CN112604026A - 骨移植组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种骨移植组合物，更具体地，涉及一种包含羟丙基甲基纤维素的骨移植组合物以及骨移植组合物的制备方法。此外，本公开涉及一种具有最佳组成比的骨移植组合物，在该最佳组成比下，羟丙基甲基纤维素的溶解率是优异的。

Description

骨移植组合物及其制备方法
本申请要求于2020年3月31日提交的第10-2020-0039211号韩国专利申请的优先权，所述韩国专利申请的公开内容通过引用全部包含于此。
技术领域
本公开涉及一种具有优异的羟丙基甲基纤维素溶解率的骨移植组合物以及一种骨移植组合物的制备方法。
背景技术
各种材料和各种方法可以用于对缺损骨重建。例如，对于缺损骨的重建，可以使用诸如骨粉末、骨碎片和骨块的骨移植材料，或者可以使用诸如自体移植、同种异体移植和异种移植的方法。
用于对缺损骨重建的骨移植材料可以用在骨外科、神经外科、整形外科、耳鼻喉科、口腔和颌面外科、兽医科(兽医诊所)、皮肤科和牙科中。例如，这些材料可以用于椎间盘手术期间的骨缺损以诱导骨再生，或者也可以用于口腔和颌面骨缺损的植入手术和重建。
另外，第10-0401941号韩国专利公开了与骨移植材料及其制备方法相关的技术。如其中公开的，当使用由生物陶瓷粉末组成并具有三维连通孔结构的网状骨时，骨移植的效果在生物相容性、机械性能、毒性等方面可能存在限制。
发明内容
本公开的目的在于提供一种骨移植组合物及其制备方法，该骨移植组合物包含具有适于骨形成的溶解率的羟丙基甲基纤维素。
本公开的一个实施例提供了一种包含骨移植材料和羟丙基甲基纤维素的骨移植组合物，其中，羟丙基甲基纤维素在48小时内达到50％或更大的溶解率。
本公开的一个实施例提供了一种骨移植组合物，其中，基于1重量份的骨移植材料，骨移植组合物包含0.3重量份至3重量份的量的羟丙基甲基纤维素。
本公开的一个实施例提供了一种骨移植组合物，其中，骨移植材料是包括多孔结构的自然骨移植材料。
本公开的一个实施例提供了一种用于制备骨移植组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)通过将溶剂和骨形态发生蛋白混合来制备骨形态发生蛋白溶液；(2)通过将骨形态发生蛋白溶液与移植材料粉末混合来使骨形态发生蛋白吸附到移植材料粉末上；(3)混合并搅拌具有吸附在其上的骨形态发生蛋白的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末以获得混合物，并且由混合物形成凝胶，使得羟丙基甲基纤维素粉末的溶解率在48小时内达到50％或更大；以及(4)通过在真空下冷冻-干燥凝胶来形成包含多个孔的结构。
本公开的一个实施例提供了一种用于制备骨移植组合物的方法，其中，骨形态发生蛋白可以是选自于由BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、它们的重组骨形态发生蛋白以及与它们等同的骨形态发生蛋白组成的组中的至少一种。
本公开的一个实施例提供了一种用于制备骨移植组合物的方法，其中，骨形态发生蛋白溶液中的骨形态发生蛋白的浓度可以为0.05mg/mL至0.15mg/mL。
本公开的一个实施例提供了一种用于制备骨移植组合物的方法，其中，使用磷酸盐缓冲盐水将骨形态发生蛋白溶液的pH调节为4.6至5。
本公开的一个实施例提供了一种用于制备骨移植组合物的方法，其中，步骤(3)中的具有吸附在其上的骨形态发生蛋白的移植材料粉末与羟丙基甲基纤维素粉末之间的体积比为1:0.2至1:0.8。
