ＨｌｓＮ２Ｇ！・ｌｉｄ’）：Ｏｓ６０４）ｐＨ
＊６．２１Ｎｍ８．２実施例５９ ８−ヒドロキシメテル−６−（２，６−ジメテルピリド
−３ーイル）−２−（ＩＥ［）一キノロン・０．１１１
．０の製造ｎ−ゾテルリチウム溶液（１．６Ｍｎ−へ中
サン溶液１・０４αｍ）ｌｉｔ素下−７０°にて，８−
プロモー６−（２．６−ジメテルピリド−３−イル〕−
２−ＣＩＨ）一キ／ロン（０．２５ＩＩ）がＴｉｌｍ’
（２０ｃｍ”）κ溶けている攪拌溶液へ加える．２時間
Ｌガス状ホルムアルデヒｊド（パラホルムアルデヒド０
．３１Ｉの昇華によタ発生＞１繭記ｉ！献上へ通過させ
，さらにｌＯ分間攪拌し丸後．混合物１ｌｅ皇温まで温
める．次いで飽和塩化アン毎二ウムｉｉ＊（１ｏｃＩＬ
３》鵞加え、混合物ｔ夛■ロホルム（３Ｘ５０ｃＩＩＬ
３）で抽出する．巣めて乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌた有機抽
出物１ｃ蒸発させ，残渣ｔ−，シリカ（メルクーＭＫ６
０．９３８５’■》ク１マトダ，？７４１Ｃ＄け５）／
ｏｏメタン：メタノール（１９：１）で溶出する。適当
なフラクションを集めて蒸発させると、８−ヒドロキシ
メテル−６−（２，６−ジメチルビリドー３−イル）−
２ｒ．（ＩＨ）一キノａｙΦ０．１［２０（ｍ．ｐ．２
１８．５−２２１＠）＜０．０９４１１＞が得られる．
分析シ 夾測籠：Ｃ，７２．１；Ｈ．５．８；１１，９．９針算
ＩＩ（ＣｚｙＨ１ｓＮｐ２・０．ｉｎ，ｏ）：ｃｅ？２
．４；Ｈ．５．７；Ｎ，９Ｊ実施例６０ ６−（３−♂リジル）−２−（ＩＨ）一キノロンの製造
トランス−３−（４−（３−エトキシプロインアばド》
フエニル〕♂リジン（１．４３ｌＩ）ｋ９８％硫＃（４
．０ｃｍ）中で１６時間攪拌する。混会物ｔ氷（５０１
へ加え，得られ九浴液ｋ２．５Ｍ水酸化ナ？トリク▲ｆ
ｌＩＦＩＬで塩基性化してｐＨｇとする。混合物ｔクＯ
Ｈホル▲：一タノー”（９：１）（ＩＯＸＩＯＯ♂》で
抽出する．集め薔乾燥（Ｍｇ８０４）Ｌた抽出液ｔ減圧
濃縮し固形物ｔ得る．これｔイソプ闘パノールから再結
晶するとｓ−（ａ−ｇリジル）−２一（ＩＨ）−−？ノ
ｏ：／（ｍ．ｐ．２２８〜２３０’）（０３９Ｉ》が得
られる． 分析シ 実測値：Ｃ，７５．３；Ｈ，４，５；Ｎ，１２．５計算
ＷｉＬ（Ｃｔａ”＊ｘ”２０）：Ｃｅ７５−７ｐＨａ４
−５１Ｈ＠ｉ２−６’実施例６ｌ （２−メト中シピリドー５−イル）−２−（ＩＨ）一キ
ノロンの製造 テト２ヒドロ７ラｙ（ＴＨＦ）（１０ｃｍ）に５一グμ
モー２−メトキシビリジン（１．５０．１が溶解した液
ｋ，ｆｆｌ素下−７０°にてｔ−ゾテルリチウム＜ｚ．
ｏＭｄンタン溶液８．０ｃｍ”）ｍｅ加える間攪拌する
。１０分後，無水塩化亜鉛（１．０９ｇ》がＴト：７ｋ
−ドロ７ラン（ＴＨＦ）（１０ｃＭＬ”）に溶解した液
ｔ加え，混合ＩＥＩ１時間かけて室温まで温める．次い
で、６−ヨード−２−（ＩＩＩＩ）一キノロ＆’：（０
．８１３Ｉｉ）とテトツキス（トリフェニルホス７イン
》Ａラジウム（Ｑ（０．０３ｇ》が’Ｉ’ＨＦ（１０ｃ
ｍ”）にＩ１濁した液を加え、滉合物ｔ３時間還流加熱
する．＠化アンモニウム飽和溶＊（ｌｃｍ），次ｉで水
（１００ｃｍ”）κエチレンジアくンテトラ酢酸二ナト
リウム塩（６．ＯＩｉ》が溶解した液ｔ１冷やした混液
へ加える．クロロホルム（１００ｃｘ”）とメタノール
（３０ｃＩＩＬ’）！加え、混合物ｔ固形分が全て溶け
るまで温める。相を分離し、さらに水相ｆ／ｏｏホルム
：メタノール（９：ｌ）（３ｘ５０傷３》で抽出する．
ｌＩ＆めて乾燥（Ｍｇ８０４）Ｌた抽出物ｔ減圧濃縮す
ると固形物が得られ，これｔイソプロパノールから再結
晶すると６−（２−メト中シピリドー５−イル）−２−
（ｉｎ）一中ノ目ン（ｍ．ｐ．２４８〜２５２°）（０
．５６ｇ）が得られる．分析シ 実６ｔｌｌｌ：Ｃ＊７１．４；Ｈ，４．９；Ｎ，１１．
２計算：１Ｋ（ＣｔＡ−ρ２）：Ｃ，７１．４；Ｈ，４
．８；Ｎｊｌｌ．１夷施例６２〜７２′ 適当に置換された６−ヨードーまたは６−グロ−ｅ−２
−（ＩＨ）−−？ノロンと適当なヘテｐアリ二ル塩化亜
鉛と，触媒としてテト２豐ス（トリフェニルホス７イン
》Ｉリジウム【ｑとｔ用？い，前記央施例と同様にして
、次の化合物が製造された。 実施例６６〜７′２において，２．６−ジメテルピリド
ー３−イル塩化亜鉛シ適当なりチオ鋳導体からよ９む（
ろ適当なマダネシクムグリ・ニャール試系（これは公知
化合物７ｅワる。）〃１ら生成する．−７９８− 実施例７３〜７５ 触媒としてテトン午ス（トリフェニルホスフィン》ノぞ
ラジウムｌＱｋ用′ハ．６−プロモー３．４−ジヒドロ
−２−（Ｉｆｆ）一キノロン１たは６−プロモー嘆一メ
チル−３．４−ジヒドロ−２−（ＩＨ）一キノロンと適
当なピリジル塩化亜鉛と力為ら，実ｌＩｍ例６１の方法
と同様にして下記化合ｖＥｔ−ｆｉ造する。 笑ｌ＾μレリ７６ ３−アミノー６−（３−ピリジル）−２−（ｌｔｉ）一
中ノロン２／３水５ＦＤ物の製造 二塩化スズニ水和物（１．２７１１）’ｋ．エタノール
（１０鋼３》中に３−二トロ−６−（３−ピリジル）−
２−（１１１）−ｓ？／ｏ７１（０．３０Ｍ）が俗解１
ている攪袢＃液５．加木，この混！ｒ費ｈ１．５時間ｔ
流加熱し、次いで冷却する。雫．却した．準金物’ｌｊ
／０ロホルム（，ｌ，ＯＱｃｍ）と炭酸ナトリウム水静
液（５ＯＣＲ”、）と．９間に分配する。掘合物ｋＦｎ
Ｌ、相ｔ分離し．沓．相ｔさらにクロロホルム：メタノ
ール（９：ｌ）（２Ｘ’５０Ｃｌｌ”）で佃出する。巣
めてＩｉＥ燥：（ＭｊＳＯ４）Ｌた抽出液ｔ減圧濃縮す
ると固形物が得１られ、仁れｔ熱イソグロパノールで研
和し．Ｐ過しり乾燥すると、３ーア：ミノ−６−（３−
．ピリジル）．−２−（ＩＨ）−纜ノロン・ｏ．ｓ６ｆ
Ｉ釈が轡られる：ｍ，ｐ．２９８〜３００°（分解．）
，０．０’Ｑ，Ｓ＋．．妙析−１・．・・・： 滲１ｊｉｍ：０，６７．８；ｉｉ，４．７；Ｎ．ｌ６，
８町算匝鼾（Ｃｘ４１１１ｘｔＮａ９・０．６６１｛２
ｑ），；．Ｃｅ６７．５：Ｌ鳴．９；Ｎ．ｌ６９界施例
７７，． 噛一一−−一一曙■一一■一■鹸■一―一一關−一甲■
■關■■一一一―−−１３−イロモー６−（３−１４９
？ル）−．２−（ｌｉｔ）．−．キ．ノロンの轡填．．
、．、．．６−（３−ピリジル）−２−（ＩＨ．）一キ
ノロンー塩＠塩（０．５０１、美素（３．２．！／）．
酢酸（１，Ｏｃｍ）およびトリエテルアミン（０．１９
５ｇ》の叫合物１ｅ２４時間還臨加熱し．冬いで冷却す
る。エーテル（２０ｃｍ）ｋ次いで〜却反応浪合物へ加
え，得られた黄色固形物ｔＦ収丁る。この物質ｔクロロ
ホクム：メタノール（１５．：１）で４ＩｇＩ溶一しな
糾ら＃Ｉｌｉｌ製出相クロマトグラフにより精製すると
．３−ｆロモー６−（３−ピリジル）−２−（ｉｎ）１
７ノロンが得られる：ｍ．ｐ．２９７〜３００°．０．
１１Ｌ 妙析％： 夷側籠：Ｃ，５５．７；ｕ．ａ．ｉ；Ｎ．９．２１１ｇ
ｌｉｉ（０１４１１ｇＮ２０Ｂｒ）：Ｃ−５５．８；ｆ
ｉ，３．０；娼９・３夾施例７８ ６−（１−オキソビリ１″−３−イル）−２−（ＩＨ）
一キノロン／４水和物の製造 ｍ−ク口口過安息査醗（３．７４ｙ）ｋ．ク四ロホルム
（５０ｃ．ｚ３）とメタノール（５０ｃｍ３）に６−（
３−ピリジル）−２−（１｝１）一キノロン（１．４９
＆）が俗解した攪袢１＃級へ加える。１６時間仮、水（
５１）に水噌．化ナトリウム（０．９０ｙ）が溶解した
液ｔ加え．次いでシリカゲル（メルク１ＭＫ６０．９３
８５“■；３０１ｋ加える。この混合物を減圧下に蒸発
乾固する。得られた粉末ｔシリカゲルカラム（メルク”
ＭＫ６０．９３８５”）の頂部へ導入し，クロロホルム
：メタノール（９：ｌ》で浴出する。生成物ｔ含ひフン
クションｒ果め，蒸発する．と固形物が得られ，ζれｔ
インプロノ竺ノールから丹結昂すると６−（ｌ−オキソ
ピリドー３−イル）−２−（ｌｌｉ）一中ノロン・０．
２５ｔｌ２０が得られ１る。’ｍ．ｐ．２８０’（分解
上、０．４４１！／． 分析％ 実ＩＩＩ値：Ｃ，６９．４；Ｌｔ番；Ｉｌｌ，１１．３
Ｉｔ算１ｉ［（０１４８１０Ｎハ・０．２５１１ｐ）：
０，６９．３；ｋｌ，４．４；Ｍ，ｔｉ．ｓ央施例７９ 出発物質として８−メチル−６−（３−ピリジル）−２
−（ＩＨ）一キノロンｒ用い，前記の笑施例と同様にし
て，８−メチル−６−（１−オキソピリド−３−イル）
−２−（ＩＨ）一キノ目ン・Ｑ，３５１ｚＯが得られる
：ｍ．ｐ．２９０°（分解）。 分析％ 実＃ｌ１１，；Ｃ，６９．３；｝１，４，８；Ｎ，１０
．６針算鈑ＫＣｘｓＨｌ２Ｎρ０．３５ｆｉ２０）：Ｃ
，６９．７；ｉｔ４．９；Ｎ．１０．８夾施例８０ ｌ−メチル−６−（３−ピリジル）−２−（ｌｔｌｌ）
−キノロン１／４水ｙＦｕ物 ＤＭｌ”（０．５ｃｍ３）に６−（３−ピリジル》−２
−（Ｉｆ｛Ｊ−キノロン（０．０５，ｌｊ）が浴解し友
攪袢俗液ｔ室温で１時間水素ｉｍナトリウム（油中５０
％分敗液ｏ．ｏｘｚｌで処理丁る。ＤＭｌｉ’（ｏｘｃ
ｍ３）に硫鐵ジメチル（０．０１６ＡＩ’）が溶解した
液．，ふえ，あ合ｖＩＪヶ？．５時間ヮ拌゛ヶ．。浪合
物ヶ減圧濃縮し，水（５ｃＩＩ．”）ｋ加え，この混合
物゛ｔ針酸エテル（３Ｘ１Ｇ（ＩＫ”）″ｔ’？ｍ出す
る。集？めた，有機抽出液ｒ乾燥（Ｍｇ８０４）Ｌ．減
圧一縮し，残魔ｔシリカ（メｋ’ク’Ｍ’Ｋ６０．９３
’８５”）’／Ｃｌ−ｒトグラフイにかけクロロホルム
で溶出すると固形物が得られ、これｔエーテルとともに
１ｉ枠すると１−メテルー６−（３−ピリジル）−２−
（１＃ｉ）一キノｏｙ−０．２５Ｈ２０が得られる：ｍ
．ｐ．１１６〜１１８°、０．０２Ｌ 分析％ 実測１直：Ｃ，７５．２；Ｈ，５．３；Ｎ．１１．６針
算１（ＣｘｓＨｉ２Ｎ？０．２５？Ｈρ）：Ｃ，７４．
ｓ；Ｈ４．２；Ｎ，１１．６廠施例ｉ゛１：？′・・゛
・′？ ８−メチル−６二〔２．６？−ジメ′Ｔｈκピリド−？
３−イル〕一３，４二＝）′龜ｍａ−２’−ｔｌａ》＝
キノロン８−メテルー６−ξ２，６−ジメテルピリド−
３−イ嘉〕−２＝（ＩＨ）一キノロン（０．３０１Ｉ》
の＃７１１Ｌｋ．６０°゛で６０ｐ．ｓａｉ．（４．１
３Ｘ１０５Ｐａ）の圧力にて、１０％パクジクム担持活
性炭（′ｏ．１′６″ｇ）上で４８時間水素化する．？
ｔｍＬ７ｃ一赦゛聖−Ｓｏｉムｆｌｏｃｉ田（セルｉ−
メｔ基材とするＦ過助剤の曲係名》で一過し、減圧下Ｋ
’蒸一？乾園する。残ｆｌｔｋ１シ″“り−Ｊｉ′（メ
ルク“ＭＫ５６．９百８５′》クロマトダラフィＫｔＰ
け，クＩ：Ｉｒｉホルム＝”メタノール（４９：１）で
溶出する。適当なフラクションｔ巣めて蒸発すると固形
物（０．１６ｇ）が得られ，これｔ酢酸エテル／メタノ
ールから再結晶すると８−メテルー６−（２，６−ジメ
チルピリドー３−イル〕−３．４−ジヒドロ−２−（Ｉ
Ｉｉ）一キノロンが得られる：ｍ．ｐ．２５５〜２５６
°，０、Ｉｌｌ．分析％ 笑濁値：Ｃ，７６．２；１１，６．８；１，１０．４計
ｎ．（直（Ｃｌ７Ｈ１ｇＮ２０）：Ｃ．７６．７；ｕ，
ｓ．ｓ；ｂ．ｘｏｓ火施例８２〜８８ 過当に置訣されたキノロンとＨ２／Ｐｄ−Ｃから．罰記
央厖例と同様にして次の化合物が装道される。 実施例８９ 出発物質として４．８−ジメチル−６−（２．６−ジ）
ｆｋピリｒ−ａ．−イル）−２−（ＩＨ）４／ａ７トＨ
２／Ｐａ−ａｆ．用い、一施例′８１と同様κ゛シて、
イ＃）−３．４−，ｔ，ｐ−２−’′。ＩＨ）一や，。 ７．０．２５Ｈ，Ｏ（溝．Ｌ１７７〜直）が？製造され
る．。．分析（＃Ｉ）：（０，，Ｈ２。Ｎ，Ｏ．０．２
５Ｈ，Ｏ）実ｉ１ｊ＊：Ｃ．７６．３；Ｈ，？．３；Ｎ
．１０．０；計算値：０．７５．９；Ｈ，７Ｊ；Ｎ，９
．８。 実施例９０ ８−ゾＵそ−６−（２．６−ジメテルピリド−３−イル
］−３．４−ジヒド關−２−（ＩＨ）一キノ：ヰン９８
参硫酸（２５ａＩ？）Ｋ３，４−ジヒド０−６−（２．
６一ジメチルピリドー３−イル）−２−（ＩＨ）一キノ
ヰン（１．５Ｎ）と硫酸銀（１，４Ｎ）が溶解し九攪拌
溶液ヘ，室温κて臭素（０．４６−）を加える。５０°
で１６時間加温後、冷却した混合物を氷（１００ｇ）へ
注入し、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７Ｋ中和する
。 グロロ↑ルム（１００ｃ／）を添加し七相を分離し、水
相をきらκクνロホルム（２ｘｌｏＯ／）で抽出スる。 集めて乾燥．（Ｍ＠８０，）．Ｌた抽一液を減圧下に蒸
発すると固形物（１．９１１）が得られる。．仁の物質
の少量を酢酸エチル／メタノールから再結晶すると、８
−ゾ四モー６−（２．６−ジメチル♂リドー３−イル〕
−３．４−，１！｝”。−２７。、Ｈ心，。２，、、６
？８罵．ｐ．１９４〜１９５°． 分析（ＩＧ）：（０，，Ｈ１，Ｎ２０Ｂｒ）実欄値：０
＊’ｓ’ｌ．’ｌ：Ｈ．４．４；Ｎ．８−７；計算値：
０．５ｇ．０；Ｈ，４．６；Ｎ，８．５，実施例９１ ８−ゾＩ２％７６−（１−メチル−１．２．４−トリア
ゾールー５−イル）−１．４−ジヒドＩ：ｌ−２−（１
１）一キノ冒シ（ｓ．ｐ．１６０〜１６３＠）が、四発
物質として硫酸中の６−（１−メチル−１．２．４−｝
リアゾール−５−イル）−３．４−ジヒド０−２−（Ｉ
Ｈ）一キノｌン、臭素および硫酸銀を用いて前記実施例
と同様Ｋして製造される。 分析（１）：（ｃ１２Ｈ？ＩＢｒＮ４０）実測値：Ｃ，
４６．８；Ｈ，３．６；Ｎ，１８．３；計算値：Ｃ，４
６．９；Ｈ．３．６；Ｎ，１８．２。 実施例９２ ８−プロモー６−（２．６−ジメチルピリドー３−イル
）−２−（ＩＨ）一キノ目ン 酢酸（５００Ｉ？）に８−ゾロモー６−（２．６−ジメ
チルビリドー３−イル）−３．４−ジヒドロ−２−（Ｉ
Ｈ）−キノロンＣ１．９９）および酢酸ナトリウム（１
．０６ｇ）が懸濁した攪拌液へ、室温κて臭水（０．３
３ｔｘ”）を加える。１００°で１８時間加温後、冷却
した溶液を減圧下に蒸発させ、残漬をｌＯチ炭酸ナトリ
ウム溶液（５０ｃｍ”）とクａｎホルム（１００ａＸ）
の関Ｋ分配させる。水相をさらにクロロホルム（３Ｘ１
００ｃｍ”）で抽出し、集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌた
抽出液を減圧濃縮すると固形物が得られる。ζれをシリ
カ（メルク”ＭＫ６０．９３８５″■）ク四マトグラフ
イＫかけクセロホルムで溶出する。適当なフラクション
を集め蒸発すると固形物（０．８０＃）が得られ、ζれ
を酢酸エチル／メタノールから再結晶すると８−ゾロモ
−６−（２，６−ジメチルピリドー３−イル〕−２−（
ＩＨ）一キノロンが得られる二簿．７．２１２〜２１５
°、０．５５＃。 分析Ｃ％）：（（３，，Ｈ？，Ｂｌ−Ｎ，Ｏ）実測値：
０，５Ｂ．２；Ｈ．４．０；Ｎ，８．５；計算値：０，
５８．４；Ｈ，４．０；Ｎ，８．５。 実施例９３ 出発物質として酢酸中の８−プμモー６−（１−メチル
−１．２．４−トリアゾールー５−イル）−３．４−ジ
ヒド０−２−（ＩＨ）一キノロン、臭素および酢酸ナト
リウムを用い、前記実施例と同様にして８−ゾロモー６
−〔ｌ−メチル−１．２．４−｝リアゾールー５−イル
）−２−（ＩＨ）一キノーンが得られる：溝．ｐ．２５
７〜２５９°． 分析Ｃ％）：（Ｇ，，Ｈ，ＢｒＮ４０）実測値：Ｇ．４
７．０；Ｈ．３．０；Ｎ．１８．２；計Ｋ値：０．４７
．２；Ｈ，３．０；Ｎ．１８．４。 実施例９４ ６−（２．６−ジメチルビリド−３−イル〕−８−チオ
メチル−２−（ＩＨ）一キノｑン・κ水，和物Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン（１２ｃＩ？）に８−ゾロモー６−
（２．６−ジメチルピリドー３−イル〕−２一（ＩＨ）
一キノロン（０．５０．９）と目ウ化第一銅（０．１５
Ｎ）とが溶解した液へ、室温Ｋてナトリウムメタンチタ
ノール中２．０Ｍ溶液１５ｃｌ？）を加える。１６０６
で４８時間加温後、冷却した混合物をクロロホルム（１
００♂）と水（５０ｃｍ”）で希釈する。分離した永相
をさらＫクロ四ホルム（３×園♂）で抽出し、集めて乾
ｔｉｋ（ＭｇＳＯ４）Ｌｆｔクμロホルム抽出液を減圧
下に蒸発すると油状物が得られる。ζれをシリカ（メル
ク＠［６Ｇ，９３８５’＠）クロマトグラフィにかけク
四四ホルムで溶出する。 適当なフラクシ目冫を集めて蒸発すると固形物が得られ
、ζれを酢酸エチルで再結晶すると６−〔２．６−ジメ
チルーぎりｒ−ａ−イル〕−８−チオメチル−２−（Ｉ
Ｈ）一キノ四冫・０．２５Ｈ２０が得られる二簿．Ｆ．
１４６．５〜１４８．５°，０．０４Ｉ１。 分１ｆｒ（１）：（Ｃ，，Ｈ１，Ｎ，ＯＳ，０，ｚｓＨ
，０）実測値：Ｇ，６７．９；Ｈ．５．６；Ｎ．９．４
；計算値：Ｇ．６７．９；Ｈ．５．５；Ｎ，９．３。 実施例９５ 出発物質として８−ゾロモー６−〔１−メチル−１．２
．４−１−リアゾ一〃−５−イル）−２−（ＩＨ）一キ
ノ四ン、ナトリウムメタンチオラートとｌウ化第一鋼を
用い、前記実施例と同様にして６−〔１−メチル−１．
２．４−｝リアゾール−５−イル〕−８−チオメチル−
２−（ｉｎ）一キノロン・０．３３Ｈ２０が製造される
：）Ｉ！．７．２０３〜２０５°。 分析？（チ）＝（０？３Ｈ？，Ｎ４０Ｓ．０．３３Ｈ２
０）・実測値：０，５６．ＬＨｅ・４．５；Ｎ．１９．
７；計算値：Ｃ．５６．１；Ｈ，４．５；Ｎ，２０．１
。 実施例９６ ８−メチルスル７イニル−６−〔１−メチル−１．２．
４−トリアゾールー５−イル）−２−（ＩＨ）一キノ日
ン ジクｏｎメタン（１０ｃｌＬ”）に６−〔１−メチルー
’１，２．４−トリアゾールー５−イル〕−８−チオメ
チル−２−（ＩＨ）一キノロンが溶解した攪拌液へ、０
