CN105228660A - 骨移植组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种骨移植组合物及其制备方法，并且更具体地涉及具有优异的物理性质的骨移植组合物及其制备方法，所述骨移植组合物包括水凝胶和磷酸钙化合物粒子，所述水凝胶包含特定量的泊洛沙姆和HPMC的组合。

Description

骨移植组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种骨移植组合物及其制备方法，并且更具体地涉及具有优异的物理性质的骨移植组合物，其包含水凝胶和磷酸钙化合物粒子，所述水凝胶包含特定量的泊洛沙姆(poloxamer)(PEO-PPO-PEO嵌段共聚物)和HPMC(羟丙基甲基纤维素)的组合，以及所述骨移植组合物的制备方法。
背景技术
最初阶段开发的骨移植生物材料具有它们在体内为惰性的特征，但是由于植入后在周围组织中发生的感染和炎性反应，其使用明显受到限制。从那以后，随着基于陶瓷和聚合物材料的生物材料技术的迅速发展，设计和开发了生物相容的而不是生物惰性的材料，引领了用于骨组织再生的生物活性支架的发展，所述生物活性支架根据使用部位和意图而异。要求这种用于骨组织再生的生物活性支架应该根据移植物放置位置而具有不同的物理性质，不应该对周围组织有毒性，并且与其他人造器官相比应该具有比较高的机械性质。根据原料的性质及其计划用途，这种用于骨组织再生的生物活性支架已经作为各种生物材料上市和开发。
准备移植到人体中的所有材料，特别是用于骨组织再生的聚合物材料，应该具有良好的加工性和成型性或具有良好的原位聚合性质以便适合伤口。这些材料需要提供适合供细胞附着、生长和分化的环境，并且还需要其降解产物是生物相容的。特别是，如果骨移植材料的抗压强度和屈服强度太低，那么在注入或密实填充所述骨移植材料后的闭合或植入物放置阶段中，将难以保持所述骨移植材料固定在它的位置和保持它的外型的能力。另外，如果骨移植材料的粘着性过高，在手术期间将容易粘住外科手术工具，因此将难以容易地填充在骨缺损中，导致可操作性降低。
因此，需要开发一种骨移植组合物，其具有适合于在骨缺损中移植的生物相容性和物理性质并且具有在植入后的特定时段期间保持所述制剂的性质。
发明内容
[技术问题]
在这种背景下，本发明人利用包含特定量泊洛沙姆和HPMC的组合的水凝胶以及磷酸钙化合物粒子制备骨移植组合物，并且发现所述组合物具有适合用作骨移植材料的物理性质，从而完成本发明。
[技术解决方案]
本发明的目的是提供具有优异的物理性质的骨移植组合物。
本发明的另一个目的是提供制备具有优异物理性质的骨移植组合物的方法。
[有益效果]
根据本发明，可通过利用包含特定量的泊洛沙姆和HPMC的组合的水凝胶提供骨移植组合物，所述骨移植组合物在抗压强度、屈服强度和粘着性方面比单独的泊洛沙姆水凝胶或所包含的泊洛沙姆和HPMC的量在本发明规定范围之外的水凝胶更好。
附图说明
图1显示了测量各种浓度的泊洛沙姆407水凝胶的抗压强度的结果；
图2显示了为了选择能够改善骨移植材料中使用的水凝胶的分散性和粘弹性的辅助组分而向泊洛沙姆添加壳聚糖、HPMC或藻酸盐后粘度变化的测量结果；
图3显示了在将HPMC与泊洛沙姆以各种含量比组合制备水凝胶后，进行抗压强度试验的结果。
图4显示了骨移植组合物随着β-TCP粉末含量的物理性质的变化。具体地，图4a显示了β-TCP粉末含量是70wt％的情况；图4b显示了β-TCP粉末含量是60wt％的情况；图4c显示了β-TCP粉末含量是50wt％的情况；图4d显示了β-TCP粉末含量是45wt％的情况；图4e显示了β-TCP粉末含量是40wt％的情况；和图4f显示了β-TCP粉末含量是30wt％的情况。
图5是一组摄影视图，显示了实施例1和比较例1的骨移植组合物的外观。