本公开的一个实施例提供了一种用于制备骨移植组合物的方法，其中，所述方法还包括通过氧化乙烯气体或伽玛射线照射对骨移植组合物进行灭菌的步骤。
本公开的一个实施例提供了一种用于制备骨移植组合物的方法，其中，氧化乙烯气体的浓度为450mg/L至1,200mg/L，或者伽玛射线照射的剂量为10kGy至25kGy。
附图说明
图1是示意性地示出根据本公开的一个实施例的用于制备骨移植组合物的方法的流程图。
图2示出了基于在本公开的实验示例1中获得的结果数据(表1)计算的羟丙基甲基纤维素的取决于时间的残留率作为其含量(重量份)的函数。
图3示出了基于在本公开的实验示例2中获得的结果数据(表2)计算的羟丙基甲基纤维素的取决于含量(重量份)的体积减小率。
具体实施方式
本公开的实施例涉及一种骨移植组合物，该骨移植组合物通过包含多孔骨移植材料和羟丙基甲基纤维素而可以在使骨形成激活、生物相容性和易于使用方面具有优异的效果。
然而，为了更清楚和更简洁的说明，将省略与其它实施例的描述重复的特定实施例的部分的描述。即使省略了对该部分的描述，该部分也不被排除在本公开之外，并且应该以与其它实施例的方式相同的方式承认其权利范围。
在以下描述中，当与本公开相关的公知技术的详细描述可能不必要地使本公开的主题模糊时，将省略其详细描述。另外，在以下描述中使用的术语是考虑到其在本公开中的功能而定义的术语，并且可以根据用户或操作员的意图或者根据实践而改变。因此，这些术语的定义应该基于整个说明书中的内容来确定。
本公开的技术精神由权利要求确定，并且以下实施例仅是用于向本公开所属领域的技术人员有效地解释本公开的技术精神的手段。
在本公开中，当由式表示的重复单元、化合物或树脂包括其异构体时，表示重复单元、化合物或树脂的相应式意味着也表示异构体的代表性式。
在下文中，将描述本公开的具体实施例。然而，这些实施例仅是示例，并且本公开不限于此。
骨移植组合物可以植入骨缺损中，并且可以用于通过填充骨缺损来使骨缺损修复。在下文中，“植入”包括在不具有刚性的状态下或在具有刚性的状态下施用到骨缺损中。在具有刚性的状态下施用到骨缺损中可以在通过形状形成装置(例如，三维打印机)在具有刚性的状态下形成与骨缺损的形状对应的形状之后植入到骨缺损中。
本公开的骨移植组合物包括多孔骨移植材料和羟丙基甲基纤维素。骨移植组合物可以植入骨缺损中，并且可以用于通过填充骨缺损来使骨缺损修复。
骨移植材料可以是自然骨，例如自体骨、同种异体骨或异种骨。当使用自然骨时，因为自然骨具有优异的生物相容性并且还由于其中包含大量的孔而具有良好的润湿性和吸湿性，所以自然骨可以表现出优异的骨形成效果。另外，自然骨还可以用于骨外科、神经外科、整形外科、耳鼻喉科、口腔和颌面外科、兽医科(兽医诊所)、皮肤科和牙科中的缺损骨的重建。
另外，骨移植材料还可以用于人或动物的缺损骨的重建。在下文中，主要描述对牙科的用途，然而，用途不限于此。
由于骨移植组合物包含羟丙基甲基纤维素，因此骨移植组合物可以对骨缺损具有粘附性。另外，如果满足羟丙基甲基纤维素在预定时间内的预定溶解率，则其功能变得更好。当骨移植组合物具有优异的粘附性时，即使将骨移植组合物施用于上颌，其也不会向下流动，并且即使由于咀嚼运动而存在冲击，也可以防止骨移植组合物从骨缺损脱落。
为了优化羟丙基甲基纤维素的溶解度，基于1重量份的多孔骨移植材料，根据本公开的一个实施例的骨移植组合物可以包含0.1重量份至6重量份(优选地，0.3重量份至3重量份)的量的羟丙基甲基纤维素。在这种情况下，组合物的形状保持能力进一步增强。