°にて１−クｃｔＮ２過安息香酸（０．１４ＪｉＦ）を
加える。０．５時間後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を
シリカ（メルク＠ＭＫ６０．９３８５”＠）クロマトダ
ラフィＫかけ、クｐロホルム：メタノール１９：１て溶
出する。適当なフラクションを集めて蒸発させると固形
物が得られ、これを酢酸エチルから再結晶すると８−メ
チルスルフイニル−６−〔１−メチル−１．２．４−｝
リアゾール−５−イル）−２−（ＩＨ）一キ・ノロンが
得られる：ｔｓ．．１．２２４〜２２７°、０．０８６
．９。 分析（チ）：（Ｃ１３Ｈｌ！Ｎ４０２Ｓ）実測値：０，
５３．８；Ｈ，４．３；Ｎ，１９．３；計算値？：Ｃ，
５４．２；Ｈ，４．２；Ｎ．１９．４。 実施例９７ ８−メチルスルホニル−６−〔１−メチル−１．２．４
−トリアゾールー５−イル］−２−（ＩＨ）一キノロン
クνロホルム（１０ｃｍ”）中の８−メチルスル７イニ
ル−６−〔ｌ−メチル−１．２，・４−トリアゾールー
５−イ＃）−２−（ＩＨ）一キノｍｙ（０．０９７ＪＦ
）と風−クロロ過安息香酸（０．０８８Ｉｉ）との混合
物を室温で１８時間攪拌する。次いで混合物を減圧下に
濃縮し．、残渣をシリカ（メルク゜ＭＫ６０．９３８５
”■）クロマト〆ラ７イにかけ、酢酸エチル：メタノー
ル（１９：１）で溶出する。適当なフラクションを集め
て蒸発すると固形物が？得られ、ζれをジクロロメタン
／ヘキサンから再結晶すると、８−メチルスルホニル−
６−〔１−メチル−１．２．４−｝リアゾールー５−イ
ル〕−２−（ＩＨ）一キノロンが得られる：那．９．２
２６〜２３２°、ｏ．ｏｓ１１。 分析（俤）：（Ｃ？３Ｈｌ！！’４０３Ｓ）実測値：Ｃ
．５１．０；Ｈ．４．１；Ｎ．１７．６；計算値：Ｇ．
５１．３；Ｈ．４．０；Ｎ，１８，４。 実施例９８ ８−ヒドロ中シー６−（２，６−ジメチルビリドー３−
イル）−２−（ＩＨ）一キノロン． ８−メトキシー６−（２，６−ジメチルピリドー３ーイ
ル）−２−（ＩＨ）一キノロン（０．１５ｇ）と４８係
水性ＨＢｒ（５ｃｍ”）の混合物を１９時間還流加熱す
る。混合物を水（２Ｏｃｔ？）で希釈し、５Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液でｐＨ７ｔで蓮基性化．シ、．Ｃ門？ｌ３
（〒×．５０−″）で抽出す今。一め．．て乾＊（Ｍｇ
ＳＯ４）Ｌたク買ロホルム抽＃ｉ竺を一圧下に蒸発する
と一形物が得られ、これを酢酸エチルで再結晶すると８
一勢．ドロ．キシ−６−（２，６−ジメチルビリｙ−ａ
−イリーシ（ＩＨ）一キノロンが得られる：ＴＩＬ．ｐ
．２７６〜２７７°、分析（チ）：（Ｇ，，Ｈ１４Ｎ２
０？）′実側値：ａ．ｎ．ｓ；′？Ｈ，５．４；Ｎ，１
０．３；計算値：Ｇ，７２．２；Ｈ，５．３；Ｎ，１０
．５。 実施例９９ 出発物質として８−／トキシー６−（２．６−ジメチル
ピリ．ドー３−イル）−３．４−ジヒドロー．２一（Ｉ
Ｈ）−キノロンと４８！４ＨＢｒを用い，前記実施例と
同様にして８−とド四キ’／−６−（２，６−リメチル
ビツドー３−イル）−３．４−ジヒドロ−２−（ＩＨ）
ーキノロン・０．５Ｈ，Ｏが製造される：ｙ＋ｃ，，ｐ
．１７８〜．１．８．．５°。．． ．分哲（１）：（０１６Ｈ１，Ｎ２０２−０．５Ｈ２０
）．実測値：０，６９．８；Ｈ．６．３；Ｎ．９．４；
．計算値：Ｇ，７１．６；Ｈ，６．０；Ｎ．１０．４。 実施例１００ 出発物質として８−メトキシー６−〔１−メチル−１．
２．４−｝リアゾールー５−イル，）−２−（ＩＨ）−
キノロンと４８１ＨＢｒとを用い、実施例９８と同様に
して８−とド区キシ−６−〔１−メチル−１．２．４−
トリアゾールー５−イル）−２−（ＩＨ）一キノロンが
製造される：ｍ，ｐ．３１２〜３°。 分析（チ）：（Ｃ？２Ｈ？。Ｎ４０？）実測値：０，５
９．２；Ｈ，４．１；Ｎ，２３．４；計算値：０．５９
．５；Ｈ，４．２；Ｎ．２３．１。 以下の製造例Ｋよシ新規出発物質の合成を説明する。温
度は全て℃である： 製造例１ ２−メトキシー６−プ日モキノリン ６−ゾｏモー２−（ＩＨ）一＊／ａｙ（２．９０Ｊｉ’
）ト｝リメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（
２．１０．！９）との混合物を、窒素下４８時間ジクロ
ロメタン（５０ａｎ”）中で攪拌する。１０チ水酸化ナ
トリウム水溶液（２０♂）を加え、水相をジク四ロメタ
ン（２Ｘ４０ＣＩ＋１ワで抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４
）Ｌた抽出液を蒸発し，残漬を石油エーテル（ｂ，ｐ．
６０〜８０＠）から結晶化すると２−メトキシー６−プ
ロモキノリンが得られる：ｙｉ．７．９０〜９４°、２
．１６ｇ。 分析Ｃ％）：（Ｇ，．Ｈ，ＮＯＢｒ） 実測値：Ｃ．５Ｇ．７；Ｈ，３．５；Ｎ．６．０；計算
値：０，５０．４；Ｈ，３．４；Ｎ．５．９。 製造例２ ２−メトキシー６−プロモキノリン（製造例１に代わる
製法） メタノール（２０ｃＩＩＬ”）に２−クロロー６−プロ
モキノリン（４．０ｇ）が溶解した液を、ナトリウムメ
トキシド〔ナトリウム（０．５Ｎ）とメタノール（２０
ｃｍ”）とから製造〕とともに１６時間還流加熱する。 溶媒を減圧下Ｋ除き、残漬を水（２０ｃｍ”）とクロロ
ホルム（１００ｃＩＬ”）との間Ｋ分配する。？水相を
クロロホルム（２Ｘ３０ＣＩｌ”）で抽出し、？乾燥（
ＭｇＳ０４）Ｌ，た抽ｉ液？を蒸発す諷と固形物が得ら
れ、これを石油工」テル（ｂ．ｐ．６０〜８０°）から
再結晶化すると２−メ？トキシー６−プロモキハンｉ得
られる：ｍ，ｐ．９３〜９６°、ａ．ｏｙ．′ 分析（幻：（Ｇ？。Ｈ８ＮＯＢｒ） 実測値：０，５０．４；Ｈ．３．４；Ｎ．６．０；計算
値：０，５０．４；Ｈ，３．４；Ｎ．Ｌ９。 製造例３〜９ ？′出発物質としてメタノール中め適当Ｋ置換さ−れた
２−ク關口Φノリン誘導体とナトリウムメトキシド表を
用い、製造例２と同ｔ＊ＫＬて次の化合物が製造される
二′ 製造例１０ 出発物質としてメタノール中の６−プロモー２−クロロ
ー４．８−ジメチルキノリンとナトリウムメトキシドと
を用い、製造例２と同様にして６ーゾロモー４．９−０
メチル−２−メトキシΦノリン・０．２５Ｈ２０が製造
される：ｍ．ｐ，１０５°。 分析（１）：（Ｇ？，Ｈ１，ＢｒＮＯ．０．２５Ｈ２０
）実測値：０．５３．１；Ｈ．４．４；Ｎ．５．２；計
算値：Ｃ．５３．２；Ｈ，４．６；Ｎ．５．２。 製造例１１ ２−メトキシー８−メチル−６−（３−ピリジλ）キノ
リン ＴＨＦ（２０ｃＩＬ”）に６−プロモー２−メトキシー
８一メチルキノリン（２．０９）が溶解した攪拌溶液へ
１−ｆｆｋ’）ｆ’）ム（２．９Ｍぱｙ／ｙ溶液８．０
ａｎ”）を＝７００で窒素下に滴加する．。．１０分後
，この混．合物をＴＨＦ（１０♂）に無水塩化亜鉛（１
．０’ｌ）が溶解した液！蝉雫し、得られた溶液を０°
まで温める。次いでＴＨＦ＜１０２）に３一ゾ〒モピリ
ビン，（１．２６．９）と２トラキス（トリフェニルホ
スフイン）パラジウム（０）（ｏ．ｏｓｌとを含む溶液
を押え、ζの混合物を２時間還流加熱す６・反応門物を
冷却し．・減圧下に濃！ＩＬ，．、ク．ｉホルム（１０
０♂）と、水（１００ｆｆｉ”）に工オレンジてミン四
酢酸二ナ．トリウム塩（６ＩＩ）が溶解した液とで処理
す．る．水相！さらにクｐ四ナルム（３Ｘ５０♂）で抽
出し、．集めて乾燥（Ｍｇ８０４）Ｌた抽出液を減圧下
に濃縮して油状物を得る．こ９油給．冑奪シ町々（メル
ク＠ＭＫ６０．９３８５″）クロマトグラ７イＫかけ酢
酸エチルで溶出する。 生成物を含む７ラクシｌンを集め蒸発すると固形物が得
られ、これをヘキナンから再結晶すると２−メトキシ−
８−メチル−６−（３−♂リジル）キノリンが得られる
：ｍ．ｐ．１１７〜１１８．５°．１．１２ｇ。 分析（＊）：（ＣｔｓＨｘ４ＮｓＯ） 実測値：Ｃ．７６．５；Ｈ，５．７；Ｎ＊１１．０；計
算値：Ｃ．７６．８；Ｈ，５．６；Ｎ，１１．２。 製造例１２〜４０ 出発物質として適当なゾ四モ置換へテロサイクルと適当
Ｋ置換された２−メトキシキノリンとを用いて前記製造
例と同様Ｋして次の化合・物が得られる： −８０８− 製造例４１（製造例２００代わルの製法）８−メチル−
６−（２．６−？メチルピリドー３−イル〕−２−メト
キシキノリン・０．３３Ｈ２０．還流下にテト．．ラヒ
ドロ７ラン．．（ＴＨＦ）（５ｉ）中にマグネシウム屑
（０．１３３＃）と沃素（０．００５ｇ）．とが懸濁し
て．いる攪拌液へ、ＴＨＦ（５ｉ）中に．３−イロ，．
．７！：二２．６−ジメチルピリジン（０．９３シＩＩ
）が溶解腎て艷号液を滴加する。さらに１時間加勢後マ
イ斗シ．ｆ！ムが完全〈消費される。その後ＴＨＦ（４
♂）Ｋ無杢塩化亜鉛（０．６８０Ｊ９）が溶竺した液を
添神する：閾前記溶竿を０６まで冷却する。０．５時間
ｉ，ＴＨＦ，＜１０（ｍＫ”）に６一プａモ−＄７．．
メチル−２一メ鼾キシキノリン（１．ＺＳｇ）とテトラ
キスがトリフ千二省・？ホス７イン）パラジウム（０）
≦０．０！＃）とが溶解した．・柩を加え、この混合物
を４時間翠流加熱す十。冷却した混合物をクロロホルム
（１００ｃｍ”）と水（８０ｃＩＩＰ）中のエチレンジ
アミシ四酢酸二ナトリウム塩（４，！？）との間に．分
配させる。水相をさらにクロロホルム（ｚｘｓｏｉ）で
抽出し、集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌた抽出液を減圧下
に蒸発すると油状物が得られる。 これをシリカ（メルク”ＭＫ６０．９３８５”）クロマ
ト！ラフイにかけク京ロホルムで溶出する。適当なフラ
？クショ：冫を集めて蒸発すると油状物（１．０４ｇ）
１．らｉｅｊｌｔｈ″サて２とも１磨粋し１結晶イ５す
ると８−メチル−６−（２．６−ジメチルービリドー３
−イル〕−２−メトキシキノリン・０．３３Ｈ２０とな
？る：ｍ．ｐ．７４〜６°。 分析Ｃ％）：（Ｃ．，Ｈ１，Ｎ，０．０．３３Ｈ２０）
実測値：０，７６．５；Ｈ，６．４；Ｎ，９．７；計算
値：Ｇ．７６．０；Ｈ．６．６；Ｎ，９．８。 製造例４２（製造例１２０代わシの製法）２−メトキシ
ー６−（３−ピリジル）一キノリン窒素下−１００°で
ＴＨＦ（２５ｃｍ”）Ｋ３−ゾロモ♂リジン（１．４４
ｃＩＩ？）が溶解してい羞攪鋒溶液へ５分間かけてｔ−
ゾチルリチウム（２．６Ｍ−ｅ冫タン溶液７．７ｃ／）
を滴加する。１０分間攪拌後、ＴＨＦ（２０・ｄ）に無
水塩化亜鉛（２．０！ｌ）＃１溶解している液をゆつ＜
Ｊ）加え、混合物を１時間かけて室温まで温める。ＴＨ
Ｆ（１０ｃｓａ”）Ｋ２−メトキシー６−プロモキノリ
ン（２．３８ｇ）とテトラキスー（トリフェニルホスフ
イン）パラジウム（０）（０．０８ｇ）とが溶解してい
る液を加え、混合物を９時間還流加熱する。次いで塩化
アンモニウム溶液（２０ｃＩ！）を加え、混合物を減圧
下に濃縮し、水相をクロロホルム（３ｘｓｏｉ）で抽出
する。乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌた抽出液を減圧下に蒸発す
ると固形物が得られ、これをシリカ（メルク”ＭＫ６０
．９３８５″）クロマトダラ７イにかけ酢酸エチル：ヘ
キサン（１：１．）で溶出すると３！Ｑｆｉが得られる
。ζれを石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０°）一エー
テルから再結晶すると２−メトキシー６−（３−ピリジ
ル）キノリンが得られる：ｍ−ｐ−８９〜９１°、０．
３５ｇ。 分析（チ）”（Ｃ．ＡｚＮ２０） 実測値：０．７６．４；Ｈ，５．１；Ｎ．１１．６。 計算値：０，７６．２；Ｈ，５．１；Ｎ．１１．９。 製造例４３〜４６ 出発物質として適当なプロモピリジンと６−ゾロモー３
−シアノー２−メトΦシキノリンｌ！造例４３と４４）
また一６−ゾロモー２−メトキシー３−メトキシカルポ
ニルΦノリン（製造例４５と４６）とを用い、前記製造
例と同様にして次の化合物が製造される： 製造例４７′ ２−メトキシー６−（４−♂リミジニル）キノリン１１
素下−７０’にてエーテル（５♂）に２−メトキ？シー
６−ゾ１モΦノリン（０．９ｒｓ１１）が懸濁している
？攪鋒液べ、漬＝ゾチルリチウム（１．５Ｍヘキサ沸液
２．７ａｌ）ｔ滴加ナる。？固形物質全てが一解したと
キ一二テル（１″♂）Ｋビリ？ミ゛ジン（０．３２１Ｉ
）が溶解した液を滴加し、得られた溶液を室温まで温め
る。 塩ｊトンそ＝ウム飽和溶液（５ｍクモ加え、水相ｔｊロ
ロホルム（３’Ｘ１０−）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）シた抽出液麿滅？圧下に濃縮して油状物を得る．ヒの
Ｍ′流をアセトジに吸収し、紫色が持続するｔ七過マレ
ガンーカ？リウム（０．６３＃）のアセトシ−ｔｍ＊ｗ
ｉ茄す暮。混合物を−ＳＯ１ｋａｆｉｏａ”■を通して
Ｐ過し減圧下一一縮ナる島油状一が得られ、ζれをシリ
カ（メルク”ＭＫ６０．９３８５”■）ク四マトダラ７
イにか秒酢酸エチル：ヘキサン（ｌ：１）で溶出すると
固形物が得られる。酢酸エチルから再結晶すると２−メ
トキシ−６−（４−ビリミジニル）キノリンが得られる
：ｍ．ｐ．１６４〜１６５°，０．５４．９． 分析（優）：（０１４Ｈ１１Ｎ３０） 実側値：（３．７Ｇ．５；Ｈ，５．０；Ｎ．１７．９。 計算値：０，７０．９；Ｈ，４．７；Ｎ，１７．７。 製造例４８と４９ 出発物質としてピリダジンと２−メトキシニ６−リチオ
キノリンとを用いて前記製造例と同様κして次の化合物
が得られる．仁の場合、２−メトキシ−６−（４−ピリ
ダジニル》キノリンと２−メトキシ−６−（３−ピリダ
ジニル）キノリンの混合物が生成し、これをシリカ（メ
ルク１区６０．９３８５″）ク四マトダラ７イκかけ酢
酸エチルで溶出することによル分離する。 製造例５０ ２−メトキシー６−（ビラジン−２−イル）キノリン・
κ水和物 窒素下−７０°でＴＨＦ（．．１０’ｔｓ”）に２−メ
トキシー６−プロモΦノリン（Ｌ４３．９）が溶解した
攪拌液へｔ−プチルリチウム（１６Ｍ−！冫夕冫溶液４
．６郎３》を一加す為。’２０分後．誉ＨＰ’′（５傷
３）にピラジン（α４８ＪＦ）が溶解し九液を加え．さ
らに２０昼間攪拌′績．−７０’でα５時間乾燥空気流
を前記溶ｉ中べ池状に吹き込み，′良いでさらＫ１時関
ζの混合物を室温まで温める．クロロホルム（５０ａｗ
ｓ”）１加え：．溶液を水？（１０ｃｉａ”）で洗い，
乾燥（ｕｙｓｏ４）Ｌ．減圧下で濃縮すると残渣が得ら
ｈる＝これをシリカ（゛メルク１ＭＫ６０．９３８５”
）クロマトグラフイκかけ酢酸エチルｔ文キ・サン（’
１：１’）で溶出すると固形物が潜られる．酢酸エチル
からの再結晶Ｋよシ２−メトキシ−６冫←２−？・？ラ
ジ冒〃）キノリン”／４Ｂ２０が得られる：ｍ．ｐ．１
３０〜１３２°．０．２２ＪＩ．・・・？５ 分析《％１：′ 実側値：・．ｄ，・６９．・９；Ｈ．４．６．Ｎ，ＩＩ
Ｉ．ｌ一 計算値（１４Ｈ？ＩＮ３０．１／４’Ｈ２０）：Ｃ’＝
６９．６；Ｈ，４．８．Ｎ．１７．４， 製一例１１ ３−ジアノー６一ゾ四モー２７（ＩＨ）一キノロン 酢酸（１３０ｔｓ”）Ｋ３−シアノー２−（ＩＨ）一キ
フロン（１３．３Ｎ）が懸濁している液を，酢酸《１０
国３》ｋ臭素（４１傷３）が溶解している液で室温にて
処理する．４時間還流加熱後，混合物を室温まで冷却し
・，Ｆ遇し，固形物をエタノールで洗うと３−シアノー
６−プロモー２−〔ＩＨ〕一午ノロン（１４．６３＃）
が得られる．この少量をエタノールから再結晶する：ｍ
，ｐ．３０８〜３１１°． 分析（一： 夷側値：Ｃ．４＆６；Ｌ１１；Ｎ．１１４．”ｍ値（Ｃ
ｘｏＨｓＮ２０Ｂｒ）：Ｃｍ４８．２ｅＬ２．ＯｔＮ，
１１３． 製造例５２ ６−プロモー３−シアノー２−メトキシキノリ１−ｂ ン ３ ３−シアハ２−（ＩＨ）−キノロン（１４．６．９）が
懸濁した液を２日間窒素下Ｋトリメチルオキソニウムテ
トラ７ルオロボレート（１ｏ．３ｓＬ）とともに攪拌す
る。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｃｍ３）・１を
茄え，水相をジクロロンタン（３Ｘ２００ｃｍ”）で抽
出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）した抽出液を減圧下に濃縮
し，残渣をシリカ（メルク”ＭＫ６０．９３８５”）ク
ロマトグラてイにかけ，ヘキサン：酢酸エチル（４：１
）で溶出すると固形物が彎られる・これを酢酸”チ″か
ら再結晶すると６−プロモー３−シアノー２−メトキシ
キノリンが得られる：ｍ．ｐ．１６９〜１７２°．１．
９６．９， 分析（％》： 実測値：Ｃ．５０．４；｝｛，２．８；Ｎ．１０．８． 計算値（Ｃ１１Ｈ７”２αｋ）：Ｃ．５０．２；Ｈ．そ
７：Ｎ，１０．７． 製造例５３ ２−クロロー６−プロモー３−シアノーキノリ１１１ ン ？、・ ６−ブ目モー３−シアノー２−（ＩＨ）一キノロン（１
４２．９）をオキシ塩化り７（５００ｃｍ３）中で１．
５時間還・流加＃！する。．揮殖憔物實．を減圧下に除
去，シ，固形？渣をクロロホルム（４０’Ｏｍ”）Ｋ吸
収させ，帰られたスラリーを氷へ注入す仝。 混合物をアンモニア水溶液（８，Ｇ．ｏ．Ｂｏ）で中和
し，水相をさらにクロロホルム（２Ｘ１５０ｃｒＩＬ）
で抽出する。乾燥（Ｍ．９８０）Ｌ，た有機抽出液を減
圧下Ｋ濃縮し，畏渣をシリカ：ぐメルク７ＭＫ１レ１４ ６０．９３８５’）クロマトグラフイに逼け１ルエンで