图6和7显示了实施例1和比较例1的骨移植组合物的抗水性检查结果。图7a显示了比较例1的骨移植组合物的结果，图7b显示了实施例1的骨移植组合物的结果。
图8和9显示了实施例1和比较例1的骨移植组合物的物理性质检查结果。
图10是摄影视图，显示了在利用实施例1的骨移植组合物进行外科手术期间，所述骨移植组合物不粘住外科手术手套。
图11显示了在植入动物骨缺损后，实施例1和比较例1的每种骨移植组合物制剂通过填塞保持的水平的观察结果。
最佳实施方式
为了达到上述目的，本发明提供了骨移植组合物，其包含：
A)30-55wt％的磷酸钙化合物粒子；和
B)45-70wt％的可生物降解的水凝胶，基于100重量份所述水凝胶，所述水凝胶含有25-35重量份泊洛沙姆和0.5-2重量份羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
本发明特征在于，通过将磷酸钙化合物粒子与包含特定量的泊洛沙姆和HPMC的组合的水凝胶混合，可提供具有优异物理性质的骨移植组合物。具体而言，水凝胶和磷酸钙化合物粒子的混合物可注入并可密实地填充在不规则骨缺损中。
换句话说，因为它包含可生物降解的聚合物泊洛沙姆和HPMC，有可能提供可在骨移植后随着时间推移而生物降解的骨移植组合物。还有，因为它包含含有特定量的泊洛沙姆和HPMC的组合的水凝胶，所述骨移植组合物具有高抗压强度和屈服强度，因此具有在骨移植后在身体内保持其体积的优异能力。另外，所述骨移植组合物包含具有合适的混合比的水凝胶和磷酸钙化合物粒子，因此其可以具有由于所述水凝胶和所述磷酸钙化合物粒子团聚而产生的像油灰型材料那样的制剂形式。同时，所述骨移植材料具有低粘着性，使得它在外科手术期间不粘住外科手术工具，并因此当将它填充在骨缺损中时不粘住外科手术工具，这表明它具有优异的可操作性的优点。
在本文中使用时，术语“骨移植组合物”是指用作骨缺损替代品移植在骨缺损中以填充所述骨缺损的组合物。具体而言，术语“骨移植组合物”在本文中使用时是指基于磷酸钙化合物的异质的合成骨移植材料组合物。
本发明的骨移植组合物主要由磷酸钙化合物粒子和水凝胶组成。
作为本发明骨移植组合物的第一组分，磷酸钙化合物粒子类似于天然骨并起到诱导骨传导和骨生长的功能。
在本文中使用时，术语“磷酸钙化合物”是指包含磷酸和钙的化合物。
在本发明中，磷酸钙化合物可以是磷酸三钙(TCP)、磷酸一钙、磷酸四钙、磷酸二钙、羟磷灰石、或其两种或更多种的组合，但是不限于此。
优选地，所述磷酸三钙可以是β-磷酸三钙(β-TCP；Ca3(PO4)2)。
在本发明的实施例中，β-TCP因为它优异的骨传导性而被使用。
在本发明中，β-TCP可以优选是微球的形式。
在本发明中，可以如下得到β-TCP：喷雾干燥β-TCP粉末，在1050～1250℃的温度下烧结所述干燥的粉末，和分选在45至75μm范围内的所述烧结粉末。更具体地，可如下得到所述β-TCP：喷雾干燥β-TCP粉末以形成球形并在1050～1250℃的温度下烧结所述球形β-TCP粉末以增加所述粉末的孔隙率。为了得到更均匀的骨移植组合物，可以分选在45至75μm范围内的所述烧结β-TCP粉末。所述烧结可以进行1-3小时。最优选地，所述烧结可以进行2小时。
如上所述得到的所生成的β-TCP粒子可以是直径45-75μm的微球粒子。此外，由于进行了如上所述的喷雾干燥和烧结过程，所生成的β-TCP粒子可以具有60％或更高的孔隙率。
因此，作为本发明的一个优选方面，本发明提供了骨移植组合物，其包含：
A)30-55wt％的微球形式的磷酸钙化合物粒子；和
B)45-70wt％的可生物降解的水凝胶，基于100重量份所述水凝胶，所述水凝胶含有25-35重量份泊洛沙姆和0.5-2重量份羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