如果基于1重量份的多孔骨移植材料，羟丙基甲基纤维素的含量小于0.3重量份，则因为其含量低，羟丙基甲基纤维素将在短时间内快速溶解，而可能出现这样的问题：因为与骨移植材料结合的羟丙基甲基纤维素的量过小，所以羟丙基甲基纤维素容易溶出，从而多孔骨移植材料不能起到骨移植材料的作用。另一方面，如果基于1重量份的多孔骨移植材料，羟丙基甲基纤维素的含量大于3重量份，则由于羟丙基甲基纤维素的高含量，可能发生羟丙基甲基纤维素的固化，因此其溶解可能非常缓慢，这可能不适合于骨形成速率。另外，在一些情况下，如果基于1重量份的多孔骨移植材料，羟丙基甲基纤维素的含量大于3重量份，则由于羟丙基甲基纤维素的体积增加，可能形成其中羟丙基甲基纤维素包围骨移植材料的形状，因此在口腔中的潮湿环境中，羟丙基甲基纤维素会在其发生溶解之前吸收水分，因此骨移植材料的体积会随时间增加。因此，为了优化羟丙基甲基纤维素的溶解度，基于1重量份的多孔骨移植材料，羟丙基甲基纤维素的含量可以为0.1重量份至6重量份，更优选地，可以为0.3重量份至3重量份。
可以使用例如水作为用于溶解羟丙基甲基纤维素的溶剂。取决于通过使骨移植组合物水合的溶解时间而形成的溶解率表示为％。对于水合，基于1重量份被水合的骨移植组合物，水的使用量为1重量份至1.5重量份(更优选地，1.2重量份至1.5重量份)。该水的量是用于使骨移植组合物水合的最佳量的示例。
根据本公开的另一实施例的骨移植组合物试剂盒包括上述骨移植组合物和容纳该组合物的注射器。通过提供容纳骨移植组合物的注射器，可以确保易于使用并且显著降低在使用期间可能发生的污染的可能性。
然而，在本实施例的描述中，为了更清楚和更简洁的说明，省略了与其它实施例的部分重复的部分的描述。即使省略了对该部分的描述，该部分也不被排除在本公开之外，并且应该以与其它实施例的方式相同的方式承认其权利范围。
根据本公开的又一方面的用于制备骨移植组合物的方法包括以下步骤：通过将骨形态发生蛋白加入溶剂或者将骨形态发生蛋白加入溶剂并使骨形态发生蛋白溶解在溶剂中来制备骨形态发生蛋白溶液；
混合并搅拌具有吸附在其上的骨形态发生蛋白的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末，并形成粘性凝胶，使得羟丙基甲基纤维素粉末在48小时内的溶解率达到50％或更大；以及
通过在真空下以低温冷冻-干燥通过混合和搅拌工艺而获得的移植材料粉末和羟丙基甲基纤维素粉末的混合物来形成包含多个孔的海绵状结构。通过这些步骤制备的骨移植组合物可以在使骨形成激活、生物相容性和易于使用方面具有优异的效果。
然而，在本实施例的描述中，为了更清楚和更简洁的说明，省略了与上述实施例的部分重复的部分的描述。即使省略了对该部分的描述，该部分也不被排除在本公开之外，并且应该以与上述实施例的方式相同的方式承认其权利范围。
图1是示意性地示出根据本公开的一个实施例的用于制备骨移植组合物的方法的流程图。
图2示出了基于在本公开的实验示例1中获得的结果数据(表1)计算的羟丙基甲基纤维素的取决于时间的残留率作为其含量(重量份)的函数。
首先，通过将骨形态发生蛋白溶解在溶剂中来制备骨形态发生蛋白溶液。可以通过将骨形态发生蛋白加入溶剂或者将骨形态发生蛋白加入溶剂并使骨形态发生蛋白溶解在溶剂中来制备骨形态发生蛋白溶液。
骨形态发生蛋白可以是选自于由BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、它们的重组骨形态发生蛋白以及与它们等同的骨形态发生蛋白组成的组中的至少一种。就本公开的骨形成效果而言，优选地，骨形态发生蛋白可以是rhBMP-2。
