CN101264340B - 用于填充骨缺损的陶瓷组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种供骨缺损部位应用的无菌可成形植入组合物，其包含在水性载体溶液中的生物活性玻璃颗粒，生物活性玻璃颗粒以范围从大约68％至大约76％(w/w)的浓度加入粘性载体中，所述载体包含甘油和聚乙二醇的混合物，范围从24％至32％(w/w)，甘油与聚乙二醇的比例范围是大约45∶55至大约65∶35。

Description

用于填充骨缺损的陶瓷组合物
相关申请
无相关申请。
有关联邦政府资助的研究或研发的声明
不适用。
涉及序列表、表格或计算机程序列表光盘附件的参考
无。
发明背景
1.发明领域
本发明总地涉及外科用生物活性玻璃骨植入产品，更具体而言是一种通过γ辐射灭菌的用于填充骨缺损的可模塑和可成形的胶泥(putty)组合物，该组合物具有大小范围从32至710μm、重量范围从组合物重量的68％至76％的生物活性玻璃材料，其混合在甘油和聚乙二醇液态载体中。
2.发明背景
外科植入物应设计为生物相容的，以成功地执行其预期功能。生物相容性可被定义为植入物的一种特征，即以表现其治疗功能而无继发不良作用例如毒性、异物反应或细胞破裂的方式起作用。
可成形的组合物被用于矫正可能由外伤、病理性疾病、手术干预而引起的手术缺损或其它需要在骨手术中处理缺损的情况。使缺损填充物处于稳定、可成形粘性组合物形式以便将组合物置于通常形状和深度凹凸不平的手术部位是很重要的。外科医生将把组合物放在刮刀或其它器械上并把它抹到靶部位内或用手指将骨缺损材料做成合适的形状以与需要矫正的部位相适。缺损填充物的生物相容性也是很重要的。
成骨性骨移植材料通常可分为两类，即，那些骨传导性的和那些骨诱导性的。可以说，骨传导性植入物当植入骨组织时跨越缺损而“传导”骨的生长。而另一方面，骨诱导性植入物具有“诱导”区域内的细胞以主动生成骨的能力。甚至当这些骨诱导性植入物被植入到非骨组织时它们也将导致骨的生成。
已开发了许多产品以尝试解决这种对生物相容性可成形材料的外科手术需要。一个这样的例子是从患者获得的自体骨颗粒或骨片。当从患者身上取出时，这些骨片或骨颗粒由于所结合的血而是湿粘的。这对治愈缺损非常有用但需要导致手术延长的显著的二次手术，延长了患者处于麻醉的时间并且增加了费用。此外，显著增加的患者发病率是该技术随之带来的，因为外科医生必须从患者的非累及部位取骨以获得足够的健康骨、骨髓和血液用于进行缺损填充手术。这导致显著的术后疼痛。
同种异体移植骨是一种自体骨的合理替代物。它容易获得并且排除了上述提及的与自体骨相关的手术并发症以及患者发病率。同种异体移植骨实质上是胶原纤维强化的羟磷灰石基质，其中含有活性骨形态发生蛋白(BMP)，并且能以无菌形式提供。
脱钙骨基质(DBM)于1889年由Senn首次描述。在20世纪60年代后期被Urist和Strates重新发现并透彻地研究。从此它成为世界上组织库的主要产品。正如其名称所暗示的，这是一种用酸处理去除矿物质(脱钙)的骨。自然地，脱钙形式的同种异体移植骨既是骨诱导性的又是骨传导性的。脱钙同种异体移植骨组织通过一种充分确立的生物学机制完全整合入患者组织中。其在骨外科手术中已使用了多年，用于填充前面讨论过的骨缺损。
脱钙同种异体移植骨通常以冻干或冷冻干燥并且无菌的形式得到以提供延长的保存期限。这种形式的骨通常是很粗糙和干燥的并且令外科医生难以操纵。一种使用这种冻干骨的解决方法是以凝胶形式提供-GRAFTON
Figure 2007101850304_0
，Osteotech Inc.的注册商标，它是甘油和颗粒大小在0.1cm至1.2cm(1000微米至12,000微米)范围的冻干脱钙骨粉的简单混合物，如美国专利号5,073,373所公开的。GRAFTON很有效地让外科医生能将同种异体移植骨材料置于靶部位上。