作为本发明的骨移植组合物的第二组分，所述水凝胶是通过将具有溶胶-凝胶转变性质的聚合物分散在水中而形成的凝胶并起到团聚所述磷酸钙化合物粒子以形成适合于移植骨的制剂的功能。
本发明特征在于，泊洛沙姆和羟丙基甲基纤维素(HPMC)用作可生物降解的聚合物，其具有比体温低的溶胶-凝胶转变温度并可在体温范围内保持所述凝胶状态，以便提供生物相容的并且在植入后具有保持其制剂的优异能力的骨移植组合物。
在本文中使用时，术语“泊洛沙姆”是指三嵌段共聚物(PEO-PPO-PEO)，其具有与聚丙二醇(PPG)中心链结合的两个聚乙二醇(PEG)链。通常，泊洛沙姆中的PEG/PPG比率可以在1:9至8:2的范围中变化。泊洛沙姆的分子量可以在1,100至14,000g/mol的宽范围内。泊洛沙姆是温度敏感型聚合物。在本发明中，泊洛沙姆起到赋予所述骨移植组合物注射能力和成型性的功能并使所述骨移植材料在骨缺损中填充后能够迅速降解从而只允许保留所述磷酸钙基骨移植材料组分。为了保持在室温范围内易于注射和成型性以及在室温下储存和运输期间的制剂稳定性，优选使用具有比较低的溶胶-凝胶转变温度和高粘度的高分子量泊洛沙姆。更优选地，本发明中可以使用具有4～35℃溶胶-凝胶转变温度的泊洛沙姆，以便能够在约37℃(体温)下保持凝胶状态。最优选地，本发明中可以使用泊洛沙姆407，其具有在约37℃(体温)下保持凝胶状态的优异能力。
在本文中使用时，术语“羟丙基甲基纤维素(HPMC)”是指半合成的、惰性的、粘弹性聚合物，也称为羟丙甲纤维素。在本发明中，HPMC起到改善所述水凝胶的弹性的功能。特别是，随着所述水凝胶的粘弹性增加，当填充骨缺损时固定所述骨移植材料的位置的能力变得更好，从而可有利地最小化所述骨移植材料渗漏到外部。
因此，本发明中HPMC的粘度可以优选是1,000-100,000cps，并最优选100,000cps。本发明中HPMC以痕量添加，以便引起高粘度和高弹性，并且随着其粘度增加，可提高固定所述骨移植材料的位置的能力和所述骨移植材料的填充密度，并可最小化所述骨移植材料对外科手术工具和手套的粘着。因此，最优选使用具有100,000cps粘度的HPMC，其当以痕量添加时显示出最高的粘度。
在本发明中，所述骨移植组合物还可以包含骨形态发生蛋白(BMP)。
在本发明中，所述骨形态发生蛋白可以是BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18，或其两种或更多种的组合，但是不限于此。
在本发明中，所述油灰型骨移植组合物可以放入注射工具例如注射器或管中并注入目标位置中。注射后，所述骨移植组合物可以通过外科手术工具填塞，使得它由于所述骨移植组合物的粘弹性而被密实地填充在骨缺损中。
根据本发明，使用如上所述包含特定量的泊洛沙姆和HPMC的组合的水凝胶，从而提供与包含单独的泊洛沙姆或包含泊洛沙姆和HPMC的量在上述范围之外的水凝胶相比，在抗压强度、屈服强度和粘着性方面更好的骨移植组合物。
具体地，本发明的骨移植组合物可以具有范围从1500至4000g/cm2的屈服强度。当本发明的骨移植组合物具有在上述范围内的屈服强度时，它将表现出优异的粘弹性，并因此可在移植期间容易在骨缺损中填充，表明它显示出适合用作骨移植材料的物理性质。
在本文中使用时，术语“抗压强度”可与“强度”互换使用并且是指所述骨移植组合物的外型被外力改变时的强度。术语“屈服强度”是与所述骨移植组合物的弹性相关的物理性质值并且是指所述骨移植组合物没有因外力变形时的最大强度。因此，随着所述骨移植组合物的抗压强度和屈服强度增加，有可能在注射或密实填充所述骨移植组合物后的植入物放置阶段中保持所述骨移植组合物固定在它的位置和保持它的外型的能力。