溶出すると固形物が寿られ，これを酢酸エチルから再結
晶すると？−．ク．口・：口−６−プロ号１−３−シア
ノーキノリンが寿られる：ｍ．ｐ，２４２８〜２３０・
’，ｓｏｙ。・・．・ 分析（％】．． 実側値：・Ｃ．４４６；Ｈ，・１．５：Ｎ．１０．６． 計算値（Ｑ１ｇＨ５ＣｅＢｒＮ＠）；．Ｑｅ４４．９ｅ
Ｈ−１．５：．．・：Ｎ．．１０．５． 製造例５４（製造例５２０代わクの製法）６−プロモー
３−シアノー２−メトキシキノリン メ５タ．．ノー．．ル（３０．ａｎ”）に．６−．ブロ
モー．．２−クロロー３．−シ７ノー一ノリン（１２．
９）が溶讐している液’−６．．ナトリウ台メ．トキシ
ド１ナトリウム（０，１１，６１９ととイイ、ノ’．．
．７．ｖ．．（２．．ｏ．．Ｆ７，．）と．かや製造２
．と４％．Ｋｘ；ｐ時一厚享舛熱する．．。混合物を．
ｏＯまで竺岬１．一雫惣を．炉過大ると，６−プロ舌一
３７ンアノニ２’．，Ｈ，．，，４鼾．ヤクｉ．ノ．リ
ンが轡ら昨る：ｍ，ｐ，１７２〜１７４？ＳＯ．６ｏ．
ｉａ分析《％》： １実測値：Ｃ．４９．８：Ｈ．２．８；．．Ｎ．，．．
１０．４．．． 計算値（ＣＩ１％Ｎ２ＱＢｒ）：Ｃ．．’５０．２：．
Ｈ−Ｚ７；，．．４．ｉｏ，７．．・ ・： 製造例５５ ６−プロモー２−クロロー３−メトキン．カルボニルー
キノリンを出発物質として呻都―造例と同様の方法によ
シ．ｓ．−７７．．ロモー２−メトキン−３−メトキン
カルボニルーキノリンが優られる：ｍ．ｐ．１４４〜１
４５°。 分析ｃ％｝： 実測値：Ｃ．４９．０；ａ．３．５； Ｎ，５．１． 計算値（ｃｚ２ＨｚｏＢｒＮｏ３）：Ｃ．４８．７；Ｈ
．３．４；Ｎ，４．７． 製造例５６ ６−ブロモー２−（ＩＨ）一キノロンー３−カルボン酸 酢酸（５０ｃｍ３）Ｋ３−エトキシカルボニルー２−（
ＩＨ）一キノロン（４．５１１）が溶解した攪拌溶液を
，酢＃ｊｌ（２０ｃＷＬ３）に臭素（ｘ６＃）が溶解し
た液で室温Ｋて処理する。混合物を２４時間還流加熱し
，冷却し，′炉遇すると６−プロモー２−（ＩＨ）一キ
ノロンー３−カルボン酸が粗固形物として得られる：ｍ
．ｐ．＞３ｏｏ°．３．４２．９．製造例５７ ６−ゾロモー２−クロロー３−メトキシカルボニルキノ
リン オキ７塩化リン（ｊＯｃｍ３）に６−プロ、モー２一（
１｝｛）一キノ四ンー３−カルボン酸（ａ４Ｉｉ）が懸
濁している攪拌液を２時間還流加熱する。混合物を冷却
し，減圧下で蒸発乾固し．固形残渣をθ°でメ．タノー
ル（５０Ｇ）で処理する。室温で２時間攪拌後，混合物
をｐ過し．固形物をメタノール、で洗うと，６−プロモ
ー２−クヲロー３−メトキ７カルボニルキノリンが得ら
れる：ｍ．ｐ．１７６〜１７７°，１．８２，９． 分析ｃ％）： 実濁値：Ｃ．４４．０；Ｈ．２．３；Ｎ．４．７．計算
値ＣＣ１１Ｈ７ＢｒＣｅＮＯ２）ａＣ＋４４．０ｅＨｅ
１３ｅＮｏ４．７− 製造例５８ ６−ヨード−２−（ＩＨ）一キノロン ｆＩｊＩ．硫酸（１５．ＯｃＷＬ３）Ｋ２−（ＬＨ）一
キノロ７（Ｚ（１）と硫酸銀（・２．１４Ｎ）とが溶解
している液を，ヨウ累（３．５＃’）を滴加しながら室
温で攪拌する。５０’で２４′時間加熱後，混合物を氷
へ注入し．固形炭酸ナトリウムで中和し，同一形分を炉
去する。この物質を７？リカ（メルク”ＭＫ′Ｉ）クロ
マトダラフイｋかけ夛ロロ ホルムで溶出す：ると残渣示嚇られ，これを一タノール
から再結晶すると６−ヨー’ｒ−ｚ−ｒ．ｉｎ〕−ギノ
ロンが１静られる：ｍ．，ｐ．・・２６１°，・０．８
．１０ 分析（％）：′゜ 実側値：Ｌ’，．′＋Ｃ．４１．０；Ｈ．λ４：Ｎ．５
．５，計算値（Ｃ，｝Ｉ６ＩＮＯ）：Ｃ，３９．９；Ｈ
．ｚｚ；Ｎ．５．２．製造例５９ ６−プロモー２−クロロー８−メテルキノリンオ牛シ塩
化り７，（１００ｃＩＩＬ３）に６−ブロモー８一メｆ
ｋ７２−．＜ＩＨ）−ｄｔ−ノロン（１１０Ｉｉ）が混
合している液：を２時閂還流加熱する。減圧下Ｋ揮発性
物質を除？去し，残渣をクロロ１ホルム（２００ｃｍ３
）に溶解し．得られた溶液を氷（２００′Ｉ′）へ注入
する。混合物をアンモニア水溶液（４Ｓ．Ｇ，０．８８
）で塩基性化してｐＨ１０とし，水相！クロロホルム（
２Ｘ１００ｃｍ３）でさらに抽出する。集めて乾燥（Ｍ
．９８０）Ｌた抽出液を減圧下’Ｉ／Ｃ’＠縮して固形
物＜１０．７１）を寿．これをエタノールから再結轟す
ると６−プロモー２−クロロー８ニメチルーキノリンが
潜られるａ’ｍ．ｐ，１１４〜１１６°． 分析（知： 実測値：Ｃ−４７．２：Ｌ２．．７：Ｎ−５．８＊書ｌ
づ−Ｅイ直＜ｃ１，ｕ，Ｂｒｃ＃）：Ｃ，４６，８：Ｈ
，２．７：Ｎ，５．５．製造例６０〜６５ 出発物實として．５−プロモー２−（ＩＨ）一キノロン
と’ｌ−−１ロモー２−（ＩＨ）一キノロンの１．０：
１．７混合物（製造例６０と６１）．６−プロモー５−
メチル−２−（ＩＨ）一キノロンと６−ブロモー７−メ
チル−２−（ＩＨ）一キノロンの１．０：２．３混合物
（製造例６２），６−ヨード−８−エチル−２−（ＩＨ
）一キノロン（製造例６３）．６−ヨード−８−〔プロ
ゾー２−イル〕−２−（ＩＨ）一キノロン（製造例６４
），６−ブロモー８一メトキＶ−２−（ＩＨ）一キノロ
ン（製造例６５），およびオキシ塩化リンを用い，前記
製造例と同様Ｋして次の化合物が得られる：製造例６６ 出発物質として６−プロモー４８−ジメチルー２−（Ｉ
Ｈ）一キノロンとオキ／塩化リンとを用い．製造例５９
と同様Ｋして６−ブロモー２−クロロー４８−ジメチル
キノリンが帰られる：ｍ−ｐ．１８２°。 分析（％１： 実濁値：Ｃ．４＆３；ａ，３．３：Ｎ．５．３：計算値
（Ｃ１１Ｈ，ＢｒＣ＆）：Ｃ．４８．３；Ｈ．３．３；
Ｎ．５．２．製造例６７ ６−ブロモー８−メチル−２−（１｝１）一ギノロン トランスーＮ−（４−ゾロモー２−メチルフエニル）−
３−エトキシプロぱンアミド（２０ｇ）を．室温にて９
８％硫酸（１５ｃｓ３）へ攪拌しながら滴加する。１６
時間後，この溶液を氷（ｌ００ｃＩＮ３）へ注入し，帰
られた沈でん物を炉去し．乾燥する（Ｌ５１。酢酸エチ
ルーメタノールから再結晶するとＳ６−ノ日モー８−メ
チル−２−（ＩＨ）一キノロンが潜られる；ｍ．ｐ．２
７２〜２７４°。 分析（５６１： 実測値：ｃ．５０．４；Ｈ．３、４；Ｎ．６．１；言慣
値（ＣＢ）Ｈ，Ｎｌ）Ｄｒ）：Ｃ．５０．４：Ｈ．３．
４：Ｎ．５．９．製造例６８〜７５ 出発物質として．トランスーＮ−（３−プロモフェニル
）−３−エトキ７プロぱンアミド（製造例６８と６９）
，｝ランスーＮ−（４−プロモー３−メチルフェニル）
−３−エトキ７−プロペンアミド（製造例７０と７１）
．｝ランスーＮ−（４−ヨードフエニル）−３−エトキ
７プロインアミド（製造例７２）．｝ランスーＮ−（４
−ヨードー２−エチルフエニル）−３−工｝’ＦＶ７’
ａヘンアミト９（製造例７３）．｝ラ １−１゜二２−（？ｆｒｓｉ−２−４ｋ〕−７’−゜“
ゝ一３−エトキシプロベンアミ１（製造例７４・），ト
ランスーＮ−（４−ブロモー２−メトキンフエ二＆）．
７３−．．．３−｝中ン〈口→ンアミド（製造例７５）
と９８９６硫酸とを用艷，前記製造例の方法と同様にし
て次の化合物がゆられる： −８１６− 製造例７６ ６−プロモー４８−ジメチル−２−（ＩＨ）−キノロン Ｎ−Ｃ４−ｉロモー２−メチルフエニル〕−アセトアセ
トアミ一り８ｇ．）を，１００’Ｋて９８％硫酸（５０
ｃｒｎ３）中で攪拌しながら５時間加熱する。次いで冷
却した混合物を氷（・２００ＩＩ）へ注入し．固形物を
炉去し．減圧下１００°で２時間乾燥すると．粗生成物
１ｓ．ｏｌが１尋られる。この物質少量（１５．９）を
酢酸工ｔル／メタノールから再結晶すると，６−プロモ
ー４８−ジメチル−２−（ＩＨ）一キノロンが慢られる
二ｍ．ｐ．）３００°，ｉ．ｉＩ！． 分析（＠： 実濱１ｊｌ直：Ｃ．５２．０；Ｈ．４．１；Ｎ．５．５
；計算値（Ｃ？ＩＨ１ｏＢｒＮＯ）：Ｃｅ５２．４：Ｈ
．４．０；Ｎ，５．６． 製造例７７ Ｎ−〔４−−ｊロモー２−メチルフェニル〕−アセトア
セトアぐ１ トルエン（ＩＯＯＣＩＩＬ）中に４−ブロモー２−メチ
ルアニリン（２５１とジケティ（ＩＬ８ｃｍ３）が混合
した液を攪拌しながら５時間還流加熱する。 室温まで冷却し，沈でんした固形物を炉去し，ヘキサン
／酢酸エチルから再結晶すると，Ｎ−（４一フロモー２
−メチルフエニル〕−アセトアセトアミドが潜られるａ
ｍ−ｐ−１０９°，１４．０．９．分析帳）： 実側値：Ｃ．，ｉａｓ；ａ．４．４；Ｎ．５．４；計算
値（Ｃ’１？Ｈ１？ＢｒＮＯ２）；Ｃ．４Ｂ．９：Ｈｅ
４．５；Ｎ．５．２． 製造例７８ トランスー’Ｎ−”（４”’プロ？．モー２−．メチル
フエ？ ニル）−３−エトキクプロベンアミド ピリジン（１０ｃｍ３）に４−ゾロモー２−メチルアニ
リン（０．９３．ＳＦ）が溶解した攪拌液へ．トランス
−３−エトキンゾロベノイルクロリド（０．７４．９）
をθ°にて加える．０．５時間後，水（４０ｃｒＲ３）
ｅ加え，固形物を炉去し，水（３０傭３）で洗い，乾燥
する。生成物を酢酸エチルから再結晶すると，トランス
ーＮ−（４−プロモ−２−メチルフエニル）−３−エト
キン！ロインアばｒが寿ら九る：．・ｍ．ｐ．１６３〜
１６４°．１．３ｇ． 分誉（チ）：″ 実測値： 計算値（Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ２Ｂｒ）：Ｃｏ５０．７：Ｈ
ｅ５．０；Ｎ．４．９０ 製造例７．９−８： 出発物質とし薔適当に置換されたア＝リンとトランス−
３−エトキンプロｋノイルクロリドを用い？前記製造例
の方法と同様にして次の化合物が製造される： −８１８− 製造例８６ ４−ヨー｝１”：−２−（プロプー２−イル〕アニリン 酢酸（２５０ａａ”）Ｋ２−（プロプー２−イル〕−ア
ニリン（２７．０Ｎ）と酢酸ナトリウム（１６．４９〕
とが溶解した攪拌液へ，室温Ｋて一堪化ヨウ素（１２．
９ｃｍ”）を加える．１時間後，揮発性物質を減圧下Ｋ
除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｃＷＬ３）と１０％
炭酸ナトリウム溶液（５０ＣＩｌ”）柚 の間Ｋ分配させる。乾燥（Ｍ＃ｓｏ４）シた有機論出液
を炉遇し，減圧下Ｋ蒸発させると油状物が潜られる．こ
れをシリカ（メルク”ＭＫ６α９３８５”）クロマトダ
ラ７イにかけヘキサンで溶出する。生成物含有フラクシ
ョンを集め蒸発すると生成物が暗色の不安定な粗油状物
（３８＆）として得られ，これは充分Ｋ特定されないが
製造例８４に直接使用される． 製造例８７ 出発物質として２−エチルアニリンを用い前記製造例と
同様Ｋして４−ヨード−２−エチルアニリン（粗油状物
）が製造される．（４−プロモー２−メト中シアニリン
は公知化合物である．）製造例８８ ６−シアノー２−メトキシキノリ／ ＤＭＦ（ＩＯｃＩＩ１”）に６−プロモー２−メトキシ
キノリ／（０．４７６Ｉｉ）とシアン化カリウム（α２
６Ｉ）と水酸化カリーウム（０．０５Ｍｇ）と酢酸パラ
ジウム（…（０．０６７．９）と示混合している液を１
３５°で′３時間加熱する．次いで冷却した液を水（２
Ｇ！ＩＩＬ）とクロロホルム（５０ｍ）との間Ｋ分配さ
せ．水相をさらＫクロａホル▲（２Ｘ２５ｃｌｎ”）で
抽出する．集めて乾燥（Ｍ＃８０４）した抽出液を減圧
下に蒸発し，残渣をシリカ（メルク”ＭＫ６．０．９３
８５’）クロマトグラフイκかけトルエンで溶出する．
適当な７ラクシミンを集めて蒸発すると，６−シアノ−
２−メトキシキノリンが潜られる：！ｆｌａｐｉｆ６３
〜１６５°，０．２１６Ｊ’． 分析《一： 実測値：ｃ．ｙｔｔ：ｎ．４、４： Ｎ．１４．８： １１−ｔｌＦＭ（Ｃ，１Ｈ８１ＩＩ２０）：Ｃｏ７Ｌ４
；Ｌ４．４：Ｎ．１５．２． 製造例８９ ２−メトキシー６？−（ｌ一トリプチルスタニル−（Ｉ
Ｈ）一テトラゾール−５−イル）キノリン６−シアノー
２−メトキシキノリン（α３６８Ｊｌ）とアジ化｝！ｐ
−ｎ−プチル錫（α７３Ｉ）を１８時間１１０’で一緒
κ加熱すると粗油状物の２−メトキシ−６−（｝リプチ
ルスタニル−（ＩＨ）一テトラゾール−５−イル）キノ
リンが帰られる．ζれ拡さらに．精製しないが，６−（
テトラゾール−５−イル）−２−（ＩＨ）一キイロンの
製造に直接使用され不（実権例４３参照）．製造例９０ ２−メトキシー６−（１−プチルー（ＩＨ）−テトラゾ
ール−５−イル）キノリンと２一メド中シー６−（２−
プチルー（２Ｈ）一テトラゾール−５−イル）キノリン ６−シアノー２−メト午シヤノリン（０．３６８．９）
とアジ化トリーｎ−プテル錫（０．７３．９）とを１８
時間１２０°で一緒Ｋ加熱する。次いで混合物を゜１０
０°まで冷却し．ヨウ化ｎ−プチル（０．４２．９）を
加え，反応混合物を３時間攪拌する。残渣をアセトニト
リル（２０副３）とへ午サン（２０ｃｍ”）の間に分配
させ，アセト二トリル相を減圧下に濃縮すると油状物が
浸られる。この油状物をシリカ（メルク’ｕｘ６Ｇ．９
３８５”）／ｏ−ｒ｝／ラ７イＫ：かけジクロロメタン
で溶出すると．最初Ｋ．（クロロホルム：メタノール１
９：１．のｎｒＯ．７５）２−メトキシ−６−（２−プ
チルー（２Ｈ）一テトラソール−５−イル）キノリンの
粗油状物（０．０８７ＪＦ）が潜られ，２番目Ｋ（クロ
ロホルム：メタノール１９：１のＲｆＯ．６２）２−メ
トキシ−６−（ｌ−プチルー（ＩＨ）一テトラゾール−
５−イル）キノリンの粗油状物（α３０Ｉ）が潜られる
。これらの化合物はさらＫ精，製することなく実施例４
４と４５Ｋ直接使用される。 製造例９′１ ６−プロモー４−メチル−ａ４−ジヒドロー？２−（Ｉ
Ｈ）一キノ四ン 酢酸（４．０鋼３）Ｋ４−メチル−４４−ジヒ１ロー２
−（ＩＩ｛）一キノ０／（０．５．９）が溶解した攪拌
液へ，室温にて酢酸（１ｃＷＬ３）に臭素（０．０８０
ｋ３）が溶解した液を加える。２時間後．揮発性物質を
減圧下Ｋ除去し，残渣をクロロホルム（５０ｍ”）と水
（２０ｃｍ）の間に分配し．有機相をさらＫクロロホル
ム（２Ｘ２０ｍ３）で呻出する。集めて乾燥（ＭＩＩｓ
ｏ４）Ｉ，た有機抽出液を減圧下に蒸発し，固形残渣を
酢酸エチルから再結晶すると６−プロモー４−メチルー
ａ４−ジヒト９ロー２−（ＩＨ）一キノ？ロンが得られ
る二ｍ．ｐ．１９０°，’０．３５．９，′ 分析｛チｌ： 実測値：Ｃ．’５０．２；Ｈ．４．’２；Ｎ．６．Ｏ： ”Ｍｍ４Ｗ（ｃ？，Ｈ、ｏＢｒＮｏ）：Ｃｏ５０−’０
：Ｈｅ４．２ｖ翳？Ｎ．５．８． ６−ブロモー４４−ジヒト９ロー２−（ＩＨ）−キノロ
ン社公知化合物である。 製造例９２ ６−ヨ−｝−’−３−ニト０−２−（ＩＨ）−−１−／
ロン ・２−アばノー５・−ヨードベンズアルデヒｒ（１０．
９）とニトロ酢酸エチル（４．２１とぎ被リジン（０．
７＆）との攪拌混命物を，０−キ．シＶン（１００ｍ）
中で１．５時間還流加熱する。次いで冷却した溶液を減
圧下Ｋ濃縮し，固形残渣をクロ四ホルムーインプロパノ
ールから再結晶スると６−ヨー．Ｐ−３−ニト．ロー２
−（ＩＨ）一キノロンが潜られる：ｍ．ｐ．２７９〜２
８２°，Ｌ１４Ｉ．・ 分析《チ》： 実測値：Ｃ．３４．６；Ｈ．１７； ＮＩ＆６； 計算値（９Ｊ５ＩＮ２０３）：Ｃｔ３４．２ｅ｝ｉｓｉ
．６ｍＮ．＆９． 製造例９３・？ ２−アミハ５−トドベンズアルレヒト９半水和物 ジクロロメタン（１０ｃＰｎ３）に２−アξノー５一ヨ
ート８インジルアルコール（０．１２５ＩＩ）が溶解し
た攪拌液へ二酸化マンガン（ｏ．０４４１）を加え，こ
の混合物を６時間攪拌する。次いで新たＫ二酸化マンガ
ン（０．０４４，９＞を加え、１６時間攪拌を続ける。 次いで混合物管炉過し，炉液を減圧下に蒸発させ，残渣
をシリカ（メルク“ｉＫ６０．９３８５”）クロマトグ
ラフイにかけ酢酸エチルで溶出する。必要とするフラク
ションを集め減圧下Ｋ濃縮すると，２−アミノー５−ヨ
ードベンズアルデヒｒ．・０．５Ｈ２０が固形物として
潜られる：ｍ．ｐ．１０５°．０．１１？。 分析（％）： 実測値：ｃ．３ａ．ｏ；ａ，λ４： Ｎｏ６．１： 理論値（Ｃ７Ｈ，，ＩＮ０．０．５Ｈ２０）：ｃ．３２
．８；Ｈ，Ｚ５；Ｎ．５．５． 製造例９４ ２−アばノー５−ヨー｝Ｓベンジルアルコール窒素下に
ＴＨＦ（１００ｃｍ３）中２−アばノー５−ヨーｒ安息
香酸メチル（２ａＯ，Ｐ）が溶解した攪拌液へ−３０°
にて水素化ジイソプチルアルミニウム溶液（１．５ＭＴ
ＨＦ溶液２１０ｃｍ３）を加える。混合物を室温まで温
め，１６時間攪拌し、メタノール（３５ｃｍ”）で処理
する。酢酸エチル（５００ｃａｓ）を加え，混合物を炉
過して無機物質を除く。Ｆ液を減圧下で濃縮すると固形
物が潜られ，これをシリカ（メルク’ＭＫ６０．９３８
５’）クロマトグラフイにかけ，クロロホルム：メタノ
ール（容量比４９：ｌ）で溶出する。必要とするフラク
ションを集め減圧下Ｋ蒸発すると．２−アミノー５−ヨ
ート＃ぱンジルアルコールが得られる二ｍ．ｐ．１２５
°（１９，ＯＪＦ），？．．？１ 分析（チ）： 実ＷＩＮＫ：Ｃｌ３４．４：Ｈ．３．２；Ｎ’九．。；
’”′．’．ｊ’？ 計算値（Ｃ１？―）：Ｃ冫３３．８；１｛．３．２；′
・，’．．．．Ｎ．．）５．．６’．い製造例９５ ２−メトキシキノリン−６−カルボン酸窒素下−７００
に”ＣＴ’ＨＦ（２５０ｃｍ”）Ｉ７ｃ６′？ −プ・モｉ：２Ｔハキシキノリン（２ＧＩｉ）が溶解し
ている攬拌液へｎ−’プチルリチウム（１．６Ｍへキサ
ン溶液６：１ｍ”）を滴加する。ｏ，５時閣後，固形二
酸化炭素（５０．９）を加え，溶液を室温まで加温し．
揮発性物質を減圧下Ｋ除去する。残渣をジクａｎメタ：
（１００ｍ３）．と水（１００ｃｍ３）の一ｋ分配させ
，．水相を分離し，５Ｍ塩酸でｐＨ３ＪＫｗ！性化す名