根据本公开的一个实施例，骨形态发生蛋白溶液中的骨形态发生蛋白的浓度可以为0.05mg/mL至0.15mg/mL，优选地，可以为0.08mg/mL至0.12mg/mL。当骨形态发生蛋白的浓度在上述范围内时，可以使通过骨形态发生蛋白的骨形成激活。如果骨形态发生蛋白的浓度小于0.05mg/mL，则会降低骨形态发生蛋白形成新骨的能力，并且如果骨形态发生蛋白的浓度大于0.15mg/mL，则其会引起不利影响。
另外，根据本公开的一个实施例，骨形态发生蛋白溶液的pH可以为例如4.6至5。当pH在上述范围内时，可以使通过骨形态发生蛋白的骨形成激活。如果骨形态发生蛋白溶液的pH小于4.6，则会降低形成新骨的能力，并且如果骨形态发生蛋白溶液的pH大于5，则会降低形成新骨的能力。例如，可以使用磷酸盐缓冲盐水来调节pH。当使用磷酸盐缓冲盐水调节pH时，骨形态发生蛋白可以具有形成新骨的效果。
此后，通过用骨形态发生蛋白溶液浸泡移植材料粉末来使骨形态发生蛋白吸附到移植材料粉末上。可以通过用骨形态发生蛋白溶液冲洗移植材料粉末或使移植材料粉末落入骨形态发生蛋白溶液中来用骨形态发生蛋白溶液浸泡先前准备的移植材料粉末，由此可以使骨形态发生蛋白吸附到移植材料粉末上。
移植材料粉末可以是自体骨、同种异体骨或异种骨。例如，可以通过将移植材料粉末置于搭接(snap，或称为咬合或卡扣)管中来准备移植材料粉末。
移植材料粉末的平均粒径(D50)可以为200μm至5,000μm，优选地，可以为250μm至1,000μm。如果移植材料粉末的平均粒径小于200μm，则移植材料可能被快速吸收，因此骨形成所需的骨传导可能不足，并且如果移植材料粉末的平均粒径大于5,000μm，则在向患者施用期间移植材料粉末的精确处理会是困难的。
根据本公开的一个实施例，使骨形态发生蛋白吸附到移植材料粉末上的步骤可以包括使用冷冻离心机使骨形态发生蛋白吸附的步骤。
在一些情况下，骨形态发生蛋白也可能悬浮在溶液中。当在使用离心机高速下旋转骨形态发生蛋白的同时使骨形态发生蛋白被吸附时，可以防止骨形态发生蛋白悬浮在溶液中，并且因此骨形态发生蛋白可以容易地吸附到移植材料粉末的表面上或移植材料粉末的孔中。只有当在以高速旋转骨形态发生蛋白的同时使骨形态发生蛋白被吸附时，才可以防止骨形态发生蛋白在从移植材料粉末脱落后再次悬浮。如果以低速旋转骨形态发生蛋白，则骨形态发生蛋白会悬浮，并因此不容易被吸附。在高速旋转下，骨形态发生蛋白可以快速地吸附到移植材料粉末的表面上或移植材料粉末的孔中。
根据本公开的一个实施例，冷冻离心机的转速可以为4,000rpm或更大。当使用离心机来使骨形态发生蛋白吸附时，转速越高，吸附越好。例如，离心机的转速可以为4,000rpm或更大，并且当满足该转速范围时，可以防止骨形态发生蛋白悬浮于溶液中。
根据本公开的一个实施例，可以在5℃或更低的冷温度下执行使用冷冻离心机使骨形态发生蛋白吸附的步骤。由于在5℃或更低的冷温度下执行使用冷冻离心机来使骨形态发生蛋白吸附的步骤，因此可以使通过旋转使骨形态发生蛋白吸附到移植材料粉末的表面上或移植材料粉末的孔中的效果最大化，同时通过防止溶液的温度由于旋转而升高来防止不耐热的骨形态发生蛋白的变性。冷温度可以是溶液不冻结的温度。例如，冷温度可以为5℃或更低，优选地，可以为0.5℃至1.5℃。
此后，混合并搅拌具有吸附在其上的骨形态发生蛋白的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末以形成粘性凝胶。由此形成的粘性凝胶可以改善移植材料粉末的粘附性。例如，可以使用混合器进行搅拌。当搅拌移植材料粉末与以粉末形式的羟丙基甲基纤维素时，可以获得具有均匀质量的产品。