在本文中使用时，术语“粘着性”是指粘着于不锈钢的性质。它是以与抗压强度相反的方向作用的力，并且(-)只指方向。粘着性的绝对值越高，意味着分开粘着于不锈钢的骨移植组合物制剂所需要的力越大。另外，粘着性的绝对值可以是指骨移植组合物制剂不仅对由不锈钢制成的外科手术工具、而且对由树脂制成的手套的粘着程度。
抗压强度、屈服强度和粘着性是本发明中测量的物理强度，可以利用常规流变仪测量。
如上所述的本发明的骨移植组合物包含在彼此靠近的磷酸钙化合物粒子之间填充的水凝胶。所述骨移植组合物植入骨缺损中后，所述水凝胶降解和释放，所述磷酸钙化合物粒子保持在靠近状态，并且在所述水凝胶释放后，骨生长到所述磷酸钙化合物粒子之间的间隙中。
本发明还提供了所述骨移植组合物在骨移植中的用途。
本发明还提供了制备所述骨移植组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
1)制备可生物降解的水凝胶，基于100重量份所述水凝胶，所述水凝胶含有25-35重量份泊洛沙姆和0.5-2重量份羟丙基甲基纤维素(HPMC)；和
2)将30-55wt％磷酸钙化合物粒子与45-70wt％所述可生物降解的水凝胶混合。
步骤1)是制备可生物降解的水凝胶的步骤，基于100重量份所述水凝胶，所述水凝胶含有25-35重量份泊洛沙姆和0.5-2重量份羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在这个步骤中，将预定量的泊洛沙姆和HPMC分散在水中以制备可生物降解的水凝胶。
优选地，步骤1)中，将HPMC首先分散在水中形成HPMC凝胶，并且当HPMC完全分散时，在所述HPMC凝胶中添加和分散泊洛沙姆，从而制备包含泊洛沙姆和HPMC的水凝胶。
因为HPMC由于它的高粘弹性而在凝胶状态不溶解，所以所述水凝胶优选通过上述方法制备，其中首先向水中添加HPMC制造凝胶，然后向其添加泊洛沙姆。如果向泊洛沙姆凝胶中添加HPMC的话，HPMC将团聚并且不会分散在所述凝胶中。另外，实际上在HPMC首先胶凝的情况下，也只有当向其少量添加水的同时溶解HPMC时，才可容易形成凝胶相。
因此，步骤1)可以优选包括以下步骤：
a)向相当于所使用的总水量的1/4至1/2的量的水中添加HPMC，然后在真空状态下以300-500rpm的速度搅拌所述HPMC以形成硬HPMC凝胶；
b)逐步添加二至四等份的余量水以稀释所述凝胶；和
c)向所述HPMC凝胶一次性添加泊洛沙姆，接着在真空状态下以300-500rpm的速度搅拌。
泊洛沙姆和HPMC的种类如关于所述骨移植组合物的描述。
步骤2)是将30-55wt％的磷酸钙化合物粒子与45-70wt％的所述可生物降解水凝胶混合的步骤。在这个步骤中，将预定量的在步骤1)中制备的水凝胶与预定量的磷酸钙化合物粒子混合以得到骨移植组合物。
所述磷酸钙化合物粒子的特征和制备方法如关于所述骨移植组合物的描述。
在本发明的优选实施方式中，所述磷酸钙化合物粒子可以用以下方式制备。
喷雾干燥纯β-TCP粉末以制备球形粉末。然后，在1050℃的温度下烧结所述球形β-TCP粉末。接着，分选在45-75μm范围内的烧结粒子。
在步骤2)中，可以进一步添加和混合骨形态发生蛋白(BMP)。
骨形态发生蛋白(BMP)的种类如关于所述骨移植组合物的描述。
在本发明的优选实施方式中，所述骨移植组合物可以用以下方式制备。
首先，将1g的HPMC和10ml的净化水放入高速真空混合器中并以400rpm的速度将彼此均匀混合。然后，向所述半透明胶冻样HPMC凝胶中添加10ml净化水并以相同的速度混合。然后，向所述HPMC凝胶添加14ml净化水，之后均匀混合。接着，向HPMC凝胶添加15g泊洛沙姆407，之后以400rpm的速度混合(30wt％的泊洛沙姆和2wt％的HPMC水凝胶)。向所生成的凝胶添加50g的β-TCP，之后以200rpm或更低的速度均匀混合。