．沈でんした固形物をＦｓ遇し乾燥？する（１４．２Ａ
ｌｌ。インプロパノールから少量を再結晶すると２−メ
トキシキノリン−６−カルボン酸が痔られる：ｍ．ｐ．
２２０−２２２°０分析（％）： Ｎ●ｚＯ；・ 計算値（Ｃ１１ＨｔＰ３）：Ｃｍ６５．０；Ｈｅ４−５
ｔ・Ｎ．６．９． 製造例９６−１００ 適当Ｋ置換された６−プロモーまたは６−ヨーｖ−ｚ−
ハキシキノリンとｎ−ＢｕＬｉとｃｏ２とから前記製造
例と向様にして次の化合物が潜られる： −ｇ２２− 製造例１０１ ２−メトキシキノリン−６−カルボン酸アミドθ°Ｋて
ジクロロメタン（１００ｃｆｎ３）とＤＭＦ（０．１ｊ
ｌ）Ｋ２−メトキシキノリン−６−カル′ボン酸（１２
．ｏＩ）が溶解した攪拌液へ塩化オキサリル（１０．３
ｃｍ３）を滴加する。混合物を室温まで加温し，２時間
揮発性物質を減圧下に除去する。 残渣ヲジクＣｌｃ１メタｙ（１００ｃＩｎ３）へ吸収さ
せ，０°ｔで冷却し，アンモニア水溶液（８，Ｇ，０．
８８０．３０ｍ”）で注意深く処理する。２時間後，混
合物を減圧下Ｋ濃縮し，固形残渣をイソゾロパノールか
ら再結晶すると．２−メトキシキノリン−６−カルボン
酸アぐドが帰られる：ｍ．９．２１２〜２１４°．７．
９１ｉ， 分析（＄ｌ： 実測値：Ｃ．６５．０：Ｈ＝５．０； Ｎ．１３．８： 計算値（Ｃ１１１｛？ＯＮ２０２）：ｃｏ６５．３；Ｈ
ｅｓ．ｏ；Ｎ，１３．９． 製造例１０２−１０６ 塩化オキサリルと，適当ｋ置換された２−メトキシ中ノ
リン−６−カルボン酸とアンモニアとを出発物質として
用い，前記製造例と同様Ｋして次の化合物がｊ杏られる
； 製造例１０７ ２−メトキシキノリン−６−（Ｎ−（ジメチルアばノメ
チレン））カルボン酸アミｒ ２−メトキシキノリン−６−カルボン酸アミビ（３．０
１９）とＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミト”−／メチルア
セタール（６．０ｃｍ３）の混合物を１２０’で１，５
時間加熱する。室温で１６時間放置後，結晶性生成物を
炉去し，ヘキサン（１０ｍ３）で洗い．乾燥すると，２
−メトキシキノリン−６−（Ｎ．−〔ジメチルアミノメ
チレン〕）カルボン酸アミト９が潜られる。ｍ．ｐ．１
９２〜１９５°．３．７８．９。 分析（％；： 実１１Ｋ直：Ｃ．６５．０；Ｈ．５．９；Ｎ．ｌ６．２
； 計算値（Ｃ？４Ｈｌ５Ｎ３０？）：Ｃ，６５．４；Ｈ，
５．８：ＮＩｌ６．３． 製造例１０８−１１２ 適当Ｋ置換された２−メトキシキノリン−６−カルボン
酸アミドとＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールとを出発物質として用い，前記製造例と同様Ｋし
て次の化合物が潜られる：製造例１１３ ２−メトキシー６−（（’ｔＨ）一入４４−トリアゾー
ルー５−イル〕キノリン ２−メトキシキノリン−６−（Ｎ−（ジメヂルアミノメ
チレン）カルボン酸アミビ（ＬＯＩ１）とヒｒラジン水
和物（０．２０８ｃ＋ｙｓ３）の混合物を氷酢酸（１０
ｃ＊３）中で１．５時間９０’Ｋて攪拌する。揮発性物
質を減圧下に除去し，残渣をシリカ（メルク”ＭＫ６０
．９３８５”）クロマトダラフイにかけ，酢酸エチル：
メタノール（容量比４９：１）で溶出する。必要とする
フラクションを集め蒸発すると，２−メト午シー６−（
（ＩＨ）−Ｌ２４−｝リアゾール−５−イル〕午ノリン
が得られる：ｍ．ｐ．１９８−２００°．０．８１１＆
，分析（チ》： 実演贈じＣ．６λ８：Ｈ．４．５； Ｎ．２４．８； 計算値（Ｃ１？Ｈ１０Ｎ４０）：Ｃｔ．６３．７；Ｈｅ
４．４；Ｎ．２４．８． 製造例１１４−１２２ 適当Ｋ置換された２−メトキシキノリン−６−（Ｎ−（
ジメチルアミノメチレン〕）カルボン酸アミドとヒドラ
ジン水和物（製造例１１４）またはメチルヒＰラジン（
製造例１１５−１２２）とを出発物質として前記製造例
と同様にして次の化合物が潜られる： 製造例ｔｔｃｔとｌｌ７は部分異性体（ｒｅｇｉｏｉａ
ｏｍｅｒ）の混合物として寿ら・れ，ζれ社クリカ《メ
ルク．“ＭＫ６０．９３８５“）ク党゛マトグラフイに
か畔．エーテルで溶出するとと５よプ分離される．主異
性一（酢鼾チル，ＲｒＯ．８）が最初千溶出する、（一
造例１１６）．副異性体．（酢酸゛工ｊル，Ｒｆ”，０
．２８）が続いて溶出する（製造例１１７）一．．．．
ｉ一造例１１８と１１９・も同．様に部分異性体の混：
合一シ．万寿られ・とリカ（メ“ク“ＭＫ６０．９，１
８５”）クーマトダツ７イによシ分離される。：一←ン
：エーテルｌｉｌ＋溶出すると主異性体一（：造例１１
Ｂ）が潜られ今．一方，副異性体・・・・：（一徴例ｌ
・１９）Ｕ酢酸エチルによシカラムかち．竺・畔、６・
．１．． ′″″：二“累Ｖ−６−（Ｌ２４−＃ｄｔ４ｊ）７１’
−ルー５−イル）中ノリン 水（３？フ）竺酢酸（７７”）に塩酸ヒｒロキシルアミ
ン（′ｏ．’ａ２５Ｎ＞がｌ溶解した液へ５Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶？液（α９’．４ｔｓ”）を加える。２−
メト午シキプリン−６−Ｎ？−（〔ジメチルテずノメチ
レン〕？）カルボン酸アミド（１．ＯＪＦ）ｔ−加え，
混合物を．ｉ．ｏ分間．攪拌ｔ，水（１０個３）を加え
，溶液を．０１で１．：時間保持する。沈でん物をＦ去
し，レオ午サン（５ｃｍ”）と−Ｒ（５ｃｍ”）に吸収
させ，９０．。で′Ｌ５′蒔間加温ｊる。冷却した溶液
を水（ｔｏｅ”）でＪＩＪ！埋し．沈でん物をＦ去し，
シリカ（メペグ”ｎｉ６０．９３８５’）クロマトダラ
フイκかけジクーロメタレで溶出する．必要とするフラ
クレ・冫を集めて減圧蒸発すると固形物（αリ７ＩＩ）
がへられる．固形物の少量を酢酸エチルから再結晶する
と．２−メトキシー６一（Ｌ２，４一オ中サジアゾール
−５−イル）中ノリンが得られる：ｍ−ｐ＊ｉ５０〜１
５２°。 分析Ｃチ》： 実測値：０．６３．３；Ｉｌｌ４０； ｘｅｘｓ．６： 計算値（ａ，一一，ｏ２）：ｃ，６３−４；Ｌ４−０：
Ｌ１Ｂ．５． 製造例１２４ ６−〔１−メチルー（ＩＨ）一イゼダゾール−２−イル
〕−２−メトキシキノリン 窒素下にＴａｙ（３０ｍ”）に１−メチル−（ＩＨ）一
イミダゾール（ｌ０３ｃｍ”）が溶解している攪拌液へ
ｎ−ゾチルリチウム（１．６Ｍへ中サン溶液９ａＩ”）
を−４５°で加える．ｔ２５時間後．Ｔｉ１１Ｆ（３０
傷３）ｋ無水塩化亜鉛（１９５Ｎ）が溶解した液を５分
間かけて滴加すると白色沈でん物が潜られる．この混合
物を室ｉｌｔで加温し．ｔｌｉｌＦ（２０ｍ”）Ｋ６一
プ四モー２一メト午シ中ノリン（３ＪＩ）とテトラ中ス
（トリ７エニシホスフイン）パラジウム（０）（０．２
＃）とが溶解した液を加え，この溶液を１６時間還流加
熱する．飽和塩化アンモニウム（２ｍ”）を加え，反応
混合物を減圧下ｋ濃縮し，残液を，クロロホルム（ｌ０
０ａＲ”）と水（ＩＯＯＣＩＩＩ”）にエチレンジアミ
ンテトラ酢酸二ナトリウム塩（ＩＯＪＦ）が溶解した液
との間に分配させる．水相をさらにクロロホルム（２Ｘ
５Ｇｃｍ”）で抽出し，集めて乾燥（ｌｔｊｌ８０４）
Ｌ九抽出液を減圧下κ蒸発すると固形物が潜られ，これ
をシリカ（メルク１ｍｘｓｏ．ｓａｓｓ’）クロマトグ
２７イＫかけクμロホ髪ム：メタノーシ（容量比１９：
１）で溶出する．必要とするノックシ目冫を集め減圧下
κ蒸発すると発泡体が潜られ，これを酢酸エチルーへ午
サンから再結晶すると６−〔１−メチル−（ＩＨ）一イ
ミダゾ一髪」２−イル〕−２−メト中シキノリンが帰ら
れる＝ｍ．ｐ．１１６．５°〜１１８．５°．０．５１
７ｊ’，分析（９６１： 実測値：Ｏ＝７０．３；Ｈｅ５．５； ｙ．ｔｙ．４： 計算値《０？４１１３Ｎ３０）：Ｏｓ７０．３１Ｈｍ５
．５＃Ｎ．１７．５ 製造例１２５ 出発物質としてｌ−メチＡ−（１１）一イｔダゾール．
テト２午ス（トリフェニル示スフイン）／セ２：）ウ▲
（０）と６−ゾロモー２−メト午シー８−メチル中ノリ
ンとを用い前記製造例と同様の方法で合成することＫよ
り６−（１−メチルーＣＩＭ）一イミダゾールー２−イ
ル）−２−メト午シー８ーメチル午ノリン半水和物が寿
られる＊ｍ．ｐ．ｉｓｓ〜１６１’． 分析《一： 集掬値：０．６８．４；Ｌ５．８； Ｎ＃１５．８： 計算値（０１−？５Ｎ３０．１／２１１．０≧：０，６
８．７：ＩＩ．６．１；ｗ．ｔ６．０． ６−〔１−メチル−（ｌｉｔ）一イミダゾール−５−イ
ル〕−２一メト午シ一８−メチルキノリンＴＨＦ（８ｍ
３）Ｋｌ−メチル−（ＩＨ）一イばダゾール（（１９５
ｃＷＬ３）が溶解した攪拌液へ室素下Ｋ−７０°でｔ−
プチルリチウム（２．０Ｍペンタン溶液１１．９ｃｍ３
）を加える。１０分後，混合物を０°まで加温し，１時
間攪拌を続ける。次いでＴＨＦ（４５傭３）に無水塩化
亜鉛（６．２５１）が溶解した溶液を加え、混合物をさ
らに１時間攪拌する。６−プロモー２−メトギシー８−
メチル午ノリン（Ｌ０．９）とテトラ午ス（トリフェニ
ルホス７イン）パラジウム（０）（０．０４ＪＩｌを加
え，混合物を１８時間還流加熱する。冷却した混合物を
減圧下Ｋ濃縮し，クロロホルム（２００ｃＷＬ３）と水
（２５０信”）Ｋエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリ
ウム塩（５０ＩＩ）が溶解した液との間Ｋ分配する。水
相をさらにクロロホルム（２Ｘ１００ｃｍ３）で抽出し
，集めて乾燥（ＭＪ’８０４）Ｌ，た抽出液を蒸発する
と固形物が得られ，これをシリカ（メルクＩＭＫ６０．
９３８５”）クロマトグラ７イにかけクロロホルムで溶
出する。適当なフラクションを集めて蒸発すると一最初
Ｋ（ｌ｛ｆ０．３２，クロロホル人）６−（１−メチル
−（ＩＨ）一イミダゾール−２−イル〕−２−メトキシ
ー８−メチルキノリン（ｍ．ｐ．１６０〜１６２°．０
．３７１が寿られ，これは製造例１２５の生成物と同じ
である。次いで（ＲｆＯ．２１クロロホルム）６−（１
−メチル−（ＩＢ）一イミダゾール−５−イル〕−２−
メトキシ−８−′Ｚチルーキノリｙ（ｍ．ｐ．１７４〜
１７５°，０．０４１１）が寿られる。 分析（％》： 実沖ＷＩｉ：ａｅ７１．２；Ｌ６．０；Ｎ＃１６．２： ｔｌｌＥ値（ａ？５ａ？，ｍ３）：０，７ｔｔ；Ｈ．６
．０；Ｎｏｌ５．５． 特許出願人ファイザー・コーポレーション代理人弁理士
湯浅恭三［暑 （外５名） −８２９−
２３６．５”（０．６３１が得られた． ：＝二；−．′ ＧＩＳＨＩｉｉとしての計算籠：Ｃ＊７６．２：Ｈ−５
．１；ＰＩ，１１．９実施例１７−５６′ 一当にＩｔ換された２−メトキシーキノリンおよ１１． び、エタノール中の１０声量％０４８％ＨＢｒ水溶竺（
．：夾施例３７．４２，４６および５ｌ），話ａｓＭ，
ｌＩｃ＃水溶ｉ１（残夕の実烏例》のいずれか聖用いそ
実施例１６の方一と同一Ｋして下記の化＝。・Ｕ造，え
，？， 笑施例４３では、出発物質は２−メトキシー６７（１−
．，｝リプテルスタニルテト２ゾール−５−イル．）キ
ノリン．であ夕，トリプテルスタニル基は酸性の反応条
件下で除去される。 実施例３７では，−ＣＩの−〇〇Ｎｆｌ２への加水分解
が若干起ξった．こうルて得られる．生成物の混合物ｋ
．容量で９４：５：１のクロロホルム：メタノールニア
ンモニア水（８．Ｇ．０．８８０）で溶離するシリカグ
ル〔メルク．（＆ｒｃｋ）”ＭＫ６０．９３８５“》上
のクロマトグラフイーによって分離した．このカルバモ
イル化合物は実施例５１として指示されてーる． −７９３− −７９４− −７９５− 実施例５７ 出発物質として６−〔ｌ−メチル−１．２．４−｝リア
ゾール−５−イル〕−２−メ會キシー４．８ージメチル
キノリンと５ＭＨＯｌと智用い，実施例１６と同様にし
て、６−（ｌ−メチル−１．２．４−トリアゾールー５
−イル）−４．８−ジメ−チル−２−（ＩＨ）−’ｔ／
’Ｅ”：／’０．７５Ｈ２０（ｍ．ｐ．３２’７＠）が
製造される。 分析％： 実測籠：Ｃ，６２．８；Ｈ，５．３；Ｎ，２０．６針算
ＩＩＣ０１ａ”ｓ４”４”０１５Ｈ２０）：Ｃｖ６２．
８ｓＥｌ＊５−８＝Ｎ−２０．９夾施例５８ ８−メチル−６−［２，６−ジメテルピリド−３−イル
〕一２−（ＩＨ）−Φノロン・３ｉｉ２０，ナトリウム
塩の製造８−メチル−６４２．６−ジメテルビリドー３
一イル）−ｚ−（ｔＨ）一キノロン（９４．７ＪＦ）１
１″５Ｍ水酸化ナトリウム水溶＆（３７９ＣｌｌＬ３）
とともに４時間攪袢する．次いで固形物質’ｋＦ去し，
水（３８０ｃ＃Ｌ”）で洗う．イソプ０／りー／’（６
００ｃＩＬ”）ｋ加え，揮発性物質ｔ−留去すると固形
物が得られ、仁れは沸とうメタノーｋ（１６２０ｃＩＬ
３）に溶ける．熱溶Ｉｔ−Ｆ過し、減圧下に濃縮し（２
７００１１！容量》，０°まで゛冷ヤす．沈でん物１ｅ
Ｆ過し，５０”で減圧乾燥すると｛ｌｌ記化合物（ｍ．
ｐ−＞２２０’（分解》》が得ら五る（６０．４ｇ》＊ 分析シ 実測［：Ｃ，５９Ｂ；Ｈ，５５；Ｈ，’１．９針算筐（
Ｃｔ？ＨｌｓＮ２Ｇ！・ｌｉｄ’）：Ｏｓ６０４）ｐＨ
＊６．２１Ｎｍ８．２実施例５９ ８−ヒドロキシメテル−６−（２，６−ジメテルピリド
−３ーイル）−２−（ＩＥ［）一キノロン・０．１１１
．０の製造ｎ−ゾテルリチウム溶液（１．６Ｍｎ−へ中
サン溶液１・０４αｍ）ｌｉｔ素下−７０°にて，８−
プロモー６−（２．６−ジメテルピリド−３−イル〕−
２−ＣＩＨ）一キ／ロン（０．２５ＩＩ）がＴｉｌｍ’
（２０ｃｍ”）κ溶けている攪拌溶液へ加える．２時間
Ｌガス状ホルムアルデヒｊド（パラホルムアルデヒド０
．３１Ｉの昇華によタ発生＞１繭記ｉ！献上へ通過させ
，さらにｌＯ分間攪拌し丸後．混合物１ｌｅ皇温まで温
める．次いで飽和塩化アン毎二ウムｉｉ＊（１ｏｃＩＬ
３》鵞加え、混合物ｔ夛■ロホルム（３Ｘ５０ｃＩＩＬ
３）で抽出する．巣めて乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌた有機抽
出物１ｃ蒸発させ，残渣ｔ−，シリカ（メルクーＭＫ６
０．９３８５’■》ク１マトダ，？７４１Ｃ＄け５）／
ｏｏメタン：メタノール（１９：１）で溶出する。適当
なフラクションを集めて蒸発させると、８−ヒドロキシ
メテル−６−（２，６−ジメチルビリドー３−イル）−
２ｒ．（ＩＨ）一キノａｙΦ０．１［２０（ｍ．ｐ．２
１８．５−２２１＠）＜０．０９４１１＞が得られる．
分析シ 夾測籠：Ｃ，７２．１；Ｈ．５．８；１１，９．９針算
ＩＩ（ＣｚｙＨ１ｓＮｐ２・０．ｉｎ，ｏ）：ｃｅ？２
．４；Ｈ．５．７；Ｎ，９Ｊ実施例６０ ６−（３−♂リジル）−２−（ＩＨ）一キノロンの製造
トランス−３−（４−（３−エトキシプロインアばド》
フエニル〕♂リジン（１．４３ｌＩ）ｋ９８％硫＃（４
．０ｃｍ）中で１６時間攪拌する。混会物ｔ氷（５０１
へ加え，得られ九浴液ｋ２．５Ｍ水酸化ナ？トリク▲ｆ
ｌＩＦＩＬで塩基性化してｐＨｇとする。混合物ｔクＯ
Ｈホル▲：一タノー”（９：１）（ＩＯＸＩＯＯ♂》で
抽出する．集め薔乾燥（Ｍｇ８０４）Ｌた抽出液ｔ減圧
濃縮し固形物ｔ得る．これｔイソプ闘パノールから再結
晶するとｓ−（ａ−ｇリジル）−２一（ＩＨ）−−？ノ
ｏ：／（ｍ．ｐ．２２８〜２３０’）（０３９Ｉ》が得
られる． 分析シ 実測値：Ｃ，７５．３；Ｈ，４，５；Ｎ，１２．５計算
ＷｉＬ（Ｃｔａ”＊ｘ”２０）：Ｃｅ７５−７ｐＨａ４
−５１Ｈ＠ｉ２−６’実施例６ｌ （２−メト中シピリドー５−イル）−２−（ＩＨ）一キ
ノロンの製造 テト２ヒドロ７ラｙ（ＴＨＦ）（１０ｃｍ）に５一グμ
モー２−メトキシビリジン（１．５０．１が溶解した液
ｋ，ｆｆｌ素下−７０°にてｔ−ゾテルリチウム＜ｚ．
ｏＭｄンタン溶液８．０ｃｍ”）ｍｅ加える間攪拌する
。１０分後，無水塩化亜鉛（１．０９ｇ》がＴト：７ｋ
−ドロ７ラン（ＴＨＦ）（１０ｃＭＬ”）に溶解した液
ｔ加え，混合ＩＥＩ１時間かけて室温まで温める．次い
で、６−ヨード−２−（ＩＩＩＩ）一キノロ＆’：（０
．８１３Ｉｉ）とテトツキス（トリフェニルホス７イン
》Ａラジウム（Ｑ（０．０３ｇ》が’Ｉ’ＨＦ（１０ｃ
ｍ”）にＩ１濁した液を加え、滉合物ｔ３時間還流加熱
する．＠化アンモニウム飽和溶＊（ｌｃｍ），次ｉで水
（１００ｃｍ”）κエチレンジアくンテトラ酢酸二ナト
リウム塩（６．ＯＩｉ》が溶解した液ｔ１冷やした混液
へ加える．クロロホルム（１００ｃｘ”）とメタノール
（３０ｃＩＩＬ’）！加え、混合物ｔ固形分が全て溶け
るまで温める。相を分離し、さらに水相ｆ／ｏｏホルム
：メタノール（９：ｌ）（３ｘ５０傷３》で抽出する．
ｌＩ＆めて乾燥（Ｍｇ８０４）Ｌた抽出物ｔ減圧濃縮す
ると固形物が得られ，これｔイソプロパノールから再結
晶すると６−（２−メト中シピリドー５−イル）−２−
（ｉｎ）一中ノ目ン（ｍ．ｐ．２４８〜２５２°）（０
．５６ｇ）が得られる．分析シ 実６ｔｌｌｌ：Ｃ＊７１．４；Ｈ，４．９；Ｎ，１１．
２計算：１Ｋ（ＣｔＡ−ρ２）：Ｃ，７１．４；Ｈ，４
．８；Ｎｊｌｌ．１夷施例６２〜７２′ 適当に置換された６−ヨードーまたは６−グロ−ｅ−２
−（ＩＨ）−−？ノロンと適当なヘテｐアリ二ル塩化亜
鉛と，触媒としてテト２豐ス（トリフェニルホス７イン
》Ｉリジウム【ｑとｔ用？い，前記央施例と同様にして
、次の化合物が製造された。 実施例６６〜７′２において，２．６−ジメテルピリド
ー３−イル塩化亜鉛シ適当なりチオ鋳導体からよ９む（
ろ適当なマダネシクムグリ・ニャール試系（これは公知
化合物７ｅワる。）〃１ら生成する．−７９８− 実施例７３〜７５ 触媒としてテトン午ス（トリフェニルホスフィン》ノぞ
ラジウムｌＱｋ用′ハ．６−プロモー３．４−ジヒドロ