然而，载体甘油具有很低的分子量(92道尔顿)并且易溶于手术部位流经血液中的主要组分一水。当其温度从室温(典型地，在手术室中为22℃)升至患者组织的温度(典型地，37℃)时，甘油还经历粘性的显著降低。这种高水溶性和降低的粘性的组合导致具有甘油载体的同种异体移植骨材料易于流动并且在放置后几乎立即从靶部位流走，这阻碍了外科医生小心放置的骨材料在靶部位中的适当保持。
美国专利号5,290,558公开了一种可流动的脱钙骨粉组合物，其采用与具有2至大约18个碳的低分子量多羟基化合物混合的范围从约0.1至大约1.2cm的大颗粒大小的成骨性骨粉，所述多羟基化合物包括若干类不同的化合物例如单糖、二糖、水分散性寡糖和多糖。
美国专利号5,356,629公开了制备性质为骨水泥的刚性组合物以填充骨中的缺损，通过将生物相容性颗粒优选用聚甲基丙烯酸羟乙酯包被的聚甲基丙烯酸甲酯混合于选自包括透明质酸的组的基质中以获得模塑半固体块，该固体块可适用于加工植入骨内。透明质酸还可以单体形式或优选具有不超过大约一百万道尔顿分子量的聚合形式利用。注意到可用于形成生物相容性颗粒的非生物可吸收材料可以从异种移植骨、同源骨、自体骨以及其它材料得到。除了分碎的松质骨、吸取的骨髓和其它自体骨来源，生物活性物质也可以是成骨剂例如脱钙骨粉。采用的颗粒的平均大小优选大约0.1至大约3.0mm，更优选大约0.2至大约1.5mm，并且最优选大约0.3至大约1.0mm。该文献推论性地提及但并未教导具有大约7,000至8,000微米的平均大小，或甚至小到大约100至700微米的颗粒也能被采用。这只是用于髋假体植入的一种接合剂而不用于促进骨生长。
2002年8月20日颁布的由本发明受让人持有的美国专利号6,437,018公开了一种可延展骨胶泥和可流动凝胶组合物，供骨缺损部位应用以促进该部位的新骨生长(采用脱钙冻干同种异体移植骨粉)。骨粉具有范围自大约100至大约850微米的颗粒大小并且混合在含有磷酸钠盐水缓冲剂的高分子量水凝胶载体中，载体的水凝胶组分占组合物的大约0.75％至4.5％并且具有大约至少160,000道尔顿的分子量。组合物的pH值在6.8-7.4，含有大约25％至大约35％骨粉并且可另外地提供有BMP。另一种可延展骨胶泥公开于美国专利号6,030,635中，现在是RE 38,522，颁布于2000年2月29日。
另一种产品组别包括使用无机材料提供基质供新骨在手术部位生长。这些无机材料包括从海珊瑚中获得或合成得到的羟磷灰石。任一形式均可与患者的血液和/或骨髓混合以形成凝胶或胶泥。硫酸钙或熟石膏可以与水混合以类似地形成胶泥。该组别中的其它产品包括陶瓷例如磷酸三钙。
利用β磷酸三钙和α磷酸三钙(TCP)的陶瓷组合物在骨移植替代物中的应用也是本技术领域熟知的。这些移植材料通常在适当位置变硬。颁布于1996年6月4日的美国专利号5,522,893公开了一种骨填充材料，它是磷酸三钙和磷酸二钙盐的组合，其被混合并反应变硬，在植入后形成羟基碳酸磷灰石。现有技术的TCP组合物倾向于变硬得相当快并且保存时间短暂(如果有的话)。因此，该组合物必须在外科手术当时或者在手术前很短的时间混合。
Bioglass
Figure 2007101850304_1
和其它生物活性玻璃是一种由SiO2、Na2O、CaO、P2O5玻璃组成的骨移植材料，具有在植入数分钟内产生碳酸羟基磷灰石的生物活性表面层的能力。这种材料不依赖于捐助者的可得性并且克服了文化和宗教疑虑或关于人骨使用的禁令。而且，该材料具有骨诱导性和骨传导性特点和较长的保存时间，使其能成功用作为骨植入修复材料。
发明概述
主题制剂是一种混合在甘油和聚乙二醇载体中的生物活性玻璃颗粒和粉末的特定混合物。