根据本公开的一个实施例，具有吸附在其上的骨形态发生蛋白的移植材料粉末与羟丙基甲基纤维素粉末之间的体积比可以为1:0.2至1:0.8。如果具有吸附在其上的骨形态发生蛋白的移植材料粉末与羟丙基甲基纤维素粉末的体积比大于1:0.2，则可能难以形成凝胶，并且如果具有吸附在其上的骨形态发生蛋白的移植材料粉末与羟丙基甲基纤维素粉末的体积比小于1:0.8，则因为凝胶的体积大于移植材料粉末的体积，可能难以形成有效的骨移植组合物。就公开的效果而言，具有吸附在其上的骨形态发生蛋白的移植材料粉末与羟丙基甲基纤维素粉末之间的体积比可以优选地为1:0.6至1:0.7。
此后，在真空下冷冻-干燥通过混合和搅拌工艺而获得的移植材料粉末和羟丙基甲基纤维素粉末的混合物以形成包含多个孔的海绵状结构。也可以通过在真空下以低温冷冻-干燥通过混合和搅拌工艺而获得的移植材料粉末和羟丙基甲基纤维素粉末的混合物来形成包含多个孔的海绵状结构。
可以通过在真空下的冷冻-干燥处理形成包括多孔结构的海绵状结构。可以使凝胶吸附到移植材料粉末中以形成包括多孔结构的海绵状结构，并且相信的是，真空下的处理主要有助于包括多孔结构的海绵状结构的形成。
根据本公开的一个实施例，用于制备骨移植组合物的方法还可以包括封装步骤。
根据本公开的一个实施例，用于制备骨移植组合物的方法还可以包括将制备的包括包含多个孔的海绵状结构的骨移植组合物置于尺寸适于插入注射器中的搭接管中的步骤。当该方法还包括将组合物置于尺寸适于插入注射器中的搭接管中的步骤时，该组合物的尺寸可以适于插入到注射器中，并且因此可以直接插入到注射器中而无需单独的工艺，使得可以促进用于制备骨移植组合物的工艺的操作。
根据本公开的实施例，用于制备骨移植组合物的方法还可以包括将置于搭接管中的包括包含多个孔的海绵状结构的骨移植组合物置于注射器中并密封的步骤。当将骨移植组合物设置在注射器中时，可以确保易于使用并且显著降低在使用期间可能发生的污染的可能性。
根据本公开的一个实施例，用于制备骨移植组合物的方法还可以包括对组合物进行灭菌的步骤。
在本公开的一个实施例中，可以通过氧化乙烯气体对包括包含多个孔的海绵状结构的骨移植组合物进行灭菌。例如，氧化乙烯气体的浓度可以为450mg/L至1,200mg/L。
如果氧化乙烯气体的浓度小于450mg/L，则灭菌可能不充分，并且如果氧化乙烯气体的浓度大于1,200mg/L，则可能发生骨形态发生蛋白的变性。
根据本公开的一个实施例，可以通过伽玛射线照射对包括包含多个孔的海绵状结构的骨移植组合物进行灭菌。例如，伽玛射线照射的剂量可以为10kGy至25kGy。如果伽玛射线照射的剂量小于10kGy，则灭菌可能不充分，并且如果伽玛射线照射的剂量大于25kGy，则可能发生骨形态发生蛋白的变性。
在用于将该组合物施用于人体(例如，将该组合物施用于牙齿)的一定条件下，根据上述方法制备的骨移植组合物具有一定的溶解率。可以通过骨移植组合物中的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的含量等来确定该溶解率。
例如，在将骨移植组合物施用于牙齿的情况下，当牙科操作员将骨移植组合物施用于缺失的牙齿时，包含在骨移植组合物中的羟丙基甲基纤维素(HPMC)应该在一定时间内达到一定的或更高的溶解率，使得组合物可以以适当的粘附性施用于缺失的牙齿并且可以适合缺失的牙齿的形状。在医疗程序期间将骨移植组合物施用于缺失的牙齿之后，不应该发生骨移植组合物在周围流出或脱落的现象，并且也不应该发生结合的移植组合物中的羟丙基甲基纤维素(HPMC)不溶解从而骨移植组合物不能粘附到骨缺损部分而导致不能执行医疗程序的现象。因此，骨移植组合物需要羟丙基甲基纤维素(HPMC)的临界溶解条件，并且根据羟丙基甲基纤维素(HPMC)的溶解条件，其功能之间可以出现差异。