−２−（Ｉｆｆ）一キノロン１たは６−プロモー嘆一メ
チル−３．４−ジヒドロ−２−（ＩＨ）一キノロンと適
当なピリジル塩化亜鉛と力為ら，実ｌＩｍ例６１の方法
と同様にして下記化合ｖＥｔ−ｆｉ造する。 笑ｌ＾μレリ７６ ３−アミノー６−（３−ピリジル）−２−（ｌｔｉ）一
中ノロン２／３水５ＦＤ物の製造 二塩化スズニ水和物（１．２７１１）’ｋ．エタノール
（１０鋼３》中に３−二トロ−６−（３−ピリジル）−
２−（１１１）−ｓ？／ｏ７１（０．３０Ｍ）が俗解１
ている攪袢＃液５．加木，この混！ｒ費ｈ１．５時間ｔ
流加熱し、次いで冷却する。雫．却した．準金物’ｌｊ
／０ロホルム（，ｌ，ＯＱｃｍ）と炭酸ナトリウム水静
液（５ＯＣＲ”、）と．９間に分配する。掘合物ｋＦｎ
Ｌ、相ｔ分離し．沓．相ｔさらにクロロホルム：メタノ
ール（９：ｌ）（２Ｘ’５０Ｃｌｌ”）で佃出する。巣
めてＩｉＥ燥：（ＭｊＳＯ４）Ｌた抽出液ｔ減圧濃縮す
ると固形物が得１られ、仁れｔ熱イソグロパノールで研
和し．Ｐ過しり乾燥すると、３ーア：ミノ−６−（３−
．ピリジル）．−２−（ＩＨ）−纜ノロン・ｏ．ｓ６ｆ
Ｉ釈が轡られる：ｍ，ｐ．２９８〜３００°（分解．）
，０．０’Ｑ，Ｓ＋．．妙析−１・．・・・： 滲１ｊｉｍ：０，６７．８；ｉｉ，４．７；Ｎ．ｌ６，
８町算匝鼾（Ｃｘ４１１１ｘｔＮａ９・０．６６１｛２
ｑ），；．Ｃｅ６７．５：Ｌ鳴．９；Ｎ．ｌ６９界施例
７７，． 噛一一−−一一曙■一一■一■鹸■一―一一關−一甲■
■關■■一一一―−−１３−イロモー６−（３−１４９
？ル）−．２−（ｌｉｔ）．−．キ．ノロンの轡填．．
、．、．．６−（３−ピリジル）−２−（ＩＨ．）一キ
ノロンー塩＠塩（０．５０１、美素（３．２．！／）．
酢酸（１，Ｏｃｍ）およびトリエテルアミン（０．１９
５ｇ》の叫合物１ｅ２４時間還臨加熱し．冬いで冷却す
る。エーテル（２０ｃｍ）ｋ次いで〜却反応浪合物へ加
え，得られた黄色固形物ｔＦ収丁る。この物質ｔクロロ
ホクム：メタノール（１５．：１）で４ＩｇＩ溶一しな
糾ら＃Ｉｌｉｌ製出相クロマトグラフにより精製すると
．３−ｆロモー６−（３−ピリジル）−２−（ｉｎ）１
７ノロンが得られる：ｍ．ｐ．２９７〜３００°．０．
１１Ｌ 妙析％： 夷側籠：Ｃ，５５．７；ｕ．ａ．ｉ；Ｎ．９．２１１ｇ
ｌｉｉ（０１４１１ｇＮ２０Ｂｒ）：Ｃ−５５．８；ｆ
ｉ，３．０；娼９・３夾施例７８ ６−（１−オキソビリ１″−３−イル）−２−（ＩＨ）
一キノロン／４水和物の製造 ｍ−ク口口過安息査醗（３．７４ｙ）ｋ．ク四ロホルム
（５０ｃ．ｚ３）とメタノール（５０ｃｍ３）に６−（
３−ピリジル）−２−（１｝１）一キノロン（１．４９
＆）が俗解した攪袢１＃級へ加える。１６時間仮、水（
５１）に水噌．化ナトリウム（０．９０ｙ）が溶解した
液ｔ加え．次いでシリカゲル（メルク１ＭＫ６０．９３
８５“■；３０１ｋ加える。この混合物を減圧下に蒸発
乾固する。得られた粉末ｔシリカゲルカラム（メルク”
ＭＫ６０．９３８５”）の頂部へ導入し，クロロホルム
：メタノール（９：ｌ》で浴出する。生成物ｔ含ひフン
クションｒ果め，蒸発する．と固形物が得られ，ζれｔ
インプロノ竺ノールから丹結昂すると６−（ｌ−オキソ
ピリドー３−イル）−２−（ｌｌｉ）一中ノロン・０．
２５ｔｌ２０が得られ１る。’ｍ．ｐ．２８０’（分解
上、０．４４１！／． 分析％ 実ＩＩＩ値：Ｃ，６９．４；Ｌｔ番；Ｉｌｌ，１１．３
Ｉｔ算１ｉ［（０１４８１０Ｎハ・０．２５１１ｐ）：
０，６９．３；ｋｌ，４．４；Ｍ，ｔｉ．ｓ央施例７９ 出発物質として８−メチル−６−（３−ピリジル）−２
−（ＩＨ）一キノロンｒ用い，前記の笑施例と同様にし
て，８−メチル−６−（１−オキソピリド−３−イル）
−２−（ＩＨ）一キノ目ン・Ｑ，３５１ｚＯが得られる
：ｍ．ｐ．２９０°（分解）。 分析％ 実＃ｌ１１，；Ｃ，６９．３；｝１，４，８；Ｎ，１０
．６針算鈑ＫＣｘｓＨｌ２Ｎρ０．３５ｆｉ２０）：Ｃ
，６９．７；ｉｔ４．９；Ｎ．１０．８夾施例８０ ｌ−メチル−６−（３−ピリジル）−２−（ｌｔｌｌ）
−キノロン１／４水ｙＦｕ物 ＤＭｌ”（０．５ｃｍ３）に６−（３−ピリジル》−２
−（Ｉｆ｛Ｊ−キノロン（０．０５，ｌｊ）が浴解し友
攪袢俗液ｔ室温で１時間水素ｉｍナトリウム（油中５０
％分敗液ｏ．ｏｘｚｌで処理丁る。ＤＭｌｉ’（ｏｘｃ
ｍ３）に硫鐵ジメチル（０．０１６ＡＩ’）が溶解した
液．，ふえ，あ合ｖＩＪヶ？．５時間ヮ拌゛ヶ．。浪合
物ヶ減圧濃縮し，水（５ｃＩＩ．”）ｋ加え，この混合
物゛ｔ針酸エテル（３Ｘ１Ｇ（ＩＫ”）″ｔ’？ｍ出す
る。集？めた，有機抽出液ｒ乾燥（Ｍｇ８０４）Ｌ．減
圧一縮し，残魔ｔシリカ（メｋ’ク’Ｍ’Ｋ６０．９３
’８５”）’／Ｃｌ−ｒトグラフイにかけクロロホルム
で溶出すると固形物が得られ、これｔエーテルとともに
１ｉ枠すると１−メテルー６−（３−ピリジル）−２−
（１＃ｉ）一キノｏｙ−０．２５Ｈ２０が得られる：ｍ
．ｐ．１１６〜１１８°、０．０２Ｌ 分析％ 実測１直：Ｃ，７５．２；Ｈ，５．３；Ｎ．１１．６針
算１（ＣｘｓＨｉ２Ｎ？０．２５？Ｈρ）：Ｃ，７４．
ｓ；Ｈ４．２；Ｎ，１１．６廠施例ｉ゛１：？′・・゛
・′？ ８−メチル−６二〔２．６？−ジメ′Ｔｈκピリド−？
３−イル〕一３，４二＝）′龜ｍａ−２’−ｔｌａ》＝
キノロン８−メテルー６−ξ２，６−ジメテルピリド−
３−イ嘉〕−２＝（ＩＨ）一キノロン（０．３０１Ｉ》
の＃７１１Ｌｋ．６０°゛で６０ｐ．ｓａｉ．（４．１
３Ｘ１０５Ｐａ）の圧力にて、１０％パクジクム担持活
性炭（′ｏ．１′６″ｇ）上で４８時間水素化する．？
ｔｍＬ７ｃ一赦゛聖−Ｓｏｉムｆｌｏｃｉ田（セルｉ−
メｔ基材とするＦ過助剤の曲係名》で一過し、減圧下Ｋ
’蒸一？乾園する。残ｆｌｔｋ１シ″“り−Ｊｉ′（メ
ルク“ＭＫ５６．９百８５′》クロマトダラフィＫｔＰ
け，クＩ：Ｉｒｉホルム＝”メタノール（４９：１）で
溶出する。適当なフラクションｔ巣めて蒸発すると固形
物（０．１６ｇ）が得られ，これｔ酢酸エテル／メタノ
ールから再結晶すると８−メテルー６−（２，６−ジメ
チルピリドー３−イル〕−３．４−ジヒドロ−２−（Ｉ
Ｉｉ）一キノロンが得られる：ｍ．ｐ．２５５〜２５６
°，０、Ｉｌｌ．分析％ 笑濁値：Ｃ，７６．２；１１，６．８；１，１０．４計
ｎ．（直（Ｃｌ７Ｈ１ｇＮ２０）：Ｃ．７６．７；ｕ，
ｓ．ｓ；ｂ．ｘｏｓ火施例８２〜８８ 過当に置訣されたキノロンとＨ２／Ｐｄ−Ｃから．罰記
央厖例と同様にして次の化合物が装道される。 実施例８９ 出発物質として４．８−ジメチル−６−（２．６−ジ）
ｆｋピリｒ−ａ．−イル）−２−（ＩＨ）４／ａ７トＨ
２／Ｐａ−ａｆ．用い、一施例′８１と同様κ゛シて、
イ＃）−３．４−，ｔ，ｐ−２−’′。ＩＨ）一や，。 ７．０．２５Ｈ，Ｏ（溝．Ｌ１７７〜直）が？製造され
る．。．分析（＃Ｉ）：（０，，Ｈ２。Ｎ，Ｏ．０．２
５Ｈ，Ｏ）実ｉ１ｊ＊：Ｃ．７６．３；Ｈ，？．３；Ｎ
．１０．０；計算値：０．７５．９；Ｈ，７Ｊ；Ｎ，９
．８。 実施例９０ ８−ゾＵそ−６−（２．６−ジメテルピリド−３−イル
］−３．４−ジヒド關−２−（ＩＨ）一キノ：ヰン９８
参硫酸（２５ａＩ？）Ｋ３，４−ジヒド０−６−（２．
６一ジメチルピリドー３−イル）−２−（ＩＨ）一キノ
ヰン（１．５Ｎ）と硫酸銀（１，４Ｎ）が溶解し九攪拌
溶液ヘ，室温κて臭素（０．４６−）を加える。５０°
で１６時間加温後、冷却した混合物を氷（１００ｇ）へ
注入し、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７Ｋ中和する
。 グロロ↑ルム（１００ｃ／）を添加し七相を分離し、水
相をきらκクνロホルム（２ｘｌｏＯ／）で抽出スる。 集めて乾燥．（Ｍ＠８０，）．Ｌた抽一液を減圧下に蒸
発すると固形物（１．９１１）が得られる。．仁の物質
の少量を酢酸エチル／メタノールから再結晶すると、８
−ゾ四モー６−（２．６−ジメチル♂リドー３−イル〕
−３．４−，１！｝”。−２７。、Ｈ心，。２，、、６
？８罵．ｐ．１９４〜１９５°． 分析（ＩＧ）：（０，，Ｈ１，Ｎ２０Ｂｒ）実欄値：０
＊’ｓ’ｌ．’ｌ：Ｈ．４．４；Ｎ．８−７；計算値：
０．５ｇ．０；Ｈ，４．６；Ｎ，８．５，実施例９１ ８−ゾＩ２％７６−（１−メチル−１．２．４−トリア
ゾールー５−イル）−１．４−ジヒドＩ：ｌ−２−（１
１）一キノ冒シ（ｓ．ｐ．１６０〜１６３＠）が、四発
物質として硫酸中の６−（１−メチル−１．２．４−｝
リアゾール−５−イル）−３．４−ジヒド０−２−（Ｉ
Ｈ）一キノｌン、臭素および硫酸銀を用いて前記実施例
と同様Ｋして製造される。 分析（１）：（ｃ１２Ｈ？ＩＢｒＮ４０）実測値：Ｃ，
４６．８；Ｈ，３．６；Ｎ，１８．３；計算値：Ｃ，４
６．９；Ｈ．３．６；Ｎ，１８．２。 実施例９２ ８−プロモー６−（２．６−ジメチルピリドー３−イル
）−２−（ＩＨ）一キノ目ン 酢酸（５００Ｉ？）に８−ゾロモー６−（２．６−ジメ
チルビリドー３−イル）−３．４−ジヒドロ−２−（Ｉ
Ｈ）−キノロンＣ１．９９）および酢酸ナトリウム（１
．０６ｇ）が懸濁した攪拌液へ、室温κて臭水（０．３
３ｔｘ”）を加える。１００°で１８時間加温後、冷却
した溶液を減圧下に蒸発させ、残漬をｌＯチ炭酸ナトリ
ウム溶液（５０ｃｍ”）とクａｎホルム（１００ａＸ）
の関Ｋ分配させる。水相をさらにクロロホルム（３Ｘ１
００ｃｍ”）で抽出し、集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌた
抽出液を減圧濃縮すると固形物が得られる。ζれをシリ
カ（メルク”ＭＫ６０．９３８５″■）ク四マトグラフ
イＫかけクセロホルムで溶出する。適当なフラクション
を集め蒸発すると固形物（０．８０＃）が得られ、ζれ
を酢酸エチル／メタノールから再結晶すると８−ゾロモ
−６−（２，６−ジメチルピリドー３−イル〕−２−（
ＩＨ）一キノロンが得られる二簿．７．２１２〜２１５
°、０．５５＃。 分析Ｃ％）：（（３，，Ｈ？，Ｂｌ−Ｎ，Ｏ）実測値：
０，５Ｂ．２；Ｈ．４．０；Ｎ，８．５；計算値：０，
５８．４；Ｈ，４．０；Ｎ，８．５。 実施例９３ 出発物質として酢酸中の８−プμモー６−（１−メチル
−１．２．４−トリアゾールー５−イル）−３．４−ジ
ヒド０−２−（ＩＨ）一キノロン、臭素および酢酸ナト
リウムを用い、前記実施例と同様にして８−ゾロモー６
−〔ｌ−メチル−１．２．４−｝リアゾールー５−イル
）−２−（ＩＨ）一キノーンが得られる：溝．ｐ．２５
７〜２５９°． 分析Ｃ％）：（Ｇ，，Ｈ，ＢｒＮ４０）実測値：Ｇ．４
７．０；Ｈ．３．０；Ｎ．１８．２；計Ｋ値：０．４７
．２；Ｈ，３．０；Ｎ．１８．４。 実施例９４ ６−（２．６−ジメチルビリド−３−イル〕−８−チオ
メチル−２−（ＩＨ）一キノｑン・κ水，和物Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン（１２ｃＩ？）に８−ゾロモー６−
（２．６−ジメチルピリドー３−イル〕−２一（ＩＨ）
一キノロン（０．５０．９）と目ウ化第一銅（０．１５
Ｎ）とが溶解した液へ、室温Ｋてナトリウムメタンチタ
ノール中２．０Ｍ溶液１５ｃｌ？）を加える。１６０６
で４８時間加温後、冷却した混合物をクロロホルム（１
００♂）と水（５０ｃｍ”）で希釈する。分離した永相
をさらＫクロ四ホルム（３×園♂）で抽出し、集めて乾
ｔｉｋ（ＭｇＳＯ４）Ｌｆｔクμロホルム抽出液を減圧
下に蒸発すると油状物が得られる。ζれをシリカ（メル
ク＠［６Ｇ，９３８５’＠）クロマトグラフィにかけク
四四ホルムで溶出する。 適当なフラクシ目冫を集めて蒸発すると固形物が得られ
、ζれを酢酸エチルで再結晶すると６−〔２．６−ジメ
チルーぎりｒ−ａ−イル〕−８−チオメチル−２−（Ｉ
Ｈ）一キノ四冫・０．２５Ｈ２０が得られる二簿．Ｆ．
１４６．５〜１４８．５°，０．０４Ｉ１。 分１ｆｒ（１）：（Ｃ，，Ｈ１，Ｎ，ＯＳ，０，ｚｓＨ
，０）実測値：Ｇ，６７．９；Ｈ．５．６；Ｎ．９．４
；計算値：Ｇ．６７．９；Ｈ．５．５；Ｎ，９．３。 実施例９５ 出発物質として８−ゾロモー６−〔１−メチル−１．２
．４−１−リアゾ一〃−５−イル）−２−（ＩＨ）一キ
ノ四ン、ナトリウムメタンチオラートとｌウ化第一鋼を
用い、前記実施例と同様にして６−〔１−メチル−１．
２．４−｝リアゾール−５−イル〕−８−チオメチル−
２−（ｉｎ）一キノロン・０．３３Ｈ２０が製造される
：）Ｉ！．７．２０３〜２０５°。 分析？（チ）＝（０？３Ｈ？，Ｎ４０Ｓ．０．３３Ｈ２
０）・実測値：０，５６．ＬＨｅ・４．５；Ｎ．１９．
７；計算値：Ｃ．５６．１；Ｈ，４．５；Ｎ，２０．１
。 実施例９６ ８−メチルスル７イニル−６−〔１−メチル−１．２．
４−トリアゾールー５−イル）−２−（ＩＨ）一キノ日
ン ジクｏｎメタン（１０ｃｌＬ”）に６−〔１−メチルー
’１，２．４−トリアゾールー５−イル〕−８−チオメ
チル−２−（ＩＨ）一キノロンが溶解した攪拌液へ、０
°にて１−クｃｔＮ２過安息香酸（０．１４ＪｉＦ）を
加える。０．５時間後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を
シリカ（メルク＠ＭＫ６０．９３８５”＠）クロマトダ
ラフィＫかけ、クｐロホルム：メタノール１９：１て溶
出する。適当なフラクションを集めて蒸発させると固形
物が得られ、これを酢酸エチルから再結晶すると８−メ
チルスルフイニル−６−〔１−メチル−１．２．４−｝
リアゾール−５−イル）−２−（ＩＨ）一キ・ノロンが
得られる：ｔｓ．．１．２２４〜２２７°、０．０８６
．９。 分析（チ）：（Ｃ１３Ｈｌ！Ｎ４０２Ｓ）実測値：０，
５３．８；Ｈ，４．３；Ｎ，１９．３；計算値？：Ｃ，
５４．２；Ｈ，４．２；Ｎ．１９．４。 実施例９７ ８−メチルスルホニル−６−〔１−メチル−１．２．４
−トリアゾールー５−イル］−２−（ＩＨ）一キノロン
クνロホルム（１０ｃｍ”）中の８−メチルスル７イニ
ル−６−〔ｌ−メチル−１．２，・４−トリアゾールー
５−イ＃）−２−（ＩＨ）一キノｍｙ（０．０９７ＪＦ
）と風−クロロ過安息香酸（０．０８８Ｉｉ）との混合
物を室温で１８時間攪拌する。次いで混合物を減圧下に
濃縮し．、残渣をシリカ（メルク゜ＭＫ６０．９３８５
”■）クロマト〆ラ７イにかけ、酢酸エチル：メタノー
ル（１９：１）で溶出する。適当なフラクションを集め
て蒸発すると固形物が？得られ、ζれをジクロロメタン
／ヘキサンから再結晶すると、８−メチルスルホニル−
６−〔１−メチル−１．２．４−｝リアゾールー５−イ
ル〕−２−（ＩＨ）一キノロンが得られる：那．９．２
２６〜２３２°、ｏ．ｏｓ１１。 分析（俤）：（Ｃ？３Ｈｌ！！’４０３Ｓ）実測値：Ｃ
．５１．０；Ｈ．４．１；Ｎ．１７．６；計算値：Ｇ．
５１．３；Ｈ．４．０；Ｎ，１８，４。 実施例９８ ８−ヒドロ中シー６−（２，６−ジメチルビリドー３−
イル）−２−（ＩＨ）一キノロン． ８−メトキシー６−（２，６−ジメチルピリドー３ーイ
ル）−２−（ＩＨ）一キノロン（０．１５ｇ）と４８係
水性ＨＢｒ（５ｃｍ”）の混合物を１９時間還流加熱す
る。混合物を水（２Ｏｃｔ？）で希釈し、５Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液でｐＨ７ｔで蓮基性化．シ、．Ｃ門？ｌ３
（〒×．５０−″）で抽出す今。一め．．て乾＊（Ｍｇ
ＳＯ４）Ｌたク買ロホルム抽＃ｉ竺を一圧下に蒸発する
と一形物が得られ、これを酢酸エチルで再結晶すると８
一勢．ドロ．キシ−６−（２，６−ジメチルビリｙ−ａ
−イリーシ（ＩＨ）一キノロンが得られる：ＴＩＬ．ｐ
．２７６〜２７７°、分析（チ）：（Ｇ，，Ｈ１４Ｎ２
０？）′実側値：ａ．ｎ．ｓ；′？Ｈ，５．４；Ｎ，１
０．３；計算値：Ｇ，７２．２；Ｈ，５．３；Ｎ，１０
．５。 実施例９９ 出発物質として８−／トキシー６−（２．６−ジメチル
ピリ．ドー３−イル）−３．４−ジヒドロー．２一（Ｉ
Ｈ）−キノロンと４８！４ＨＢｒを用い，前記実施例と
同様にして８−とド四キ’／−６−（２，６−リメチル
ビツドー３−イル）−３．４−ジヒドロ−２−（ＩＨ）
ーキノロン・０．５Ｈ，Ｏが製造される：ｙ＋ｃ，，ｐ
．１７８〜．１．８．．５°。．． ．分哲（１）：（０１６Ｈ１，Ｎ２０２−０．５Ｈ２０
）．実測値：０，６９．８；Ｈ．６．３；Ｎ．９．４；
．計算値：Ｇ，７１．６；Ｈ，６．０；Ｎ．１０．４。 実施例１００ 出発物質として８−メトキシー６−〔１−メチル−１．
２．４−｝リアゾールー５−イル，）−２−（ＩＨ）−
キノロンと４８１ＨＢｒとを用い、実施例９８と同様に
して８−とド区キシ−６−〔１−メチル−１．２．４−
トリアゾールー５−イル）−２−（ＩＨ）一キノロンが
製造される：ｍ，ｐ．３１２〜３°。 分析（チ）：（Ｃ？２Ｈ？。Ｎ４０？）実測値：０，５
９．２；Ｈ，４．１；Ｎ，２３．４；計算値：０．５９
．５；Ｈ，４．２；Ｎ．２３．１。 以下の製造例Ｋよシ新規出発物質の合成を説明する。温
度は全て℃である： 製造例１ ２−メトキシー６−プ日モキノリン ６−ゾｏモー２−（ＩＨ）一＊／ａｙ（２．９０Ｊｉ’
）ト｝リメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（
２．１０．！９）との混合物を、窒素下４８時間ジクロ
ロメタン（５０ａｎ”）中で攪拌する。１０チ水酸化ナ
トリウム水溶液（２０♂）を加え、水相をジク四ロメタ
ン（２Ｘ４０ＣＩ＋１ワで抽出する。乾燥（ＭｇＳＯ４
）Ｌた抽出液を蒸発し，残漬を石油エーテル（ｂ，ｐ．
６０〜８０＠）から結晶化すると２−メトキシー６−プ