该组合物具有创造性的一方面是在保持有利的生物反应的同时克服了操作问题，这是通过控制玻璃颗粒的颗粒大小和在组合物中的重量百分比(通过将其混合在生物相容性载体中)。该胶泥有利的操作特征是由于组合物中窄范围的玻璃重量百分比和载体组成。较本发明而言更大的玻璃颗粒大小获得的有砂砾感的胶泥是外科医生所不能接受的并且不能有效用于注射器中。更小的玻璃颗粒大小获得的胶泥有不利的生物反应，因为低于20μm的小颗粒可被吸收太快而失去它们的效力，可导致免疫反应，并且可以迁移通过淋巴系统。
本发明的一个目的是利用具有有用颗粒大小的生物活性玻璃缺损材料，以获得胶泥组合物的可延展特性，该组合物保持形状并且在操作过程中不融化，这使外科医生容易应用而容易将其插入骨缺损区域。
本发明还有一个目的是创建一种生物活性玻璃缺损修复材料，该材料能很容易地被医师操作并且在植入后保持完整直到手术部位关闭并在冲洗过程中保持在适当位置。
本发明另一个目的是该组合物离开包装即可使用并且无需混合。
本发明的另一个目的是利用能迅速降解的载体以暴露生物活性玻璃用于骨刺激性(osteostimulatory)骨愈合。
本发明还有一个目的是创建一种生物活性玻璃缺损修复材料，该材料稳定并且包装后具有两年的延长保存期限。
本发明的另一个目的是创建一种生物活性玻璃缺损修复材料，该材料额外地使用了细胞材料例如活细胞和细胞元件。
本发明还有另一个目的是在生物活性玻璃缺损修复材料中使用生长因子。
本发明还有另一个目的是在生物活性玻璃缺损修复材料中使用抗感染剂。
在考虑详述中包含的教导及附图时，这些还有其它目的、优点、以及本发明的新特点将是显而易见的。
附图简述
图1显示了反映在γ辐射灭菌前测试的一系列胶泥样品的图表；以及
图2显示了反映对图1样品在γ辐射灭菌前后的测试的图表。
发明详述
本发明涉及一种混合在甘油和聚乙二醇载体中的基于生物活性玻璃颗粒的胶泥组合物，其被应用于骨缺损。载体在植入后少于三天内降解以暴露生物活性玻璃颗粒用于骨刺激性骨愈合。
当与高分子量的甘油和聚乙二醇载体混合时玻璃颗粒的颗粒大小产生临床上有用的骨诱导特性。应注意的是，当甘油和聚乙二醇分别作为载体使用时，组合物的可模塑性和形状保持能力劣于本发明组合物。联合载体的可成形特性和生物活性玻璃重量及大小使得外科医生可以将组合物塑造成与手术缺损恰好相适的形状。有点像雕塑中用到的湿粘土，可对可成形生物活性玻璃组合物块操纵处理，其不会粘到外科医生的手套上。
本发明的一个重要方面是植入基质必须保持在伤口部位并且不被愈合机理带到靶部位的流动血液和其它冲洗液体冲走。尽管是粘性的，甘油和聚乙二醇载体是高分子量的大分子并且不易被血液及伤口部位的液体溶解或冲走，但却能在缺损部位内迅速降解而将生物活性玻璃暴露以用于骨刺激性骨愈合。
所以，治疗性可成形生物活性玻璃组合物不会因被冲走而消散并且会在缺损部位存在以呈现骨传导性和骨诱导性。生物活性玻璃的量被最大化以获得骨传导性和物理操作特性的最佳平衡。加入过多的生物活性玻璃材料会产生一种砂砾或沙质状态，在这种状态下组合物不被周围的粘性基质包封并且玻璃颗粒不保持在一起。用于本发明的生物活性玻璃材料的优选类型是以一定比例与大小范围从32μm至90μm的生物活性玻璃粉末混合的颗粒大小范围自92μm至710μm的45s5生物活性玻璃(Bioglass
Figure 2007101850304_2
)。
载体的主要角色是作为生物活性玻璃的递送媒介。通过平衡配方中采用的分子量和浓度，载体的体积粘度实现了良好操作性能的设计目标。