当施用骨移植组合物时，添加的羟丙基甲基纤维素(HPMC)应该在48小时内达到50％或更高的溶解率，使得组合物可以有效地用作骨移植材料。如果羟丙基甲基纤维素(HPMC)在48小时内没有达到50％或更高的溶解率，则将发生未溶解的羟丙基甲基纤维素(HPMC)固化的现象，并且随着羟丙基甲基纤维素(HPMC)的固化率增加，骨移植组合物中血液可流入的空间减小，从而该组合物不能用作骨移植材料。
同时，如果羟丙基甲基纤维素(HPMC)的溶解率在48小时内达到89％或更高(残留率小于11％)，则因为骨移植组合物中的HPMC的含量低，所以骨移植组合物不能保持其形状。另外，在这种情况下，组合物不能结块，因此实际上不可能执行医疗程序。此外，在这种情况下，即使医疗程序完成，骨移植材料的粘附力也可能由于接受医疗程序的人的身体活动(诸如唾液腺活动、通过进食的咀嚼运动、呼吸、对话等)而减小，并且可能发生诸如被植入以适合缺损形状的成形材料脱落的副作用。
在下文中，将给出优选示例以帮助理解本公开。然而，这些示例仅用于说明本公开，并且不意图限制如所附权利要求中限定的本公开的范围。另外，对本领域技术人员将明显的是，在不脱离本公开的范围和技术精神的情况下，这些示例的各种改变和修改是可能的。另外，将理解的是，这些改变和修改也落入所附权利要求内。
实验示例
1、用于检查羟丙基甲基纤维素(HPMC)的取决于其含量的残留量和溶解度的实验
如下面的表1中所示，将各种量(0.1重量份至6重量份)的HPMC各自添加到0.25g骨移植材料。将骨移植材料/HPMC混合物中的每种溶解在溶剂(水)中，并且随时间检查HPMC的残留量。将最初添加的HPMC的量设定为100％作为基准值，并且将溶解之后残留的HPMC的残留量表示为相对于基准值(100％)的百分比(％)。可以解释的是，更接近100％的残留量的百分比表示很少或没有发生溶解，并且更接近0％的残留量的百分比表示大部分HPMC溶解。换言之，可以解释的是，当残留量的百分比为100％时，溶解率为0％，并且当残留量的百分比为0％时，溶解率为100％。
溶剂(水)的量与混合物可以良好地溶解的最佳水合程度对应。溶剂的量为混合物的总重量的1倍至1.5倍，例如1.2倍。
表1
Figure BDA0002554057200000101
如上面的表1中所示，可以看出的是，随着溶解时间增加，残留量减少并且溶解率增加。另外，可以看出的是，随着羟丙基甲基纤维素(HPMC)的量增加，在同一时间点的残留量增加并且溶解率降低。
图2示出了基于在实验示例1中获得的结果数据(表1)计算的羟丙基甲基纤维素的取决于时间的残留率作为其含量(重量份)的函数。在图2的曲线图中，Y轴上的更接近1的值表示残留率为100％(溶解率为0％)，Y轴上的更接近0的值表示残留率为0％(溶解率为100％)。
根据组合物的用途应用、组合物的使用环境和组合物的使用目的，骨移植组合物中的羟丙基甲基纤维素的溶解率可能需要不同的条件。可以考虑组合物的预期用途以及羟丙基甲基纤维素的溶解时间和溶解率来确定多孔骨移植材料与羟丙基甲基纤维素之间的含量比。