ロモキノリンが得られる：ｙｉ．７．９０〜９４°、２
．１６ｇ。 分析Ｃ％）：（Ｇ，．Ｈ，ＮＯＢｒ） 実測値：Ｃ．５Ｇ．７；Ｈ，３．５；Ｎ．６．０；計算
値：０，５０．４；Ｈ，３．４；Ｎ．５．９。 製造例２ ２−メトキシー６−プロモキノリン（製造例１に代わる
製法） メタノール（２０ｃＩＩＬ”）に２−クロロー６−プロ
モキノリン（４．０ｇ）が溶解した液を、ナトリウムメ
トキシド〔ナトリウム（０．５Ｎ）とメタノール（２０
ｃｍ”）とから製造〕とともに１６時間還流加熱する。 溶媒を減圧下Ｋ除き、残漬を水（２０ｃｍ”）とクロロ
ホルム（１００ｃＩＬ”）との間Ｋ分配する。？水相を
クロロホルム（２Ｘ３０ＣＩｌ”）で抽出し、？乾燥（
ＭｇＳ０４）Ｌ，た抽ｉ液？を蒸発す諷と固形物が得ら
れ、これを石油工」テル（ｂ．ｐ．６０〜８０°）から
再結晶化すると２−メ？トキシー６−プロモキハンｉ得
られる：ｍ，ｐ．９３〜９６°、ａ．ｏｙ．′ 分析（幻：（Ｇ？。Ｈ８ＮＯＢｒ） 実測値：０，５０．４；Ｈ．３．４；Ｎ．６．０；計算
値：０，５０．４；Ｈ，３．４；Ｎ．Ｌ９。 製造例３〜９ ？′出発物質としてメタノール中め適当Ｋ置換さ−れた
２−ク關口Φノリン誘導体とナトリウムメトキシド表を
用い、製造例２と同ｔ＊ＫＬて次の化合物が製造される
二′ 製造例１０ 出発物質としてメタノール中の６−プロモー２−クロロ
ー４．８−ジメチルキノリンとナトリウムメトキシドと
を用い、製造例２と同様にして６ーゾロモー４．９−０
メチル−２−メトキシΦノリン・０．２５Ｈ２０が製造
される：ｍ．ｐ，１０５°。 分析（１）：（Ｇ？，Ｈ１，ＢｒＮＯ．０．２５Ｈ２０
）実測値：０．５３．１；Ｈ．４．４；Ｎ．５．２；計
算値：Ｃ．５３．２；Ｈ，４．６；Ｎ．５．２。 製造例１１ ２−メトキシー８−メチル−６−（３−ピリジλ）キノ
リン ＴＨＦ（２０ｃＩＬ”）に６−プロモー２−メトキシー
８一メチルキノリン（２．０９）が溶解した攪拌溶液へ
１−ｆｆｋ’）ｆ’）ム（２．９Ｍぱｙ／ｙ溶液８．０
ａｎ”）を＝７００で窒素下に滴加する．。．１０分後
，この混．合物をＴＨＦ（１０♂）に無水塩化亜鉛（１
．０’ｌ）が溶解した液！蝉雫し、得られた溶液を０°
まで温める。次いでＴＨＦ＜１０２）に３一ゾ〒モピリ
ビン，（１．２６．９）と２トラキス（トリフェニルホ
スフイン）パラジウム（０）（ｏ．ｏｓｌとを含む溶液
を押え、ζの混合物を２時間還流加熱す６・反応門物を
冷却し．・減圧下に濃！ＩＬ，．、ク．ｉホルム（１０
０♂）と、水（１００ｆｆｉ”）に工オレンジてミン四
酢酸二ナ．トリウム塩（６ＩＩ）が溶解した液とで処理
す．る．水相！さらにクｐ四ナルム（３Ｘ５０♂）で抽
出し、．集めて乾燥（Ｍｇ８０４）Ｌた抽出液を減圧下
に濃縮して油状物を得る．こ９油給．冑奪シ町々（メル
ク＠ＭＫ６０．９３８５″）クロマトグラ７イＫかけ酢
酸エチルで溶出する。 生成物を含む７ラクシｌンを集め蒸発すると固形物が得
られ、これをヘキナンから再結晶すると２−メトキシ−
８−メチル−６−（３−♂リジル）キノリンが得られる
：ｍ．ｐ．１１７〜１１８．５°．１．１２ｇ。 分析（＊）：（ＣｔｓＨｘ４ＮｓＯ） 実測値：Ｃ．７６．５；Ｈ，５．７；Ｎ＊１１．０；計
算値：Ｃ．７６．８；Ｈ，５．６；Ｎ，１１．２。 製造例１２〜４０ 出発物質として適当なゾ四モ置換へテロサイクルと適当
Ｋ置換された２−メトキシキノリンとを用いて前記製造
例と同様Ｋして次の化合・物が得られる： −８０８− 製造例４１（製造例２００代わルの製法）８−メチル−
６−（２．６−？メチルピリドー３−イル〕−２−メト
キシキノリン・０．３３Ｈ２０．還流下にテト．．ラヒ
ドロ７ラン．．（ＴＨＦ）（５ｉ）中にマグネシウム屑
（０．１３３＃）と沃素（０．００５ｇ）．とが懸濁し
て．いる攪拌液へ、ＴＨＦ（５ｉ）中に．３−イロ，．
．７！：二２．６−ジメチルピリジン（０．９３シＩＩ
）が溶解腎て艷号液を滴加する。さらに１時間加勢後マ
イ斗シ．ｆ！ムが完全〈消費される。その後ＴＨＦ（４
♂）Ｋ無杢塩化亜鉛（０．６８０Ｊ９）が溶竺した液を
添神する：閾前記溶竿を０６まで冷却する。０．５時間
ｉ，ＴＨＦ，＜１０（ｍＫ”）に６一プａモ−＄７．．
メチル−２一メ鼾キシキノリン（１．ＺＳｇ）とテトラ
キスがトリフ千二省・？ホス７イン）パラジウム（０）
≦０．０！＃）とが溶解した．・柩を加え、この混合物
を４時間翠流加熱す十。冷却した混合物をクロロホルム
（１００ｃｍ”）と水（８０ｃＩＩＰ）中のエチレンジ
アミシ四酢酸二ナトリウム塩（４，！？）との間に．分
配させる。水相をさらにクロロホルム（ｚｘｓｏｉ）で
抽出し、集めて乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌた抽出液を減圧下
に蒸発すると油状物が得られる。 これをシリカ（メルク”ＭＫ６０．９３８５”）クロマ
ト！ラフイにかけク京ロホルムで溶出する。適当なフラ
？クショ：冫を集めて蒸発すると油状物（１．０４ｇ）
１．らｉｅｊｌｔｈ″サて２とも１磨粋し１結晶イ５す
ると８−メチル−６−（２．６−ジメチルービリドー３
−イル〕−２−メトキシキノリン・０．３３Ｈ２０とな
？る：ｍ．ｐ．７４〜６°。 分析Ｃ％）：（Ｃ．，Ｈ１，Ｎ，０．０．３３Ｈ２０）
実測値：０，７６．５；Ｈ，６．４；Ｎ，９．７；計算
値：Ｇ．７６．０；Ｈ．６．６；Ｎ，９．８。 製造例４２（製造例１２０代わシの製法）２−メトキシ
ー６−（３−ピリジル）一キノリン窒素下−１００°で
ＴＨＦ（２５ｃｍ”）Ｋ３−ゾロモ♂リジン（１．４４
ｃＩＩ？）が溶解してい羞攪鋒溶液へ５分間かけてｔ−
ゾチルリチウム（２．６Ｍ−ｅ冫タン溶液７．７ｃ／）
を滴加する。１０分間攪拌後、ＴＨＦ（２０・ｄ）に無
水塩化亜鉛（２．０！ｌ）＃１溶解している液をゆつ＜
Ｊ）加え、混合物を１時間かけて室温まで温める。ＴＨ
Ｆ（１０ｃｓａ”）Ｋ２−メトキシー６−プロモキノリ
ン（２．３８ｇ）とテトラキスー（トリフェニルホスフ
イン）パラジウム（０）（０．０８ｇ）とが溶解してい
る液を加え、混合物を９時間還流加熱する。次いで塩化
アンモニウム溶液（２０ｃＩ！）を加え、混合物を減圧
下に濃縮し、水相をクロロホルム（３ｘｓｏｉ）で抽出
する。乾燥（ＭｇＳ０４）Ｌた抽出液を減圧下に蒸発す
ると固形物が得られ、これをシリカ（メルク”ＭＫ６０
．９３８５″）クロマトダラ７イにかけ酢酸エチル：ヘ
キサン（１：１．）で溶出すると３！Ｑｆｉが得られる
。ζれを石油エーテル（ｂ．ｐ．６０〜８０°）一エー
テルから再結晶すると２−メトキシー６−（３−ピリジ
ル）キノリンが得られる：ｍ−ｐ−８９〜９１°、０．
３５ｇ。 分析（チ）”（Ｃ．ＡｚＮ２０） 実測値：０．７６．４；Ｈ，５．１；Ｎ．１１．６。 計算値：０，７６．２；Ｈ，５．１；Ｎ．１１．９。 製造例４３〜４６ 出発物質として適当なプロモピリジンと６−ゾロモー３
−シアノー２−メトΦシキノリンｌ！造例４３と４４）
また一６−ゾロモー２−メトキシー３−メトキシカルポ
ニルΦノリン（製造例４５と４６）とを用い、前記製造
例と同様にして次の化合物が製造される： 製造例４７′ ２−メトキシー６−（４−♂リミジニル）キノリン１１
素下−７０’にてエーテル（５♂）に２−メトキ？シー
６−ゾ１モΦノリン（０．９ｒｓ１１）が懸濁している
？攪鋒液べ、漬＝ゾチルリチウム（１．５Ｍヘキサ沸液
２．７ａｌ）ｔ滴加ナる。？固形物質全てが一解したと
キ一二テル（１″♂）Ｋビリ？ミ゛ジン（０．３２１Ｉ
）が溶解した液を滴加し、得られた溶液を室温まで温め
る。 塩ｊトンそ＝ウム飽和溶液（５ｍクモ加え、水相ｔｊロ
ロホルム（３’Ｘ１０−）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４
）シた抽出液麿滅？圧下に濃縮して油状物を得る．ヒの
Ｍ′流をアセトジに吸収し、紫色が持続するｔ七過マレ
ガンーカ？リウム（０．６３＃）のアセトシ−ｔｍ＊ｗ
ｉ茄す暮。混合物を−ＳＯ１ｋａｆｉｏａ”■を通して
Ｐ過し減圧下一一縮ナる島油状一が得られ、ζれをシリ
カ（メルク”ＭＫ６０．９３８５”■）ク四マトダラ７
イにか秒酢酸エチル：ヘキサン（ｌ：１）で溶出すると
固形物が得られる。酢酸エチルから再結晶すると２−メ
トキシ−６−（４−ビリミジニル）キノリンが得られる
：ｍ．ｐ．１６４〜１６５°，０．５４．９． 分析（優）：（０１４Ｈ１１Ｎ３０） 実側値：（３．７Ｇ．５；Ｈ，５．０；Ｎ．１７．９。 計算値：０，７０．９；Ｈ，４．７；Ｎ，１７．７。 製造例４８と４９ 出発物質としてピリダジンと２−メトキシニ６−リチオ
キノリンとを用いて前記製造例と同様κして次の化合物
が得られる．仁の場合、２−メトキシ−６−（４−ピリ
ダジニル》キノリンと２−メトキシ−６−（３−ピリダ
ジニル）キノリンの混合物が生成し、これをシリカ（メ
ルク１区６０．９３８５″）ク四マトダラ７イκかけ酢
酸エチルで溶出することによル分離する。 製造例５０ ２−メトキシー６−（ビラジン−２−イル）キノリン・
κ水和物 窒素下−７０°でＴＨＦ（．．１０’ｔｓ”）に２−メ
トキシー６−プロモΦノリン（Ｌ４３．９）が溶解した
攪拌液へｔ−プチルリチウム（１６Ｍ−！冫夕冫溶液４
．６郎３》を一加す為。’２０分後．誉ＨＰ’′（５傷
３）にピラジン（α４８ＪＦ）が溶解し九液を加え．さ
らに２０昼間攪拌′績．−７０’でα５時間乾燥空気流
を前記溶ｉ中べ池状に吹き込み，′良いでさらＫ１時関
ζの混合物を室温まで温める．クロロホルム（５０ａｗ
ｓ”）１加え：．溶液を水？（１０ｃｉａ”）で洗い，
乾燥（ｕｙｓｏ４）Ｌ．減圧下で濃縮すると残渣が得ら
ｈる＝これをシリカ（゛メルク１ＭＫ６０．９３８５”
）クロマトグラフイκかけ酢酸エチルｔ文キ・サン（’
１：１’）で溶出すると固形物が潜られる．酢酸エチル
からの再結晶Ｋよシ２−メトキシ−６冫←２−？・？ラ
ジ冒〃）キノリン”／４Ｂ２０が得られる：ｍ．ｐ．１
３０〜１３２°．０．２２ＪＩ．・・・？５ 分析《％１：′ 実側値：・．ｄ，・６９．・９；Ｈ．４．６．Ｎ，ＩＩ
Ｉ．ｌ一 計算値（１４Ｈ？ＩＮ３０．１／４’Ｈ２０）：Ｃ’＝
６９．６；Ｈ，４．８．Ｎ．１７．４， 製一例１１ ３−ジアノー６一ゾ四モー２７（ＩＨ）一キノロン 酢酸（１３０ｔｓ”）Ｋ３−シアノー２−（ＩＨ）一キ
フロン（１３．３Ｎ）が懸濁している液を，酢酸《１０
国３》ｋ臭素（４１傷３）が溶解している液で室温にて
処理する．４時間還流加熱後，混合物を室温まで冷却し
・，Ｆ遇し，固形物をエタノールで洗うと３−シアノー
６−プロモー２−〔ＩＨ〕一午ノロン（１４．６３＃）
が得られる．この少量をエタノールから再結晶する：ｍ
，ｐ．３０８〜３１１°． 分析（一： 夷側値：Ｃ．４＆６；Ｌ１１；Ｎ．１１４．”ｍ値（Ｃ
ｘｏＨｓＮ２０Ｂｒ）：Ｃｍ４８．２ｅＬ２．ＯｔＮ，
１１３． 製造例５２ ６−プロモー３−シアノー２−メトキシキノリ１−ｂ ン ３ ３−シアハ２−（ＩＨ）−キノロン（１４．６．９）が
懸濁した液を２日間窒素下Ｋトリメチルオキソニウムテ
トラ７ルオロボレート（１ｏ．３ｓＬ）とともに攪拌す
る。２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｃｍ３）・１を
茄え，水相をジクロロンタン（３Ｘ２００ｃｍ”）で抽
出する。乾燥（ＭｇＳＯ４）した抽出液を減圧下に濃縮
し，残渣をシリカ（メルク”ＭＫ６０．９３８５”）ク
ロマトグラてイにかけ，ヘキサン：酢酸エチル（４：１
）で溶出すると固形物が彎られる・これを酢酸”チ″か
ら再結晶すると６−プロモー３−シアノー２−メトキシ
キノリンが得られる：ｍ．ｐ．１６９〜１７２°．１．
９６．９， 分析（％》： 実測値：Ｃ．５０．４；｝｛，２．８；Ｎ．１０．８． 計算値（Ｃ１１Ｈ７”２αｋ）：Ｃ．５０．２；Ｈ．そ
７：Ｎ，１０．７． 製造例５３ ２−クロロー６−プロモー３−シアノーキノリ１１１ ン ？、・ ６−ブ目モー３−シアノー２−（ＩＨ）一キノロン（１
４２．９）をオキシ塩化り７（５００ｃｍ３）中で１．
５時間還・流加＃！する。．揮殖憔物實．を減圧下に除
去，シ，固形？渣をクロロホルム（４０’Ｏｍ”）Ｋ吸
収させ，帰られたスラリーを氷へ注入す仝。 混合物をアンモニア水溶液（８，Ｇ．ｏ．Ｂｏ）で中和
し，水相をさらにクロロホルム（２Ｘ１５０ｃｒＩＬ）
で抽出する。乾燥（Ｍ．９８０）Ｌ，た有機抽出液を減
圧下Ｋ濃縮し，畏渣をシリカ：ぐメルク７ＭＫ１レ１４ ６０．９３８５’）クロマトグラフイに逼け１ルエンで
溶出すると固形物が寿られ，これを酢酸エチルから再結
晶すると？−．ク．口・：口−６−プロ号１−３−シア
ノーキノリンが寿られる：ｍ．ｐ，２４２８〜２３０・
’，ｓｏｙ。・・．・ 分析（％】．． 実側値：・Ｃ．４４６；Ｈ，・１．５：Ｎ．１０．６． 計算値（Ｑ１ｇＨ５ＣｅＢｒＮ＠）；．Ｑｅ４４．９ｅ
Ｈ−１．５：．．・：Ｎ．．１０．５． 製造例５４（製造例５２０代わクの製法）６−プロモー
３−シアノー２−メトキシキノリン メ５タ．．ノー．．ル（３０．ａｎ”）に．６−．ブロ
モー．．２−クロロー３．−シ７ノー一ノリン（１２．
９）が溶讐している液’−６．．ナトリウ台メ．トキシ
ド１ナトリウム（０，１１，６１９ととイイ、ノ’．．
．７．ｖ．．（２．．ｏ．．Ｆ７，．）と．かや製造２
．と４％．Ｋｘ；ｐ時一厚享舛熱する．．。混合物を．
ｏＯまで竺岬１．一雫惣を．炉過大ると，６−プロ舌一
３７ンアノニ２’．，Ｈ，．，，４鼾．ヤクｉ．ノ．リ
ンが轡ら昨る：ｍ，ｐ，１７２〜１７４？ＳＯ．６ｏ．
ｉａ分析《％》： １実測値：Ｃ．４９．８：Ｈ．２．８；．．Ｎ．，．．
１０．４．．． 計算値（ＣＩ１％Ｎ２ＱＢｒ）：Ｃ．．’５０．２：．
Ｈ−Ｚ７；，．．４．ｉｏ，７．．・ ・： 製造例５５ ６−プロモー２−クロロー３−メトキン．カルボニルー
キノリンを出発物質として呻都―造例と同様の方法によ
シ．ｓ．−７７．．ロモー２−メトキン−３−メトキン
カルボニルーキノリンが優られる：ｍ．ｐ．１４４〜１
４５°。 分析ｃ％｝： 実測値：Ｃ．４９．０；ａ．３．５； Ｎ，５．１． 計算値（ｃｚ２ＨｚｏＢｒＮｏ３）：Ｃ．４８．７；Ｈ
．３．４；Ｎ，４．７． 製造例５６ ６−ブロモー２−（ＩＨ）一キノロンー３−カルボン酸 酢酸（５０ｃｍ３）Ｋ３−エトキシカルボニルー２−（
ＩＨ）一キノロン（４．５１１）が溶解した攪拌溶液を
，酢＃ｊｌ（２０ｃＷＬ３）に臭素（ｘ６＃）が溶解し
た液で室温Ｋて処理する。混合物を２４時間還流加熱し
，冷却し，′炉遇すると６−プロモー２−（ＩＨ）一キ
ノロンー３−カルボン酸が粗固形物として得られる：ｍ
．ｐ．＞３ｏｏ°．３．４２．９．製造例５７ ６−ゾロモー２−クロロー３−メトキシカルボニルキノ
リン オキ７塩化リン（ｊＯｃｍ３）に６−プロ、モー２一（
１｝｛）一キノ四ンー３−カルボン酸（ａ４Ｉｉ）が懸
濁している攪拌液を２時間還流加熱する。混合物を冷却
し，減圧下で蒸発乾固し．固形残渣をθ°でメ．タノー
ル（５０Ｇ）で処理する。室温で２時間攪拌後，混合物
をｐ過し．固形物をメタノール、で洗うと，６−プロモ
ー２−クヲロー３−メトキ７カルボニルキノリンが得ら
れる：ｍ．ｐ．１７６〜１７７°，１．８２，９． 分析ｃ％）： 実濁値：Ｃ．４４．０；Ｈ．２．３；Ｎ．４．７．計算
値ＣＣ１１Ｈ７ＢｒＣｅＮＯ２）ａＣ＋４４．０ｅＨｅ
１３ｅＮｏ４．７− 製造例５８ ６−ヨード−２−（ＩＨ）一キノロン ｆＩｊＩ．硫酸（１５．ＯｃＷＬ３）Ｋ２−（ＬＨ）一
キノロ７（Ｚ（１）と硫酸銀（・２．１４Ｎ）とが溶解
している液を，ヨウ累（３．５＃’）を滴加しながら室
温で攪拌する。５０’で２４′時間加熱後，混合物を氷
へ注入し．固形炭酸ナトリウムで中和し，同一形分を炉
去する。この物質を７？リカ（メルク”ＭＫ′Ｉ）クロ
マトダラフイｋかけ夛ロロ ホルムで溶出す：ると残渣示嚇られ，これを一タノール
から再結晶すると６−ヨー’ｒ−ｚ−ｒ．ｉｎ〕−ギノ
ロンが１静られる：ｍ．，ｐ．・・２６１°，・０．８
．１０ 分析（％）：′゜ 実側値：Ｌ’，．′＋Ｃ．４１．０；Ｈ．λ４：Ｎ．５
．５，計算値（Ｃ，｝Ｉ６ＩＮＯ）：Ｃ，３９．９；Ｈ
．ｚｚ；Ｎ．５．２．製造例５９ ６−プロモー２−クロロー８−メテルキノリンオ牛シ塩
化り７，（１００ｃＩＩＬ３）に６−ブロモー８一メｆ
ｋ７２−．＜ＩＨ）−ｄｔ−ノロン（１１０Ｉｉ）が混
合している液：を２時閂還流加熱する。減圧下Ｋ揮発性
物質を除？去し，残渣をクロロ１ホルム（２００ｃｍ３
）に溶解し．得られた溶液を氷（２００′Ｉ′）へ注入
する。混合物をアンモニア水溶液（４Ｓ．Ｇ，０．８８
）で塩基性化してｐＨ１０とし，水相！クロロホルム（
２Ｘ１００ｃｍ３）でさらに抽出する。集めて乾燥（Ｍ
．９８０）Ｌた抽出液を減圧下’Ｉ／Ｃ’＠縮して固形
物＜１０．７１）を寿．これをエタノールから再結轟す
ると６−プロモー２−クロロー８ニメチルーキノリンが
潜られるａ’ｍ．ｐ，１１４〜１１６°． 分析（知： 実測値：Ｃ−４７．２：Ｌ２．．７：Ｎ−５．８＊書ｌ
づ−Ｅイ直＜ｃ１，ｕ，Ｂｒｃ＃）：Ｃ，４６，８：Ｈ
，２．７：Ｎ，５．５．製造例６０〜６５ 出発物實として．５−プロモー２−（ＩＨ）一キノロン
と’ｌ−−１ロモー２−（ＩＨ）一キノロンの１．０：
１．７混合物（製造例６０と６１）．６−プロモー５−
メチル−２−（ＩＨ）一キノロンと６−ブロモー７−メ
チル−２−（ＩＨ）一キノロンの１．０：２．３混合物
（製造例６２），６−ヨード−８−エチル−２−（ＩＨ
）一キノロン（製造例６３）．６−ヨード−８−〔プロ
