CN1052469C - 氨基酮及其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种氨基酮及其衍生物的制备方法，以嗯呢为原料，用芳香烃－水组成的混合溶液作溶剂，进行铁酸还原反应，解决了铁泥对产品的吸附等问题，在烷基氨基酮工艺中，中间体不必从原反应液中分离出来，减少了离心分离工序，避免了硫酸酯蒸汽对环境的污染及对人体的危害。本发明简化了工艺，治理了三废污染，减少了设备投资和原材料消耗，提高了产品质量，收率较原工艺提高了10%以上。

Description

氨基酮及其衍生物的制备方法
本发明涉及一种医药中间体氨基酮及其衍生物
Figure C9311726400051
的制备方法。结构式中R＝H、CH3、C2H5、C3H7；X1＝Cl、F；X2＝F、H。
目前，氨基酮及其衍生物的制备方法是采用嗯呢(anthranil)为原料，加入单一溶剂反应而制得。
当R为H时，常采用的工艺是用酒精作为溶剂，铁粉作为还原剂，存在铁泥吸附严重，所使用溶剂对杂质除去率不高，产品杂质量大，产品含量低于99％；原料单耗大；吸附的产品(氨基酮)难以洗干净，不易回收，收率低等不足。
当R为烷基时，常用芳香烃类溶剂脱水，烷基化反应后，需离心过滤、洗涤等工序，以除去过量的原料和杂质，而后进行还原反应，存在的不足是：烷基化、还原需分步进行，以致工序繁杂；过量的原料易挥发，如硫酸二甲酯蒸汽毒性大，在严重污染环境和影响工人身体健康；且原材料消耗大，产品纯度不高。
本发明的目的在于克服现有技术之不足而提供一种工艺简单、污染小、原材料消耗低、产品杂质含量少、收率高的氨基酮及其衍生物的制备方法。
本发明的设计构思为：以混合溶液作溶剂，进行铁酸还原反应。
R＝H时，以芳香烃和水作溶剂，在弱酸PH＝4～6过滤，产品在混合溶液中容易从铁泥中脱吸，然后把水溶性铁盐用水洗掉，以解决铁泥吸附问题，使产品铁盐合格。
当R为烷基时，烷基化反应后，滴加水，在芳香烃-水组成的混合溶剂中进行反应，使中间体(烷基化)产物不必从原反应液中分离出来，只需静置分层除去油相(过量的芳香烃溶剂及携带的杂质)，由于采用了混合溶剂，过量的原料可在水中水解而失去毒性，而避免了在离心过程中产生污染，节约了浇洗滤饼的丙酮；中间体溶在原反应液中，即原反应液芳香烃—水混合溶剂也作为中间体的还原溶液，节约了原工艺的酒精或醋酸。烷基化和还原可一次完成，简化了工序。
本发明的实施方案是：以嗯呢为原料，在芳香烃—水组成的混合溶液中反应，生成氨基酮及其衍生物：
Figure C9311726400061
其中，R＝H、CH3、C2H5、C3H7；R＝CH3、C2H5、C3H7；
      X1＝Cl、F；
      X2＝F、H；
所说的芳香烃为苯、甲苯、乙苯或二甲苯。
当R＝H时，其制备方法以嗯呢为原料，加入芳香烃—水组成的混合溶液作为还原溶剂，嗯呢与水、芳香烃溶剂重量比为1∶0.1～200∶0.5～200，在有机酸或无机酸及亚铁盐存在下，于30～115℃，反应0.1～5小时，生成氨基酮：
Figure C9311726400071
其中X1＝F、Cl       X2＝F、H
在弱酸PH＝4～6条件下过滤，于20～100℃分去水层，油相水汽冲馏、结晶、干燥，得氨基酮产品。
所说的有机酸为醋酸或丙酸，无机酸为盐酸或硫酸，亚铁盐为氯化亚铁或硫酸亚铁。
当R为烷基时，以嗯呢原料，加入芳香烃类溶剂脱水，脱水后中降温至90±5℃，滴加硫酸酯进行烷基化反应，20～60分钟滴完，嗯呢与硫酸酯的分子比为1∶1～2，于95～97℃反应2.5～4小时，生成中间体季铵盐，将上述反应液降温至50±5℃，滴加常温水，升温至40～109℃，趁热静置分层，取溶有季铵盐中间体的水相，并将油相用10～99℃水水洗，合并水层，在含有季铵盐的水相溶液中，加入铁粉及芳香烃类溶剂，嗯呢与铁粉的分子比为1∶1.0～5，以芳香烃-水混合溶剂为还原溶剂于50～110℃，反应1～5小时，生成烷基氨基酮：
Figure C9311726400072
结构式中：R＝CH3、C2H5、C3H7；X1＝Cl、F；X2＝F、H降温至20～100℃，静置分层，分去水相，油相水汽冲馏、结晶、干燥，得烷基氨基酮产品。
在烷基化中，静置分层的反应液温度为40～75℃；还原反应中，反应温度为80～82℃，反应时间为3～4小时；静置分层的反应液温度为45～55℃。