在需要在48小时内溶解50％或更多的羟丙基甲基纤维素的条件下，可以将0.1重量份至3重量份的羟丙基甲基纤维素与1重量份的多孔骨移植材料混合以形成骨移植组合物。在另一示例中，在需要在48小时内溶解60％或更多的羟丙基甲基纤维素的条件下，可以将0.1重量份至2重量份的羟丙基甲基纤维素与1重量份的多孔骨移植材料混合以形成骨移植组合物。在又一示例中，在需要在48小时内溶解70％或更多的羟丙基甲基纤维素的条件下，可以将0.1重量份至1.2重量份的羟丙基甲基纤维素与1重量份的多孔骨移植材料混合以形成骨移植组合物。在再一示例中，在需要在48小时内溶解80％或更多的羟丙基甲基纤维素的条件下，可以将0.1重量份至0.6重量份的羟丙基甲基纤维素与1重量份的多孔骨移植材料混合以形成骨移植组合物。考虑到骨移植材料的功能方面，优选地，将0.3重量份或更多的羟丙基甲基纤维素与1重量份的多孔骨移植材料混合。
在另一示例中，在需要在24小时内溶解50％或更多的羟丙基甲基纤维素的条件下，可以将0.1重量份至1.0重量份的羟丙基甲基纤维素与1重量份的多孔骨移植材料混合以形成骨移植组合物。另外，考虑到骨移植材料的功能方面，可以将0.3重量份至1.0重量份的羟丙基甲基纤维素与1重量份的多孔骨移植材料混合以形成骨移植组合物。
在另一示例中，在需要在12小时内溶解50％或更多的羟丙基甲基纤维素的条件下，可以将0.1重量份至0.6重量份的羟丙基甲基纤维素与1重量份的多孔骨移植材料混合以形成骨移植组合物。另外，考虑到骨移植材料的功能方面，可以将0.3重量份至0.6重量份的羟丙基甲基纤维素与1重量份的多孔骨移植材料混合以形成骨移植组合物。
实验示例2
2、用于检查羟丙基甲基纤维素(HPMC)的取决于含量的体积减小率和溶解度的实验
如下面的表2中所示，将各种量(0.1重量份至6重量份)的HPMC各自添加到0.25g骨移植材料。将骨移植材料/HPMC混合物中的每种溶解(水合)在溶剂(水)中，并随时间检查HPMC的残留量。具体地，将水合样品紧密置于15mL锥形管中，然后测量其初始体积，然后从锥形管切下未被样品占据的部分。接着，将切割后保留的锥形管的开口用网覆盖，使得只有样品的溶解部分才能通过开口。
此后，将锥形管置于保持在人体温度(例如37℃)下的超声波清洗器中，并使纯水以恒定流速循环，在48小时之后测量样品的体积。在测量样品的体积之前，可以去除保留在样品中的纯水。
根据添加的HMPC的量，测量在与人体内的环境相似的环境中的体积减小率。可以解释的是，较高的体积减小率表示样品的较高的溶解率，并且较低的体积减小率表示样品的较低的溶解度。
溶剂(水)的量与混合物可以良好地溶解的最佳水合程度对应。溶剂的量为混合物的总重量的1倍至1.5倍，例如1.2倍。
表2
Figure BDA0002554057200000121
表3
Figure BDA0002554057200000122
Figure BDA0002554057200000131
如上面的表2和表3中所示，可以看出的是，根据HPMC的含量(重量份)，样品在人体环境中48小时后体积和重量改变。另外，可以看出的是，随着羟丙基甲基纤维素(HPMC)的含量增加，HPMC的残留量增加并且其溶解率降低。
图3示出了基于在本公开的实验示例2中获得的结果数据(表2)计算的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的取决于含量(重量份)的体积减小率。
如图3中所示，可以看出的是，当骨移植组合物中的HPMC的含量为0.2重量份时，体积减小率为40％，并且当HPMC的含量为0.3重量份时，体积减小率迅速下降至16.54％。另外，可以看出的是，当HPMC的含量为0.2重量份时，体积减小率为40％，并且当骨移植组合物中的HPMC的含量为3重量份时，体积减小率迅速下降至6.46％，但是当HPMC的含量为4重量份时，体积减小率具有负值。