ゾー２−イル〕−２−（ＩＨ）一キノロン（製造例６４
），６−ブロモー８一メトキＶ−２−（ＩＨ）一キノロ
ン（製造例６５），およびオキシ塩化リンを用い，前記
製造例と同様Ｋして次の化合物が得られる：製造例６６ 出発物質として６−プロモー４８−ジメチルー２−（Ｉ
Ｈ）一キノロンとオキ／塩化リンとを用い．製造例５９
と同様Ｋして６−ブロモー２−クロロー４８−ジメチル
キノリンが帰られる：ｍ−ｐ．１８２°。 分析（％１： 実濁値：Ｃ．４＆３；ａ，３．３：Ｎ．５．３：計算値
（Ｃ１１Ｈ，ＢｒＣ＆）：Ｃ．４８．３；Ｈ．３．３；
Ｎ．５．２．製造例６７ ６−ブロモー８−メチル−２−（１｝１）一ギノロン トランスーＮ−（４−ゾロモー２−メチルフエニル）−
３−エトキシプロぱンアミド（２０ｇ）を．室温にて９
８％硫酸（１５ｃｓ３）へ攪拌しながら滴加する。１６
時間後，この溶液を氷（ｌ００ｃＩＮ３）へ注入し，帰
られた沈でん物を炉去し．乾燥する（Ｌ５１。酢酸エチ
ルーメタノールから再結晶するとＳ６−ノ日モー８−メ
チル−２−（ＩＨ）一キノロンが潜られる；ｍ．ｐ．２
７２〜２７４°。 分析（５６１： 実測値：ｃ．５０．４；Ｈ．３、４；Ｎ．６．１；言慣
値（ＣＢ）Ｈ，Ｎｌ）Ｄｒ）：Ｃ．５０．４：Ｈ．３．
４：Ｎ．５．９．製造例６８〜７５ 出発物質として．トランスーＮ−（３−プロモフェニル
）−３−エトキ７プロぱンアミド（製造例６８と６９）
，｝ランスーＮ−（４−プロモー３−メチルフェニル）
−３−エトキ７−プロペンアミド（製造例７０と７１）
．｝ランスーＮ−（４−ヨードフエニル）−３−エトキ
７プロインアミド（製造例７２）．｝ランスーＮ−（４
−ヨードー２−エチルフエニル）−３−工｝’ＦＶ７’
ａヘンアミト９（製造例７３）．｝ラ １−１゜二２−（？ｆｒｓｉ−２−４ｋ〕−７’−゜“
ゝ一３−エトキシプロベンアミ１（製造例７４・），ト
ランスーＮ−（４−ブロモー２−メトキンフエ二＆）．
７３−．．．３−｝中ン〈口→ンアミド（製造例７５）
と９８９６硫酸とを用艷，前記製造例の方法と同様にし
て次の化合物がゆられる： −８１６− 製造例７６ ６−プロモー４８−ジメチル−２−（ＩＨ）−キノロン Ｎ−Ｃ４−ｉロモー２−メチルフエニル〕−アセトアセ
トアミ一り８ｇ．）を，１００’Ｋて９８％硫酸（５０
ｃｒｎ３）中で攪拌しながら５時間加熱する。次いで冷
却した混合物を氷（・２００ＩＩ）へ注入し．固形物を
炉去し．減圧下１００°で２時間乾燥すると．粗生成物
１ｓ．ｏｌが１尋られる。この物質少量（１５．９）を
酢酸工ｔル／メタノールから再結晶すると，６−プロモ
ー４８−ジメチル−２−（ＩＨ）一キノロンが慢られる
二ｍ．ｐ．）３００°，ｉ．ｉＩ！． 分析（＠： 実濱１ｊｌ直：Ｃ．５２．０；Ｈ．４．１；Ｎ．５．５
；計算値（Ｃ？ＩＨ１ｏＢｒＮＯ）：Ｃｅ５２．４：Ｈ
．４．０；Ｎ，５．６． 製造例７７ Ｎ−〔４−−ｊロモー２−メチルフェニル〕−アセトア
セトアぐ１ トルエン（ＩＯＯＣＩＩＬ）中に４−ブロモー２−メチ
ルアニリン（２５１とジケティ（ＩＬ８ｃｍ３）が混合
した液を攪拌しながら５時間還流加熱する。 室温まで冷却し，沈でんした固形物を炉去し，ヘキサン
／酢酸エチルから再結晶すると，Ｎ−（４一フロモー２
−メチルフエニル〕−アセトアセトアミドが潜られるａ
ｍ−ｐ−１０９°，１４．０．９．分析帳）： 実側値：Ｃ．，ｉａｓ；ａ．４．４；Ｎ．５．４；計算
値（Ｃ’１？Ｈ１？ＢｒＮＯ２）；Ｃ．４Ｂ．９：Ｈｅ
４．５；Ｎ．５．２． 製造例７８ トランスー’Ｎ−”（４”’プロ？．モー２−．メチル
フエ？ ニル）−３−エトキクプロベンアミド ピリジン（１０ｃｍ３）に４−ゾロモー２−メチルアニ
リン（０．９３．ＳＦ）が溶解した攪拌液へ．トランス
−３−エトキンゾロベノイルクロリド（０．７４．９）
をθ°にて加える．０．５時間後，水（４０ｃｒＲ３）
ｅ加え，固形物を炉去し，水（３０傭３）で洗い，乾燥
する。生成物を酢酸エチルから再結晶すると，トランス
ーＮ−（４−プロモ−２−メチルフエニル）−３−エト
キン！ロインアばｒが寿ら九る：．・ｍ．ｐ．１６３〜
１６４°．１．３ｇ． 分誉（チ）：″ 実測値： 計算値（Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ２Ｂｒ）：Ｃｏ５０．７：Ｈ
ｅ５．０；Ｎ．４．９０ 製造例７．９−８： 出発物質とし薔適当に置換されたア＝リンとトランス−
３−エトキンプロｋノイルクロリドを用い？前記製造例
の方法と同様にして次の化合物が製造される： −８１８− 製造例８６ ４−ヨー｝１”：−２−（プロプー２−イル〕アニリン 酢酸（２５０ａａ”）Ｋ２−（プロプー２−イル〕−ア
ニリン（２７．０Ｎ）と酢酸ナトリウム（１６．４９〕
とが溶解した攪拌液へ，室温Ｋて一堪化ヨウ素（１２．
９ｃｍ”）を加える．１時間後，揮発性物質を減圧下Ｋ
除去し，残渣を酢酸エチル（２００ｃＷＬ３）と１０％
炭酸ナトリウム溶液（５０ＣＩｌ”）柚 の間Ｋ分配させる。乾燥（Ｍ＃ｓｏ４）シた有機論出液
を炉遇し，減圧下Ｋ蒸発させると油状物が潜られる．こ
れをシリカ（メルク”ＭＫ６α９３８５”）クロマトダ
ラ７イにかけヘキサンで溶出する。生成物含有フラクシ
ョンを集め蒸発すると生成物が暗色の不安定な粗油状物
（３８＆）として得られ，これは充分Ｋ特定されないが
製造例８４に直接使用される． 製造例８７ 出発物質として２−エチルアニリンを用い前記製造例と
同様Ｋして４−ヨード−２−エチルアニリン（粗油状物
）が製造される．（４−プロモー２−メト中シアニリン
は公知化合物である．）製造例８８ ６−シアノー２−メトキシキノリ／ ＤＭＦ（ＩＯｃＩＩ１”）に６−プロモー２−メトキシ
キノリ／（０．４７６Ｉｉ）とシアン化カリウム（α２
６Ｉ）と水酸化カリーウム（０．０５Ｍｇ）と酢酸パラ
ジウム（…（０．０６７．９）と示混合している液を１
３５°で′３時間加熱する．次いで冷却した液を水（２
Ｇ！ＩＩＬ）とクロロホルム（５０ｍ）との間Ｋ分配さ
せ．水相をさらＫクロａホル▲（２Ｘ２５ｃｌｎ”）で
抽出する．集めて乾燥（Ｍ＃８０４）した抽出液を減圧
下に蒸発し，残渣をシリカ（メルク”ＭＫ６．０．９３
８５’）クロマトグラフイκかけトルエンで溶出する．
適当な７ラクシミンを集めて蒸発すると，６−シアノ−
２−メトキシキノリンが潜られる：！ｆｌａｐｉｆ６３
〜１６５°，０．２１６Ｊ’． 分析《一： 実測値：ｃ．ｙｔｔ：ｎ．４、４： Ｎ．１４．８： １１−ｔｌＦＭ（Ｃ，１Ｈ８１ＩＩ２０）：Ｃｏ７Ｌ４
；Ｌ４．４：Ｎ．１５．２． 製造例８９ ２−メトキシー６？−（ｌ一トリプチルスタニル−（Ｉ
Ｈ）一テトラゾール−５−イル）キノリン６−シアノー
２−メトキシキノリン（α３６８Ｊｌ）とアジ化｝！ｐ
−ｎ−プチル錫（α７３Ｉ）を１８時間１１０’で一緒
κ加熱すると粗油状物の２−メトキシ−６−（｝リプチ
ルスタニル−（ＩＨ）一テトラゾール−５−イル）キノ
リンが帰られる．ζれ拡さらに．精製しないが，６−（
テトラゾール−５−イル）−２−（ＩＨ）一キイロンの
製造に直接使用され不（実権例４３参照）．製造例９０ ２−メトキシー６−（１−プチルー（ＩＨ）−テトラゾ
ール−５−イル）キノリンと２一メド中シー６−（２−
プチルー（２Ｈ）一テトラゾール−５−イル）キノリン ６−シアノー２−メト午シヤノリン（０．３６８．９）
とアジ化トリーｎ−プテル錫（０．７３．９）とを１８
時間１２０°で一緒Ｋ加熱する。次いで混合物を゜１０
０°まで冷却し．ヨウ化ｎ−プチル（０．４２．９）を
加え，反応混合物を３時間攪拌する。残渣をアセトニト
リル（２０副３）とへ午サン（２０ｃｍ”）の間に分配
させ，アセト二トリル相を減圧下に濃縮すると油状物が
浸られる。この油状物をシリカ（メルク’ｕｘ６Ｇ．９
３８５”）／ｏ−ｒ｝／ラ７イＫ：かけジクロロメタン
で溶出すると．最初Ｋ．（クロロホルム：メタノール１
９：１．のｎｒＯ．７５）２−メトキシ−６−（２−プ
チルー（２Ｈ）一テトラソール−５−イル）キノリンの
粗油状物（０．０８７ＪＦ）が潜られ，２番目Ｋ（クロ
ロホルム：メタノール１９：１のＲｆＯ．６２）２−メ
トキシ−６−（ｌ−プチルー（ＩＨ）一テトラゾール−
５−イル）キノリンの粗油状物（α３０Ｉ）が潜られる
。これらの化合物はさらＫ精，製することなく実施例４
４と４５Ｋ直接使用される。 製造例９′１ ６−プロモー４−メチル−ａ４−ジヒドロー？２−（Ｉ
Ｈ）一キノ四ン 酢酸（４．０鋼３）Ｋ４−メチル−４４−ジヒ１ロー２
−（ＩＩ｛）一キノ０／（０．５．９）が溶解した攪拌
液へ，室温にて酢酸（１ｃＷＬ３）に臭素（０．０８０
ｋ３）が溶解した液を加える。２時間後．揮発性物質を
減圧下Ｋ除去し，残渣をクロロホルム（５０ｍ”）と水
（２０ｃｍ）の間に分配し．有機相をさらＫクロロホル
ム（２Ｘ２０ｍ３）で呻出する。集めて乾燥（ＭＩＩｓ
ｏ４）Ｉ，た有機抽出液を減圧下に蒸発し，固形残渣を
酢酸エチルから再結晶すると６−プロモー４−メチルー
ａ４−ジヒト９ロー２−（ＩＨ）一キノ？ロンが得られ
る二ｍ．ｐ．１９０°，’０．３５．９，′ 分析｛チｌ： 実測値：Ｃ．’５０．２；Ｈ．４．’２；Ｎ．６．Ｏ： ”Ｍｍ４Ｗ（ｃ？，Ｈ、ｏＢｒＮｏ）：Ｃｏ５０−’０
：Ｈｅ４．２ｖ翳？Ｎ．５．８． ６−ブロモー４４−ジヒト９ロー２−（ＩＨ）−キノロ
ン社公知化合物である。 製造例９２ ６−ヨ−｝−’−３−ニト０−２−（ＩＨ）−−１−／
ロン ・２−アばノー５・−ヨードベンズアルデヒｒ（１０．
９）とニトロ酢酸エチル（４．２１とぎ被リジン（０．
７＆）との攪拌混命物を，０−キ．シＶン（１００ｍ）
中で１．５時間還流加熱する。次いで冷却した溶液を減
圧下Ｋ濃縮し，固形残渣をクロ四ホルムーインプロパノ
ールから再結晶スると６−ヨー．Ｐ−３−ニト．ロー２
−（ＩＨ）一キノロンが潜られる：ｍ．ｐ．２７９〜２
８２°，Ｌ１４Ｉ．・ 分析《チ》： 実測値：Ｃ．３４．６；Ｈ．１７； ＮＩ＆６； 計算値（９Ｊ５ＩＮ２０３）：Ｃｔ３４．２ｅ｝ｉｓｉ
．６ｍＮ．＆９． 製造例９３・？ ２−アミハ５−トドベンズアルレヒト９半水和物 ジクロロメタン（１０ｃＰｎ３）に２−アξノー５一ヨ
ート８インジルアルコール（０．１２５ＩＩ）が溶解し
た攪拌液へ二酸化マンガン（ｏ．０４４１）を加え，こ
の混合物を６時間攪拌する。次いで新たＫ二酸化マンガ
ン（０．０４４，９＞を加え、１６時間攪拌を続ける。 次いで混合物管炉過し，炉液を減圧下に蒸発させ，残渣
をシリカ（メルク“ｉＫ６０．９３８５”）クロマトグ
ラフイにかけ酢酸エチルで溶出する。必要とするフラク
ションを集め減圧下Ｋ濃縮すると，２−アミノー５−ヨ
ードベンズアルデヒｒ．・０．５Ｈ２０が固形物として
潜られる：ｍ．ｐ．１０５°．０．１１？。 分析（％）： 実測値：ｃ．３ａ．ｏ；ａ，λ４： Ｎｏ６．１： 理論値（Ｃ７Ｈ，，ＩＮ０．０．５Ｈ２０）：ｃ．３２
．８；Ｈ，Ｚ５；Ｎ．５．５． 製造例９４ ２−アばノー５−ヨー｝Ｓベンジルアルコール窒素下に
ＴＨＦ（１００ｃｍ３）中２−アばノー５−ヨーｒ安息
香酸メチル（２ａＯ，Ｐ）が溶解した攪拌液へ−３０°
にて水素化ジイソプチルアルミニウム溶液（１．５ＭＴ
ＨＦ溶液２１０ｃｍ３）を加える。混合物を室温まで温
め，１６時間攪拌し、メタノール（３５ｃｍ”）で処理
する。酢酸エチル（５００ｃａｓ）を加え，混合物を炉
過して無機物質を除く。Ｆ液を減圧下で濃縮すると固形
物が潜られ，これをシリカ（メルク’ＭＫ６０．９３８
５’）クロマトグラフイにかけ，クロロホルム：メタノ
ール（容量比４９：ｌ）で溶出する。必要とするフラク
ションを集め減圧下Ｋ蒸発すると．２−アミノー５−ヨ
ート＃ぱンジルアルコールが得られる二ｍ．ｐ．１２５
°（１９，ＯＪＦ），？．．？１ 分析（チ）： 実ＷＩＮＫ：Ｃｌ３４．４：Ｈ．３．２；Ｎ’九．。；
’”′．’．ｊ’？ 計算値（Ｃ１？―）：Ｃ冫３３．８；１｛．３．２；′
・，’．．．．Ｎ．．）５．．６’．い製造例９５ ２−メトキシキノリン−６−カルボン酸窒素下−７００
に”ＣＴ’ＨＦ（２５０ｃｍ”）Ｉ７ｃ６′？ −プ・モｉ：２Ｔハキシキノリン（２ＧＩｉ）が溶解し
ている攬拌液へｎ−’プチルリチウム（１．６Ｍへキサ
ン溶液６：１ｍ”）を滴加する。ｏ，５時閣後，固形二
酸化炭素（５０．９）を加え，溶液を室温まで加温し．
揮発性物質を減圧下Ｋ除去する。残渣をジクａｎメタ：
（１００ｍ３）．と水（１００ｃｍ３）の一ｋ分配させ
，．水相を分離し，５Ｍ塩酸でｐＨ３ＪＫｗ！性化す名
．沈でんした固形物をＦｓ遇し乾燥？する（１４．２Ａ
ｌｌ。インプロパノールから少量を再結晶すると２−メ
トキシキノリン−６−カルボン酸が痔られる：ｍ．ｐ．
２２０−２２２°０分析（％）： Ｎ●ｚＯ；・ 計算値（Ｃ１１ＨｔＰ３）：Ｃｍ６５．０；Ｈｅ４−５
ｔ・Ｎ．６．９． 製造例９６−１００ 適当Ｋ置換された６−プロモーまたは６−ヨーｖ−ｚ−
ハキシキノリンとｎ−ＢｕＬｉとｃｏ２とから前記製造
例と向様にして次の化合物が潜られる： −ｇ２２− 製造例１０１ ２−メトキシキノリン−６−カルボン酸アミドθ°Ｋて
ジクロロメタン（１００ｃｆｎ３）とＤＭＦ（０．１ｊ
ｌ）Ｋ２−メトキシキノリン−６−カル′ボン酸（１２
．ｏＩ）が溶解した攪拌液へ塩化オキサリル（１０．３
ｃｍ３）を滴加する。混合物を室温まで加温し，２時間
揮発性物質を減圧下に除去する。 残渣ヲジクＣｌｃ１メタｙ（１００ｃＩｎ３）へ吸収さ
せ，０°ｔで冷却し，アンモニア水溶液（８，Ｇ，０．
８８０．３０ｍ”）で注意深く処理する。２時間後，混
合物を減圧下Ｋ濃縮し，固形残渣をイソゾロパノールか
ら再結晶すると．２−メトキシキノリン−６−カルボン
酸アぐドが帰られる：ｍ．９．２１２〜２１４°．７．
９１ｉ， 分析（＄ｌ： 実測値：Ｃ．６５．０：Ｈ＝５．０； Ｎ．１３．８： 計算値（Ｃ１１１｛？ＯＮ２０２）：ｃｏ６５．３；Ｈ
ｅｓ．ｏ；Ｎ，１３．９． 製造例１０２−１０６ 塩化オキサリルと，適当ｋ置換された２−メトキシ中ノ
リン−６−カルボン酸とアンモニアとを出発物質として
用い，前記製造例と同様Ｋして次の化合物がｊ杏られる
； 製造例１０７ ２−メトキシキノリン−６−（Ｎ−（ジメチルアばノメ
チレン））カルボン酸アミｒ ２−メトキシキノリン−６−カルボン酸アミビ（３．０
１９）とＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミト”−／メチルア
セタール（６．０ｃｍ３）の混合物を１２０’で１，５
時間加熱する。室温で１６時間放置後，結晶性生成物を
炉去し，ヘキサン（１０ｍ３）で洗い．乾燥すると，２
−メトキシキノリン−６−（Ｎ．−〔ジメチルアミノメ
チレン〕）カルボン酸アミト９が潜られる。ｍ．ｐ．１
９２〜１９５°．３．７８．９。 分析（％；： 実１１Ｋ直：Ｃ．６５．０；Ｈ．５．９；Ｎ．ｌ６．２
； 計算値（Ｃ？４Ｈｌ５Ｎ３０？）：Ｃ，６５．４；Ｈ，
５．８：ＮＩｌ６．３． 製造例１０８−１１２ 適当Ｋ置換された２−メトキシキノリン−６−カルボン
酸アミドとＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールとを出発物質として用い，前記製造例と同様Ｋし
て次の化合物が潜られる：製造例１１３ ２−メトキシー６−（（’ｔＨ）一入４４−トリアゾー
ルー５−イル〕キノリン ２−メトキシキノリン−６−（Ｎ−（ジメヂルアミノメ
チレン）カルボン酸アミビ（ＬＯＩ１）とヒｒラジン水
和物（０．２０８ｃ＋ｙｓ３）の混合物を氷酢酸（１０
ｃ＊３）中で１．５時間９０’Ｋて攪拌する。揮発性物
質を減圧下に除去し，残渣をシリカ（メルク”ＭＫ６０
．９３８５”）クロマトダラフイにかけ，酢酸エチル：
メタノール（容量比４９：１）で溶出する。必要とする
フラクションを集め蒸発すると，２−メト午シー６−（
（ＩＨ）−Ｌ２４−｝リアゾール−５−イル〕午ノリン
が得られる：ｍ．ｐ．１９８−２００°．０．８１１＆
，分析（チ》： 実演贈じＣ．６λ８：Ｈ．４．５； Ｎ．２４．８； 計算値（Ｃ１？Ｈ１０Ｎ４０）：Ｃｔ．６３．７；Ｈｅ
４．４；Ｎ．２４．８． 製造例１１４−１２２ 適当Ｋ置換された２−メトキシキノリン−６−（Ｎ−（
ジメチルアミノメチレン〕）カルボン酸アミドとヒドラ
ジン水和物（製造例１１４）またはメチルヒＰラジン（
製造例１１５−１２２）とを出発物質として前記製造例
と同様にして次の化合物が潜られる： 製造例ｔｔｃｔとｌｌ７は部分異性体（ｒｅｇｉｏｉａ
ｏｍｅｒ）の混合物として寿ら・れ，ζれ社クリカ《メ
ルク．“ＭＫ６０．９３８５“）ク党゛マトグラフイに
か畔．エーテルで溶出するとと５よプ分離される．主異
性一（酢鼾チル，ＲｒＯ．８）が最初千溶出する、（一
造例１１６）．副異性体．（酢酸゛工ｊル，Ｒｆ”，０
．２８）が続いて溶出する（製造例１１７）一．．．．
ｉ一造例１１８と１１９・も同．様に部分異性体の混：
合一シ．万寿られ・とリカ（メ“ク“ＭＫ６０．９，１
８５”）クーマトダツ７イによシ分離される。：一←ン
：エーテルｌｉｌ＋溶出すると主異性体一（：造例１１
Ｂ）が潜られ今．一方，副異性体・・・・：（一徴例ｌ
・１９）Ｕ酢酸エチルによシカラムかち．竺・畔、６・
．１．． ′″″：二“累Ｖ−６−（Ｌ２４−＃ｄｔ４ｊ）７１’
−ルー５−イル）中ノリン 水（３？フ）竺酢酸（７７”）に塩酸ヒｒロキシルアミ
ン（′ｏ．’ａ２５Ｎ＞がｌ溶解した液へ５Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶？液（α９’．４ｔｓ”）を加える。２−