在本发明中，如上所述制备的油灰型骨移植组合物可以放入注射工具例如注射器或管内并注入目标位置中。
本发明还提供了用于骨植入中的组合物，其包含：
A)30-55wt％的磷酸钙化合物粒子；和
B)45-70wt％的可生物降解水凝胶，基于100重量份所述水凝胶，所述水凝胶含有25-35重量份泊洛沙姆和0.5-2重量份羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
更优选地，本发明提供了用于骨植入中的组合物，其包含：
A)30-55wt％的微球形式的磷酸钙化合物粒子；和
B)45-70wt％的可生物降解水凝胶，基于100重量份所述水凝胶，所述水凝胶含有25-35重量份泊洛沙姆和0.5-2重量份羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
本发明还提供了骨植入套装，其包含：
骨移植组合物，其包含A)30-55wt％的磷酸钙化合物粒子，和B)45-70wt％的可生物降解的水凝胶，基于100重量份所述水凝胶，所述水凝胶含有25-35重量份泊洛沙姆和0.5-2重量份羟丙基甲基纤维素(HPMC)；和注射工具。
在本发明中，注射工具可以是注射器、管等等。
具体实施方式
在下文中，将参考实施例更详细地描述本发明。然而，要理解，这些实施例是为了说明性的目的并非意在限制本发明的范围。
制备例1：β-TCP微球的制备
喷雾干燥纯β-TCP粉末(CerectronCo.，Ltd.，韩国)以制成球形粉末。然后，将所述球形β-TCP粉末在1050℃的温度下烧结，并筛分在45-75μm范围内的烧结粒子。
试验例1：泊洛沙姆浓度的选择
为了确定用于骨移植材料的水凝胶中泊洛沙姆的最佳浓度，检测物理性质随泊洛沙姆浓度的变化。
具体而言，泊洛沙姆407(BASF，普兰尼克(Pluronic)F-127)和净化水放入高速真空混合器并以各种浓度彼此均匀混合以制备泊洛沙姆水凝胶。然后，检测每种制备的水凝胶的强度、硬度、粘着性和最大应力。在此，用流变仪(COMPAC-100，SUNSCIENTIFIC，日本)在37℃温度下测量每种水凝胶的抗压强度、屈服强度和粘着性。
结果显示，泊洛沙姆浓度小于20wt％的水凝胶的所有性质明显不如泊洛沙姆浓度为30wt％的水凝胶的性质，并且泊洛沙姆浓度多于35wt％的水凝胶的所有性质与泊洛沙姆浓度为30wt％的水凝胶的性质相比没有显著改善。
具体地，泊洛沙姆浓度为25wt％、30wt％和35wt％的各水凝胶的物理性质检测结果显示在下面图1和表1中。
图1显示了测量各种浓度的泊洛沙姆407水凝胶的抗压强度的结果。
[表1]
泊洛沙姆407的浓度 强度(g/cm2) 粘着性(g)
25wt％ 140 83
30wt％ 212 90
35wt％ 237 113
从图1和表1中的结果能够看出，30-35wt％的泊洛沙姆浓度范围是最佳浓度。
试验例2：改善分散性和粘弹性的辅助组分的选择及其含量
当在骨缺损中填充骨移植材料时，所述制剂可溶解，而所述水凝胶可被周围的血流稀释。为了最小化血流引起的分散性，需要改善所述骨移植材料中使用的水凝胶的分散性和粘弹性。特别是，当泊洛沙姆与水发生接触时，接触表面迅速降解，为此，需要添加能够改善血流造成的粘弹性和分散性的辅助组分。在本实施例中，初步选择壳聚糖、HPMC和藻酸盐。
初步选择的壳聚糖、HPMC和藻酸盐以相同的量(0.5wt％)添加，并且测量由各种以痕量添加的辅助水凝胶引起的粘度变化。粘度测量利用用于高粘度的粘度计(粘度计DVⅡ+Pro，博勒飞(Brookfield)，USA)以20rpm的速度和在37℃的温度下进行。
测量结果在图2中显示。