胶泥优选用重量从68％至76％w/w的生物活性玻璃颗粒(优选大约68％至大约70％)配制，其含有按3∶5至大约5.0的比例混合的由Novabone Inc.制造的大小范围从90μm至710μm的玻璃颗粒和同样由Novabone Inc.制造的大小范围从32μm至90μm的玻璃粉末的组合，以及24％至32％(wt％)甘油和聚乙二醇(PEG)载体。甘油与PEG的比例优选从35∶65至60∶40；(优选大约45∶55至大约50∶50)，并且总载体占组合物重量的大约24％至大约32％(优选大约30％至大约32％)。小于20微米的颗粒是不期望的，因为它们可导致炎性反应并且小颗粒能通过淋巴系统移动。
在本发明制剂中，范围从68％至70％的生物活性玻璃是最优选的范围，被选作最佳玻璃材料重量配方。在40℃下对胶泥组合物进行一周的加速老化研究(相当于室温下的4周)，胶泥没有变化。优选胶泥的针入度(penetration)、pH和操作性从零时间至一周加速老化均没有变化。
使用的材料：
1.由Novabone Products LLC.生产的大小从90μm至710μm的Novabone 45s5生物活性玻璃(SiO2Na2OCaOP2O5)。该组合物按重量计是：
SiO2    -    45％
Na2O    -    24.5％
CaO     -    24.5％
P2O5    -    6.0％
公差大约±2.0％。其密度是2.73克/cc，软化点是627℃。
2.大小从32μm至90μm的Novabone 45s5生物活性玻璃粉末(SiO2Na2OCaOP2O5)，过筛以除去小于32μm的粉末。
3.由EMD Chemicals，Inc.生产的甘油。
4.由Clariant Corporation制造的聚乙二醇(PEG)，具有范围从1000至2000道尔顿的分子量，优选1500至2000道尔顿。
PEG在水浴中融化，然后与甘油混合。
有益于骨生长的额外加入可成形组合物的添加物是活细胞和细胞元件例如软骨细胞，红细胞，白细胞，血小板，血浆，骨髓细胞，间充质干细胞，多能细胞，成骨细胞，破骨细胞，以及成纤维细胞，上皮细胞，和内皮细胞。这些细胞或细胞元件或它们的组合以105至108每cc载体的浓度存在并且于手术时加入组合物中。
取决于生长因子的稳定性在包装时或在手术时可用于本发明的生长因子添加物是转化生长因子(TGF-β)，胰岛素生长因子(IGF-1)；血小板衍生的生长因子(PDGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)(编号1-23)以及其变体，骨桥蛋白，生长激素例如促生长素细胞引诱剂(cellular attractant)和附着剂(attachmentagent)以及骨形态发生蛋白(BMP)。成纤维细胞生长因子以2至4毫克每10cc载体溶液的量加入。
通过在混合过程中的任何步骤向组合物中加入所述物质或直接加入最终组合物中，任意数目的医学上有用的物质均可用于本发明。这些物质包括用于血管形成和/或骨形成的I型胶原和不溶性胶原衍生物，羟磷灰石，以及可溶性固体和/或其中溶解的液体。
可以加入载体的添加物还包括抗病毒剂例如那些有效抵抗HIV的抗病毒剂和有效抵抗肝炎的抗病毒剂；抗微生物剂和/或抗生素例如红霉素，杆菌肽，新霉素，青霉素，多粘菌素B，四环素，紫霉素，氯霉素和链霉素，头孢唑啉，氨苄西林，氨曲南，妥布霉素，克林霉素和庆大霉素。
还想到其它可加入所述组合物的添加物是氨基酸，肽，维生素，蛋白质合成的辅因子；激素；内分泌组织或组织片段；合成剂；酶类例如胶原酶，肽酶，氧化酶；具有实质细胞的聚合物细胞支架；血管生成药物以及含有该类药物的聚合物载体；胶原网格；生物相容性的表面活性剂，抗原剂；细胞骨架剂；软骨片段。
用于上述提及细胞的食物(葡萄糖)可与氨基酸一起加入。还想到可以加入额外的糖胺聚糖(GAG)或蛋白聚糖以进一步改善并加速骨形成(有生理学意义的具体GAG是透明质酸，硫酸皮肤素，硫酸软骨素，肝素，硫酸乙酰肝素，以及硫酸角质素)。此外，可向制剂中加入羧甲基纤维素，为胶泥提供额外的弹性以改善操作或其它手术应用。