这意味着，当基于1重量份的骨移植材料，HPMC的含量小于0.3重量份时，HPMC在人体环境中溶解太快并且流出，因此样品的体积不能保持，并且HPMC既不能促进也不能帮助骨形成。另一方面，如果基于1重量份的骨移植材料，HPMC的含量大于3重量份，则HPMC的体积变得大于骨移植材料的体积，因此将出现其中形成HPMC包围骨移植材料的形状并且因此HPMC在吸收外部水分的同时体积变大的现象。
如上面的表3中可见，这可以通过以下事实确认：当基于1重量份的骨移植材料，HPMC的含量大于3重量份时，由于吸收外部水分，实验之后样品的重量反而增加。
因此，为了实现骨移植材料的功能方面，可以将0.3重量份至3重量份的羟丙基甲基纤维素与1重量份的多孔骨移植材料混合。
如上所述，根据本公开的包含羟丙基甲基纤维素的骨移植组合物在一定时间内具有优异的羟丙基甲基纤维素的溶解率，并因此在使骨形成激活、生物相容性和易于使用方面具有优异的效果。

Claims (10)

1.一种骨移植组合物，所述骨移植组合物包括：骨移植材料；以及羟丙基甲基纤维素，
其中，羟丙基甲基纤维素在48小时内达到50％至89％的溶解率。
2.根据权利要求1所述的骨移植组合物，其中，基于1重量份的骨移植材料，骨移植组合物包括0.3重量份至3重量份的量的羟丙基甲基纤维素。
3.根据权利要求1所述的骨移植组合物，其中，骨移植材料是包括多孔结构的自然骨移植材料。
4.一种用于制备骨移植组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)通过将溶剂和骨形态发生蛋白混合来制备骨形态发生蛋白溶液；
(2)通过将骨形态发生蛋白溶液与移植材料粉末混合来使骨形态发生蛋白吸附到移植材料粉末上；
(3)混合并搅拌具有吸附在其上的骨形态发生蛋白的移植材料粉末以及羟丙基甲基纤维素粉末以获得混合物，并且由混合物形成凝胶，使得羟丙基甲基纤维素粉末的溶解率在48小时内达到50％或更大；以及
(4)通过在真空下冷冻-干燥凝胶来形成包含多个孔的结构。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，骨形态发生蛋白是选自于由BMP-2、BMP-3、BMP-3b、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、它们的重组骨形态发生蛋白以及与它们等同的骨形态发生蛋白组成的组中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，骨形态发生蛋白溶液中的骨形态发生蛋白的浓度为0.05mg/mL至0.15mg/mL。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，使用磷酸盐缓冲盐水将骨形态发生蛋白溶液的pH调节为4.6至5。
8.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(3)中的具有吸附在其上的骨形态发生蛋白的移植材料粉末与羟丙基甲基纤维素粉末之间的体积比为1:0.2至1:0.8。
9.根据权利要求4所述的方法，所述方法还包括通过氧化乙烯气体或伽玛射线照射对骨移植组合物进行灭菌的步骤。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，氧化乙烯气体的浓度为450mg/L至1,200mg/L，或者伽玛射线照射的剂量为10kGy至25kGy。
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