从图2的结果能够看出，添加HPMC比添加壳聚糖或藻酸盐表现出明显更好的粘度性质。
因此，选择HPMC作为所述水凝胶的辅助组分。
另外，为了确定HPMC的最佳含量，HPMC与泊洛沙姆以各种含量比组合来制备水凝胶，然后对所制备的水凝胶进行抗压强度试验。当添加HPMC制备高弹性水凝胶时，不可能以用于高粘度的旋转型粘度计测量所述水凝胶的物理性质。为此，通过抗压强度评价物理性质并利用流变仪(COMPAC-100，SUNSCIENTIFIC，日本)在37℃下分析。
当向泊洛沙姆浓度为35wt％的水凝胶添加HPMC时，观察到HPMC的团聚。为此，在下面的抗压强度试验中，向泊洛沙姆浓度为25wt％的水凝胶和泊洛沙姆浓度为30wt％的水凝胶中的每种添加各种量的HPMC，如下面表2中所示。
[表2]
P25H2-25wt％泊洛沙姆+2wt％HPMC P30H2-30wt％泊洛沙姆+2wt％HPMC
P25H1-25wt％泊洛沙姆+1wt％HPMC P30H1-30wt％泊洛沙姆+1wt％HPMC
P25H05-25wt％泊洛沙姆+0.5wt％HPMC P30H05-30wt％泊洛沙姆+0.5wt％HPMC
抗压强度试验的结果显示在图3中。
从图3中的结果能够看出，当向所述25wt％泊洛沙姆水凝胶和所述30wt％泊洛沙姆水凝胶中的每种添加各种量的HPMC(0.5wt％，1wt％和2wt％)时，所述30wt％泊洛沙姆水凝胶的抗压强度比所述25wt％泊洛沙姆水凝胶高约1.5倍。
因此，制备具有30wt％的固定泊洛沙姆含量并含有各种HPMC量的水凝胶，然后检测其物理性质。当HPMC的含量多于2wt％时，需要在80℃长时间融化，导致可操作性降低。因此，在下面的试验中，制备具有0.5wt％、1wt％和2wt％各种HPMC含量的水凝胶，然后分析其物理性质。
分析结果显示在下面表3中。
[表3]
强度(g/cm2) 粘着性(g)
30wt％泊洛沙姆+0.5wt％HPM 140 150
30wt％泊洛沙姆+1wt％HPMC 220 160
30wt％泊洛沙姆+2wt％HPMC 305 190
从表3中的结果能够看出，HPMC含量为2wt％的水凝胶显示最好的物理性质。当HPMC以多于2wt％的量添加时，所述水凝胶的粘弹性极度增加，使得不可能混合泊洛沙姆，为此，HPMC的最大含量设定在2wt％。
因此，从上面的试验例1和2的结果能够看出，所述水凝胶最优选具有30wt％的泊洛沙姆含量、2wt％的HPMC含量和70wt％的水含量。
试验例3：β-TCP含量的确定
制备具有在上面试验例1和2中确定为最佳含量的30wt％泊洛沙姆含量、2wt％HPMC含量和70wt％水含量的水凝胶，然后通过混合所述水凝胶与不同量的在制备例1中制备的β-TCP微球来制备骨移植组合物，并分析其物理性质。
分析结果显示在图4a至4f中。具体而言，图4a显示了β-TCP微球含量是70wt％的情况；图4b显示了β-TCP微球含量是60wt％的情况；图4c显示了β-TCP微球含量是50wt％的情况；图4d显示了β-TCP微球含量是45wt％的情况；图4e显示了β-TCP微球含量是40wt％的情况；和图4f显示了β-TCP微球含量是30wt％的情况。
从图4a至4b能够看出，所述水凝胶由于凝胶含量不充分所以是粉末的形式，并且不能被注射。另一方面，从图4c至4f能够看出，所述水凝胶由于凝胶含量充分，所以是可注射的油灰形式。
特别是，在图4c的情况下，显示所述骨移植组合物具有50wt％的β-TCP微球含量，也就是说，凝胶与微球的含量比为1:1，能够看出所述油灰型骨移植组合物由于它的低粘着性而不粘着于手，表明它具有良好的可操作性。另外，在凝胶与微球含量比是1:1的情况下，所述骨移植组合物的最大应力高，并且因此所述组合物对向其施加的外力具有高抵抗性。因此，在这种情况下，可防止材料在闭合期间的损失，并且可防止所述材料由于在手术部位中切割表面的流血而被溶解。另外，因为所述骨移植材料具有低粘着性，它在手术期间不仅不会粘住手，而且也不会粘住装置。