メト午シキプリン−６−Ｎ？−（〔ジメチルテずノメチ
レン〕？）カルボン酸アミド（１．ＯＪＦ）ｔ−加え，
混合物を．ｉ．ｏ分間．攪拌ｔ，水（１０個３）を加え
，溶液を．０１で１．：時間保持する。沈でん物をＦ去
し，レオ午サン（５ｃｍ”）と−Ｒ（５ｃｍ”）に吸収
させ，９０．。で′Ｌ５′蒔間加温ｊる。冷却した溶液
を水（ｔｏｅ”）でＪＩＪ！埋し．沈でん物をＦ去し，
シリカ（メペグ”ｎｉ６０．９３８５’）クロマトダラ
フイκかけジクーロメタレで溶出する．必要とするフラ
クレ・冫を集めて減圧蒸発すると固形物（αリ７ＩＩ）
がへられる．固形物の少量を酢酸エチルから再結晶する
と．２−メトキシー６一（Ｌ２，４一オ中サジアゾール
−５−イル）中ノリンが得られる：ｍ−ｐ＊ｉ５０〜１
５２°。 分析Ｃチ》： 実測値：０．６３．３；Ｉｌｌ４０； ｘｅｘｓ．６： 計算値（ａ，一一，ｏ２）：ｃ，６３−４；Ｌ４−０：
Ｌ１Ｂ．５． 製造例１２４ ６−〔１−メチルー（ＩＨ）一イゼダゾール−２−イル
〕−２−メトキシキノリン 窒素下にＴａｙ（３０ｍ”）に１−メチル−（ＩＨ）一
イミダゾール（ｌ０３ｃｍ”）が溶解している攪拌液へ
ｎ−ゾチルリチウム（１．６Ｍへ中サン溶液９ａＩ”）
を−４５°で加える．ｔ２５時間後．Ｔｉ１１Ｆ（３０
傷３）ｋ無水塩化亜鉛（１９５Ｎ）が溶解した液を５分
間かけて滴加すると白色沈でん物が潜られる．この混合
物を室ｉｌｔで加温し．ｔｌｉｌＦ（２０ｍ”）Ｋ６一
プ四モー２一メト午シ中ノリン（３ＪＩ）とテトラ中ス
（トリ７エニシホスフイン）パラジウム（０）（０．２
＃）とが溶解した液を加え，この溶液を１６時間還流加
熱する．飽和塩化アンモニウム（２ｍ”）を加え，反応
混合物を減圧下ｋ濃縮し，残液を，クロロホルム（ｌ０
０ａＲ”）と水（ＩＯＯＣＩＩＩ”）にエチレンジアミ
ンテトラ酢酸二ナトリウム塩（ＩＯＪＦ）が溶解した液
との間に分配させる．水相をさらにクロロホルム（２Ｘ
５Ｇｃｍ”）で抽出し，集めて乾燥（ｌｔｊｌ８０４）
Ｌ九抽出液を減圧下κ蒸発すると固形物が潜られ，これ
をシリカ（メルク１ｍｘｓｏ．ｓａｓｓ’）クロマトグ
２７イＫかけクμロホ髪ム：メタノーシ（容量比１９：
１）で溶出する．必要とするノックシ目冫を集め減圧下
κ蒸発すると発泡体が潜られ，これを酢酸エチルーへ午
サンから再結晶すると６−〔１−メチル−（ＩＨ）一イ
ミダゾ一髪」２−イル〕−２−メト中シキノリンが帰ら
れる＝ｍ．ｐ．１１６．５°〜１１８．５°．０．５１
７ｊ’，分析（９６１： 実測値：Ｏ＝７０．３；Ｈｅ５．５； ｙ．ｔｙ．４： 計算値《０？４１１３Ｎ３０）：Ｏｓ７０．３１Ｈｍ５
．５＃Ｎ．１７．５ 製造例１２５ 出発物質としてｌ−メチＡ−（１１）一イｔダゾール．
テト２午ス（トリフェニル示スフイン）／セ２：）ウ▲
（０）と６−ゾロモー２−メト午シー８−メチル中ノリ
ンとを用い前記製造例と同様の方法で合成することＫよ
り６−（１−メチルーＣＩＭ）一イミダゾールー２−イ
ル）−２−メト午シー８ーメチル午ノリン半水和物が寿
られる＊ｍ．ｐ．ｉｓｓ〜１６１’． 分析《一： 集掬値：０．６８．４；Ｌ５．８； Ｎ＃１５．８： 計算値（０１−？５Ｎ３０．１／２１１．０≧：０，６
８．７：ＩＩ．６．１；ｗ．ｔ６．０． ６−〔１−メチル−（ｌｉｔ）一イミダゾール−５−イ
ル〕−２一メト午シ一８−メチルキノリンＴＨＦ（８ｍ
３）Ｋｌ−メチル−（ＩＨ）一イばダゾール（（１９５
ｃＷＬ３）が溶解した攪拌液へ室素下Ｋ−７０°でｔ−
プチルリチウム（２．０Ｍペンタン溶液１１．９ｃｍ３
）を加える。１０分後，混合物を０°まで加温し，１時
間攪拌を続ける。次いでＴＨＦ（４５傭３）に無水塩化
亜鉛（６．２５１）が溶解した溶液を加え、混合物をさ
らに１時間攪拌する。６−プロモー２−メトギシー８−
メチル午ノリン（Ｌ０．９）とテトラ午ス（トリフェニ
ルホス７イン）パラジウム（０）（０．０４ＪＩｌを加
え，混合物を１８時間還流加熱する。冷却した混合物を
減圧下Ｋ濃縮し，クロロホルム（２００ｃＷＬ３）と水
（２５０信”）Ｋエチレンジアミンテトラ酢酸二ナトリ
ウム塩（５０ＩＩ）が溶解した液との間Ｋ分配する。水
相をさらにクロロホルム（２Ｘ１００ｃｍ３）で抽出し
，集めて乾燥（ＭＪ’８０４）Ｌ，た抽出液を蒸発する
と固形物が得られ，これをシリカ（メルクＩＭＫ６０．
９３８５”）クロマトグラ７イにかけクロロホルムで溶
出する。適当なフラクションを集めて蒸発すると一最初
Ｋ（ｌ｛ｆ０．３２，クロロホル人）６−（１−メチル
−（ＩＨ）一イミダゾール−２−イル〕−２−メトキシ
ー８−メチルキノリン（ｍ．ｐ．１６０〜１６２°．０
．３７１が寿られ，これは製造例１２５の生成物と同じ
である。次いで（ＲｆＯ．２１クロロホルム）６−（１
−メチル−（ＩＢ）一イミダゾール−５−イル〕−２−
メトキシ−８−′Ｚチルーキノリｙ（ｍ．ｐ．１７４〜
１７５°，０．０４１１）が寿られる。 分析（％》： 実沖ＷＩｉ：ａｅ７１．２；Ｌ６．０；Ｎ＃１６．２： ｔｌｌＥ値（ａ？５ａ？，ｍ３）：０，７ｔｔ；Ｈ．６
．０；Ｎｏｌ５．５． 特許出願人ファイザー・コーポレーション代理人弁理士
湯浅恭三［暑 （外５名） −８２９−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式二５ （式甲％”ｎｅｔ’に，炭累原子に１って千ノロン骨格
の５−，６−，７−また會ま８−．位に結会している、
場合によりｌＩｃ医された５−．ま’７Ｃは６一員単環
式芳査族複累環基でめク：都は５−，６−．７−また．
嬬８位に鮎合していて，水素．Ｃ１−Ｃ４アルキル基，
ｃ１−ｃ４アルコキシ基，ＩＣ１−．Ｃ４アルキルテオ
基，Ｃ，−０４アルキｋスル７イ÷ル基ｂＣ．ｓ−Ｃ４
アルキルスルホニル基、一ハロゲンｓＣＦ３ｓヒドロキ
シ基，ヒ・ドロキシメテル基，またはシアノ基でめ９；
Ｒ１は水素，ピアノ基ｂ（’，１−．Ｃ４アルコキシ》
カルボモル基，ｃ１−ｃ４アルキク基、二Ｂ４３４ ト一基、ハロゲン，二ＮＲＲｔたは一〇．ＯＮ竺．Ｒ｛
ζこで、Ｒお本１びＲ：．は骨々別一に都ま几はＣ，Ｃ
４、アルキク基．″１７今やか，ま７ｔＴ恍これらが．
結倉してい．る窒素．原子と一緒になクキ場合．．によ
，！）Ｑ，Ｓおよび一Ｎ−Ｒ（Ｒ拡Ｈｔたはｃｌ−ｃ４
アルキ１１１１？１１ ル基であ．る）から選春嬶れるさヤ．に，も２−クの異
種原子または基ｔ含有１てリ怜埠和５−声たは６員複素
堺２１！ｔ形牌す．．る｝下あク；．Ｒ１４Ｈ，Ｃｔ−
Ｃ４アルキル基ま來は２−ヒ．．ドロ纜シエチル基で１
）；ＹはＨｔたはＣエーＣ４アルキル基であク；そして
３位と４位の間の点線は場合による二重結合聖表わす．
〕． の化合物．ま几．体その薬学的に受容Ｔｅ龜不塩。 （２）・：Ｒが・水素、ｃ１−ｃ４アルキル基、．ＣＩ
−０４アルコヤシｔｓ謬１−＜’４アルキルテオ．基，
ＣＩ−０４アルキルスルスイニル基，Ｃｌ．−０４アク
キルスル轡二ル基、ハロゲン．ｃｒ３ま几はヒド〒ｉシ
４−ｔ７あ．タ、：Ｙが．Ｈで・．．ｈる、特、許鯖本
の範囲第１．項に記載の化合物．．．． （３）’Ｂｅｔ”が炭素原子κよってキノロンの５−、
６、７−または８一位に結合してーる場合κよク置換さ
ｔ１７た５−ま些拡６一員単環式芳香族室票含有複素環
基であ月Ｒは５−，６−，７−または８一位κ結合して
いて水素＊Ｃｌ−ａ４アルキル基またはＣ，．Ｃ４アル
コキシ基であク；Ｒ１が水素、シアノ基ｓ（０１−０４
アル；中シ》カルーエル基、ｃｌ−ｃ４アルキル基、−
ＨＲ”Ｒ４また紘−■ｌｉＲ”Ｒ４にζでＲ３およびＲ
４は各々別個にＨまたはＣ１一０４アルキル基であるか
％またはこれらが結合してｉるａＸ原子と一緒κなクて
ｏ，ｓおよびＭ−Ｒｓ（Ｒ！Ｉ嬬Ｈまた紘ｃｌ−ｃ，ア
ルキル基である》から選択されるさらにもう一つの異種
原子ま九扛基會場合によ）含有する飽和５−または６一
員複素環基を形成する，》でＴｏク； Ｒが”ｓＣ１−Ｃ４アルキル基または２−ヒドロキシエ
チル基であＤｓＹがＲであハそして３位と４位の間の点
線嬬場合κよる二重結合を表わしてーる、特許請求の範
囲第ｌ項κ記載の化合物．（４）’Ｈｅｔ一が♂リジル
基、ビａ）ジニル基，ピリミジニル碁、♂リダジニル基
、イξダゾリル一，Ｉ！′２ゾリル基，オキプ′ゾリル
基，イソオキｔゾリル基Ｊテアゾリル基、イソテアゾリ
ル基，トリアゾリル＆，テトッゾリル基、７９ル碁、テ
エニル基，，ｔＭ−ジアゾリル碁，お．よびｉ！Ｉ票を
含有する場合はこれらのＮ−オキシｒ（ｃれ，らの基は
すべて，場合κよ夕、各々別圏にＣＩ−Ｃ４アルキル基
，Ｃ，−Ｃ４アルコキシ基，Ｃ１−Ｃ４アル中ルテオＬ
ｙｙｉｌｌｓ，ａｒｍ、／％誼ケｙ，−”ＩＪＲ”Ｒ’
ｔ＊ｕ−ＣＯＮＲ”Ｒ”（ｅｃでＲ”＆よびＲ’ａＸ（
１）Ｋ’：）いて定義した通タである》、ヒドロキシメ
テル基，および（ｃｌ−ｃ，アルーキシ》カルポニル基
から選択されるｌまた嬬２−の置換基によって置換され
ていてもよい〕である、特許請求の範Ｓ嬉１項に記載の
化合物． （５）’Ｈｅｔ“／Ｉｉｓ−．６−ま尺は７一位κ結合
しておｐ１ビリジル基、ピリジルーＮ−オキシド，ピリ
《ジニル基，ピリ〆ジニル基，ビラジニル基、イミダゾ
リル基、トリアゾリル基，テトラゾリｋ基、テアゾリル
基，オキナジアゾリル基，テエニル基またはフリル基（
これらの基紘すべて．場合によク，各々ｃｌ−ｃ４アル
キル基ｓＣ１−０４’アルコキシ基、シアノ基，アｔノ
基，お↓び力ルノｔモイル基から選択されるｌま７ｔは
２−の置換基によ夕ｆＩＬ！ｔｊ４ｉれてよｉ》である
，特許請求の範囲第４項に記載の化合物．′？ （６）”Ｈａｔ＠が（転）場合によ）、１または２−の
メ′−ル基または１−のハキシ基，シアノ基、アミノ基
ま几はカルバモイル基κよクて一換さＩＬているピリジ
ル基％（ｌ♂リジルー舅−オキシド基，（Ｃ）ビリ《ジ
ニル基、（＋１ビリダジニル基，《ｅ》ビ２５）＃−ル
基．穫乃トリアゾリル基またはＮ−メチルトリアゾリル
碁，（−テト２ゾリル基ｔｙｔａｌｌ−（ｎ−ゾテル》
−テトシゾリル基，１１１１１−メテｋイミダゾリ？ル
基、（１）オキサジアゾリル基，（》テアゾリル基、題
日チ五斗基および《ηフリル基から選択される，特許請
求の範囲第５項に―載め化合物．′ （７）’Ｈ●ｔ−が６一位にあ？る特許謔求の範囲第６
項κ記載の化合物． （８３’Ｈａｔ″が２．６−ジメテルビリド−３−イル
基または１−メチルー（１１）−１．２．４−｝リアゾ
ーｋ−５−イル基である，特許請求の範囲＃Ｉ７項に記
載の化合物． （９３ＲがＲ％ｃｌ−ｃ４アル中ル基，ＣＩ−Ｃ４アル
＝中シ基＊Ｃｌ−Ｃ４アルキルテオ基．Ｃ１−０４アル
キルスル７イニルーＳＣｌ−Ｃ４アルキルスルホニル基
，＾−ゲン，εドロキシ基、またはヒドμキシメチル基
であル：ＹがＨまたはＣ−である，特許請求の範１１Ｊ
Ｉ１ｍまたはＪｉ４項＆ＩｎＬ８項（Ｄ−ずれかに記教
の化合物． 舖Ｒは７−ｔたは８一位κ結合しておハ水！ｌ，ａ１−
Ｃ４アル中ル基、メトキシ基，メテルテオ基，メチルス
ル７イニｈａｓメテルスルホニル基，臭素、ヒＰロキシ
基また紘ヒ『Ｉキシメチル基である、曽許請求の範囲第
９項に記載の化合物．（ｌｆｉＲが８一位の置換基であ
る．特許錆求の範囲ＪＩ１ＧａＫ記載の化合物． ａｌｌが８−メチル基である，ＩＦ＃許請求の範囲第１
１項κ記載の化合物． （ＩＩＲ”がＨ１シアノ基、ｃｌ−ｃ４アルコキシカル
ポニル基、ニト四基，ハｄゲシｔ′たは７′ミノ基であ
る、１許請求の−囲第１撫：′ｔ九′は＄４−ないし１
２項のいずれかに記載の化合物．″α→Ｒｌ’が紅であ
る一特許一求の範？囲第１３項に記載の化谷物二？・・ ＱＳＲ”がＨｔ泉はＣＨ３である、特許請求の範囲第１
．！Ｊｔたは！４項ないし１４項の−ずれかに記載の化
合物。 翰Ｒ２がＨである，％許請求の範囲第１５項に記載の化
合物． （ｌ７）キノロン環の３一位と４一位との間に二重結合
を有してい為、特許請求の範囲第１項または第４項ない
し１６項のいずれかに記載の化合物。 ａ呻式二′ ′（式中，”Ｈａｔ”およびＲｉｊ特許鯖求の範囲ｊｌ
ｌ項で定義した通りである）ｔ−有する，特許錆求Ｏ範
？？ｆｌ１″ｊＩｌ項κ記一め？化合物。 ？ａｌ”Ｈｏｔ．”が麿．６−ジメチルぜリドニ３−イ
ル１また？は１−メール−（１１）−１．２．４−｝リ
アゾ一一−５−イル基÷あルＲがメール基？である、゛
特許請求め−ｍｇ１’ｓ＊’に゛鹸一の化合物。 ６！Ｉ”ｎｅｔ’″が２，６−ジメテルピリ？ドー３−
イル基であｉ−７−′トリウム塩の形である，特許請求
の範囲第１９項に記載の化合物．′ Ｑυ上記の赫許請求の範囲のいずれかに記−の化合物ま
たはそ？の薬学的κ受ｉできる塩，ならびに一学的κ受
容ｒ１１ｍ希釈剤ｔ穴はキャリャーよル成る薬剤組成物
． （自）医学％一に強心剤として使用する丸めの，特１１
ｆＭ求の範ｉ第１ないし２０項め？いナれかに起絨の式
（υの化合物ま友は薬学的に受容で龜るその塩．（自）
式： （’ｉ中，’Ｒ．Ｒ”，Ｙｍよびｎｅｔおよび点ｌＩＡ
は特許請求の範囲第１項で定義した通シである》の化合
物． Ｑ→式； （式中，”ｌｉｓｔ−およびＩＲ一は特許請求の範囲１
１９項で定義しｔ通りであるｉ有す本、特許請求の範囲
第２３項に記載の化合物．′
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838334282A GB8334282D0 (en) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Quinolone inotropic agents |
| GB8334282 | 1983-12-22 | ||
| GB8417340 | 1984-07-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60156687A true JPS60156687A (ja) | 1985-08-16 |
Family
ID=10553733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59271674A Pending JPS60156687A (ja) | 1983-12-22 | 1984-12-22 | キノロン変力剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60156687A (ja) |
| DD (1) | DD234009A5 (ja) |
| GB (1) | GB8334282D0 (ja) |
| ZA (1) | ZA849925B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6248679A (ja) * | 1985-08-26 | 1987-03-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
| US5358949A (en) * | 1986-03-05 | 1994-10-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
| JP2011520799A (ja) * | 2008-05-06 | 2011-07-21 | ウニベルジテート デス ザールランデス | ヒトアルドステロン合成酵素ｃｙｐ１１ｂ２の阻害剤 |
| JP2014527077A (ja) * | 2011-09-15 | 2014-10-09 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体 |
-
1983
- 1983-12-22 GB GB838334282A patent/GB8334282D0/en active Pending
-
1984
- 1984-12-20 ZA ZA849925A patent/ZA849925B/xx unknown
- 1984-12-21 DD DD27147484A patent/DD234009A5/de unknown
- 1984-12-22 JP JP59271674A patent/JPS60156687A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
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| US5358949A (en) * | 1986-03-05 | 1994-10-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
| JP2011520799A (ja) * | 2008-05-06 | 2011-07-21 | ウニベルジテート デス ザールランデス | ヒトアルドステロン合成酵素ｃｙｐ１１ｂ２の阻害剤 |
| JP2014527077A (ja) * | 2011-09-15 | 2014-10-09 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規ジヒドロキノリン−２−オン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD234009A5 (de) | 1986-03-19 |
| GB8334282D0 (en) | 1984-02-01 |
| ZA849925B (en) | 1986-08-27 |
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