得到的油相芳香烃类母液可以回收循环使用。
本发明与现有技术相比，烷基氨基酮制备方法，具有如下优点：
①减少了因离心过滤而导致硫酸酯有毒气体的大量挥发，对环境造成的严重污染和对人体健康的损害。②对硫酸酯进行了综合利用，不必另外加酸，变有害为有用；烷基化过程不需丙酮浇洗滤饼，还原溶液改酒精或醋酸为烷基化水相自身的芳香烃—水混合溶液，减少了原材料消耗，降低了生产成本，以甲基氨基酮为例，每吨降低生产成本7890元，若每年生产75吨，即可节约原材料成本59.85万元。③烷基化反应后采用静置分层，弃去了油相及其所带的杂质，使产品杂质点由3降至2，铁盐含量由原工艺的不合格至现工艺的合格。④本工艺中间体不必从原反应液中分离出来，减少了中间体的损失，使收率提高了10％以上。⑤简化了工序，使工艺操作更为简便，且减少了离心设备投资。
氨基酮制备方法有如下优点：①减少了铁泥对产品的吸附，收率提高了10％以上，原料单耗每公斤降低成本10.3元。②由于水洗油相时，除去了许多杂质，产品含量达99％以上。
本工艺提高了产品质量，使氨基酮和甲基氨基酮的产品价值提高了1/3，增强了出口竞争力，带来了显著的经济效益。
以甲基氨基酮的生产工艺为例，其原料消耗、经济技术指标及产品质量等工艺与本发明的对比如下：原料消耗对比表：
    原料名称     原工艺单耗Kg/Kg   本发明单耗Kg/Kg
    甲苯     0.8402     0.3676
    嗯呢     1.4198     1.090
    硫酸二甲酯     1.4307     1.676
    盐酸     0.0646     0
    丙酮     0.2218     0
    乙醇     8.838     0
    铁粉     0.7702     1.0726
经济技术指标对比表：
    原工艺     本发明
    总收率     66.74％     84.23％
    原料成本     62.63元/kg     54.65元/kg
产品质量对比表：
    项目     原工艺     本发明
    熔点     94～96℃     94～96℃
    含量     ≥99％     ≥99％
    外观     合格     合格
    铁盐     不合格     合格
    杂质点数     3个     2个
    出口标准     达到     达到
氨基酮原工艺与本发明的经济技术指标及产品质量对比表如下：经济技术指标对比表：
    原工艺     本发明
    总收率     74.8％     94％
    原料成本     47.2元/kg     36.9元/kg
产品质量对比表：
    项    目     原  工  艺     本发明
    mp   97～99℃     97～99℃
    含量   98.5％＜含量＜99％     ≥99％
    外观   合格     合格
    铁盐   合格     合格
    杂质点数   合格     合格
    出口标准   达到     达到
实施例1：
在500ml三口烧瓶中投入嗯呢60g，甲苯150ml，升温带水至内温110℃，降温至92℃，滴加硫酸二甲酯60ml，于95～97℃反应3小时，降温至50℃，滴加250ml水，升温至60℃，分层，加回收甲苯100ml，加铁粉56g于80～82℃反应4小时，反应毕，降温至50℃，分层，甲苯层水汽冲馏后，降温、结晶、干燥得甲基氨基酮54.0g，收率84.23％。
实施例2：
在500ml三口烧瓶中，投入嗯呢60g，甲苯200ml，升温带水至内温110℃，降温至90℃，滴加硫酸二甲酯55ml，于95～97℃反应3小时，降温至50℃，滴加250ml水，升温至60℃，分层，甲苯层用50℃水洗二次，每次用100ml水，分层，合并水层，加回收甲苯100ml，加铁粉62g于80～82℃反应4小时，反应毕，降温至50℃，分层，甲苯层水汽冲馏后，降温结晶、干燥，得甲基氨基酮53.8g，收率83.9％。
实施例3：
在500ml三口烧瓶中，投入嗯呢60g，甲苯150ml，升温带水至内温110℃，降温至90℃，滴加硫酸二甲酯65ml，于95～97℃反应3小时，降温至50℃，滴加200ml水，升温至60℃，分层，油层(甲苯层)用50℃水洗二次，每次用50ml水洗，分层，合并水层与洗液，加甲苯100ml，加铁粉59g，于80～82℃反应4小时，反应毕，降温至50℃，分层，甲苯层水汽冲馏后，降温、结晶、干燥得甲基氨基酮57.2g，收率88.9％。