因此，上述结果表明，鉴于注射能力，β-TCP微球的最佳含量是50wt％并且可以使用范围从30至55wt％的量的β-TCP微球。
实施例1：本发明骨移植组合物的制备
基于试验例1至3的结果，以下面的方式制备骨移植组合物。
首先，将1g的HPMC和10ml的净化水放入高速真空混合器中并以400rpm的速度彼此均匀混合。然后，向所述半透明胶冻型HPMC凝胶中添加10ml净化水并以相同的速度混合，之后再添加14ml净化水，并均匀混合所述HPMC凝胶。然后，向所述HPMC凝胶中添加15g泊洛沙姆407，之后以400rpm的速度混合(包含30wt％的泊洛沙姆和2wt％的HPMC的水凝胶)。向所生成的凝胶添加50g的β-TCP微球并以200rpm或更低的低速均匀混合，从而获得骨移植组合物。
比较例1：具有BMP-2并且不含HPMC的骨移植组合物的制备
首先，将35g泊洛沙姆407和65g净化水在4℃彼此混合并且完全溶解以制备含有35wt％泊洛沙姆407的凝胶。所述含有35wt％泊洛沙姆的凝胶放入鲁尔锁(Luer-Lock)型注射器。
将0.35ml(70wt％，基于β-TCP)的BMP-2溶液通过利用注射器针头吸入注射器中，所述注射器含有0.5g在制备例1中制备的β-TCP微球。
将含有泊洛沙姆407凝胶的注射器和含有在其中吸收了BMP-2的β-TCP微球的注射器与三通连接头相连，然后将所述两个连接的注射器的内容物利用所述连接头均匀混合，从而获得骨移植组合物。
比较例2：不含HPMC的骨移植组合物的制备
除了不使用所述BMP-2溶液之外，以与比较例1中描述的相同方式制备骨移植组合物。换句话说，不进行在所述β-TCP微球中吸收所述BMP-2溶液的过程，来制备所述骨移植组合物。
试验例4：检测本发明骨移植组合物的外型和所述骨移植组合物的 抗水性
图5显示了实施例1和比较例1的骨移植组合物的外观。
具体地，图5a显示了实施例1的骨移植组合物的外观，图5b显示了比较例1的骨移植组合物的外观。
从图5a和5b中的外观能够看出，本发明的骨移植组合物具有高度弹性和坚硬的形状。
另外，检测实施例1和比较例1的骨移植组合物的抗水性。
具体而言，将实施例1和比较例1的骨移植组合物浸泡在37℃水中，并且观察是否随时间的推移保持其外形。
观察结果显示在图6和7中。图7a显示了比较例1的骨移植组合物的结果，图7b显示了实施例1的骨移植组合物的结果。如图6和7中能够看出，本发明的骨移植组合物具有高度抗水性，因此其外形能够保持比比较例1的骨移植组合物长至少两倍的时间段。特别是，比较例1的骨移植组合物在37℃水中从3分钟起就失去固定所述制剂的能力，并且其在水中的扩散在30分钟后变得严重，表明发生了骨移植组合物的丢失，而实施例1的骨移植组合物稳定保持它的形状30分钟，表明它在血液中具有低分散性。
试验例5：本发明骨移植组合物的物理性质检测
检测实施例1以及比较例1和2的骨移植组合物的物理性质。
检测结果显示在下面表4以及图8和9中。
[表4]
如表4以及图8和9中能够看出，实施例1的骨移植组合物具有比比较例1和2的骨移植组合物更好的物理性质。特别是，能够看出实施例1的骨移植组合物具有高强度，因此对向其施加的外力具有高抵抗性，表明能够防止在闭合期间的材料损失并且能够防止所述材料由于外科手术部位中切割表面的流血而溶解。另外，能够看出实施例1的骨移植组合物由于它的高弹性而显示出高屈服强度，而比较例1的骨移植组合物没有弹性，因此显示出屈服强度值几乎等于抗压强度。
此外，能够看出实施例1的骨移植组合物具有低粘着性，因此如图10中所示不与外科手术手套相粘着。
试验例6：本发明骨移植组合物的动物试验