实施例4：
将嗯呢60g溶于150ml甲苯中，加升温带水至内温110℃，降温至90℃，滴加硫酸二乙酯74ml，于95～97℃反应3小时，降温至50℃，滴加200ml水，加铁粉59g，于80～82℃反应4小时，反应毕，降温至50℃，甲苯层水汽冲馏、降温、结晶、干燥得乙基氨基酮59.1g，收率88％。
实施例5：
在500ml三口烧瓶中，投入嗯呢60g，甲苯150ml，铁粉59g，盐酸20ml，调PH＝4，水150ml，于112℃回流反应2小时，过滤、去水层，油相水汽冲馏，结晶、干燥得氨基酮57g，收率95％，含量99.8％。
实施例6：
在500ml三口烧瓶中，投入嗯呢60g，甲苯150ml，铁粉59g，盐酸20ml，水150ml，于80℃回流反应3小时，过滤、分去水层，油相真空减压浓缩，结晶，得氨基酮56g，收率93％，含量99.5％。
实施例7：
在500ml三口烧瓶中，投入嗯呢60g，二甲苯150ml铁粉59g，盐酸20ml，水150ml，于140℃反应0.5小时，过滤、分去水层，油相真空减压浓缩，结晶，得氨基酮56.5g，收率94％，含量99.47％。
实施例8：
将嗯呢溶于甲苯150ml中，加醋酸25ml，铁粉59g，水250ml，调PH＝6，回流45分钟，过滤、分出水层，油相水汽冲馏降温，结晶、干燥得氨基酮，收率92％。

Claims (8)

1、一种氨基酮的制备方法，其特征在于：以嗯呢为原料，加入芳香烃—水混合溶液为还原溶液，嗯呢与水、芳香烃重量比为1∶0.1～200∶0.5～200；在有机酸或无机酸及其亚铁盐存在下于30～115℃反应0.1～5小时，生成氨基酮：
式中：X1＝F、Cl X2＝F、H
在弱酸PH＝4～6下过滤，于20～100℃，分去水层，油相水汽冲馏、结晶、干燥，得氨基酮产品；
所说的芳香烃为苯、甲苯、乙苯或二甲苯。
2、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所说的有机酸为醋酸或丙酸；无机酸为盐酸或硫酸；亚铁盐为氯化亚铁或硫酸亚铁。
3、如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所说的芳香烃为甲苯或二甲苯。
4、一种氨基酮衍生物的制备方法，其特征在于以嗯呢为原料，加入芳香烃类溶剂脱水，脱水后降温至90℃±5℃，滴加硫酸酯进行烷基化反应，20～60分钟滴完，嗯呢与硫酸酯的分子比为1∶1～2，于95～97℃反应2.5～4小时，生成中间体季铵盐，
Figure C9311726400031
式中：X1＝F、Cl  X2＝F、H  R＝CH3、C2H5、C3H7
将上述反应液降温至50±5℃，滴加常温水，以芳香烃-水混合溶液为还原溶剂，升温至40～109℃，趁热静置分层，季铵盐中间体溶于水相，取水相，并将油相用10～99℃水洗，合并水层，在含有季铵盐的水相溶液中，加入铁粉，芳香烃溶剂，嗯呢与铁粉的分子比为1∶1.0～5，在芳香烃—水混合溶液组成的还原溶液中，于50～110℃还原反应1～5小时，生成烷基氨基酮，
Figure C9311726400032
这里R＝CH3、C2H5、C3H7    X1＝F、Cl       X2＝F、H
降温至20～100℃，静置分层，分去水相，油相水汽冲馏、结晶、干燥，得烷基氨基酮产品；
所说的芳香烃为苯、甲苯、乙苯或二甲苯。
5、如权利要求4所述的制备方法，其特征在于烷基化试剂为硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。
6、如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所说的芳香烃为甲苯或二甲苯。
7、如权利要求4所述的制备方法，其特征在于烷基化中，静置分层的反应液温度为40～75℃；还原反应温度为80～82℃，反应时间为3～4小时；静置分层的还原反应液温度为45～55℃。
8、如权利要求4所述的制备方法，其特征在于油相芳香烃溶剂可以回收循环使用。
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