将实施例1和比较例的各骨移植组合物植入动物骨缺损中，然后评估所述制剂通过填塞保持的水平。
评估结果显示在图11中。具体而言，图11a显示了在注射后即刻的比较例1的骨移植组合物；图11b显示了在注射后即刻的实施例1的骨移植组合物；图11c显示了在注射后填塞的比较例1的骨移植组合物；图11d显示了在注射后填塞的实施例1的骨移植组合物。
如图11中能够看出，比较例1的骨移植组合物在注射后即刻开始被润湿并且在填塞后分散在周围区域各处，而实施例1的骨移植组合物显示在注射后即刻对抗润湿并且在填塞后不流到周围组织。

Claims (17)

1.一种骨移植组合物，其包括：
A)30-55wt％的磷酸钙化合物粒子；和
B)45-70wt％的可生物降解的水凝胶，基于100重量份所述水凝胶，所述水凝胶含有25-35重量份泊洛沙姆和0.5-2重量份羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
2.根据权利要求1所述的骨移植组合物，其中所述组合物具有1500-4000g/cm2的屈服强度。
3.根据权利要求1所述的骨移植组合物，其中所述泊洛沙姆具有4～35℃的溶胶-凝胶转变温度。
4.根据权利要求1所述的骨移植组合物，其中所述组合物包括在彼此靠近的磷酸钙化合物粒子之间填充的水凝胶。
5.根据权利要求1所述的骨移植组合物，其中所述磷酸钙化合物是磷酸三钙(TCP)、磷酸一钙、磷酸四钙、磷酸二钙、羟磷灰石、或其两种或更多种的组合。
6.根据权利要求5所述的骨移植组合物，其中所述磷酸三钙是β-磷酸三钙(β-TCP)。
7.根据权利要求6所述的骨移植组合物，其中所述β-TCP是微球的形式。
8.根据权利要求7所述的骨移植组合物，其中所述β-TCP如下得到：喷雾干燥β-TCP粉末，在1050～1250℃的温度下烧结所述干燥的粉末，和筛分在45至75μm范围内的所述烧结粉末。
9.根据权利要求1所述的骨移植组合物，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆407。
10.根据权利要求1所述的骨移植组合物，其中所述HPMC具有1,000-100,000cps的粘度。
11.根据权利要求1所述的骨移植组合物，其还包含骨形态发生蛋白(BMP)。
12.根据权利要求11所述的骨移植组合物，其中所述骨形态发生蛋白是BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18，或其两种或更多种的组合。
13.一种制备骨移植组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
1)制备可生物降解的水凝胶，基于100重量份所述水凝胶，所述水凝胶含有25-35重量份泊洛沙姆和0.5-2重量份羟丙基甲基纤维素
(HPMC)；和
2)将30-55wt％磷酸钙化合物粒子与45-70wt％所述可生物降解的水凝胶混合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在步骤2)中另外添加和混合骨形态发生蛋白(BMP)。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述骨形态发生蛋白是BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18，或其两种或更多种的组合。
16.一种用于骨植入的套装，其包含：根据权利要求1至12任一项所述的骨移植组合物；和注射工具。
17.根据权利要求16所述的套装，其中所述注射工具是注射器或管。
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