在下列实施例中，配制不同组合物以测定初始产物效用。这些组合物并未通过γ辐射灭菌。
实施例1：不可接受的胶泥组合物配方
将6.5g生物活性玻璃颗粒(90μm至710μm)(65％w)和1g生物活性玻璃粉末(32μm至90μm)(10％w)与2.5g载体(25％w)混合，所述载体由甘油和具有2000分子量的PEG以50∶50的比例组成，配制得到一种胶泥组合物。该组合物具有总玻璃百分比(75％w)，形成一种非常粘的不可接受的胶泥。
实施例 2：不可接受的胶泥组合物配方
将6.5g生物活性玻璃颗粒(90μm至710μm)(57％w)和2.5g生物活性玻璃粉末(32μm至90μm)(22％w)与2.5g载体(22％w)混合，所述载体由甘油和具有1500分子量的PEG以50∶50的比例组成，配制得到一种胶泥组合物。该组合物具有总玻璃百分比(79％w)，形成一种干燥和粒状的胶泥，是不可接受的。
实施例3：可接受的胶泥组合物配方
将6.5g生物活性玻璃颗粒(90μm至710μm)(62％w)和1.5g生物活性玻璃粉末(32μm至90μm)(14％w)与2.4g载体(24％w)混合，所述载体由甘油和具有2000分子量的PEG以60∶40的比例组成，配制得到一种胶泥组合物。该组合物具有总玻璃百分比(76％w)，形成一种可接受的胶泥。
实施例4：可接受的胶泥组合物配方
将6.5g生物活性玻璃颗粒(90μm至710μm)(62％w)和1.5g生物活性玻璃粉末(32μm至90μm)(14％w)与3.0g载体(27％w)混合，所述载体由甘油和具有1500分子量的PEG以60∶40的比例组成，配制得到一种胶泥组合物。该组合物具有总玻璃百分比(76％w)，形成一种良好并且可接受的胶泥。
实施例5：不可接受的胶泥组合物配方
将6.5g生物活性玻璃颗粒(90μm至710μm)(62％w)和1.5g生物活性玻璃粉末(32μm至90μm)(14％w)与3.0g载体(27％w)混合，所述载体由甘油和具有2000分子量的PEG以70∶30的比例组成，配制得到一种胶泥组合物。该组合物具有总玻璃百分比(76％w)，形成一种粘的不可接受的胶泥。
实施例6：不可接受的胶泥组合物配方
将6.5g生物活性玻璃颗粒(90μm至710μm)(62％w)和1.5g生物活性玻璃粉末(32μm至90μm)(14％w)与3.0g载体(27％w)混合，所述载体由甘油和具有1500分子量的PEG以70∶30的比例组成，配制得到一种胶泥组合物。该组合物具有总玻璃百分比(76％w)，形成一种粘的不可接受的胶泥。
实施例7：不可接受的胶泥组合物配方
将6.0g生物活性玻璃颗粒(90μm至710μm)(57％w)和1.5g生物活性玻璃粉末(32μm至90μm)(14％w)与3.0g载体(29％w)混合，所述载体由甘油和具有1500分子量的PEG以65∶35的比例组成，配制得到一种胶泥组合物。该组合物具有总玻璃百分比(71％w)，形成一种粒状的不可接受的胶泥。
实施例8：可接受的胶泥组合物配方
将5.5g生物活性玻璃颗粒(90μm至710μm)(53％w)和2.0g生物活性玻璃粉末(32μm至90μm)(19％w)与3.0g载体(30％w)混合，所述载体由甘油和具有1500分子量的PEG以65∶35的比例组成，配制得到一种胶泥组合物。该组合物具有总玻璃百分比(71％w)，形成一种良好并且可接受的胶泥。
实施例9：不可接受的胶泥组合物配方
将6.0g生物活性玻璃颗粒(90μm至710μm)(56％w)和1.8g生物活性玻璃粉末(32μm至90μm)(17％w)与3.0g载体(28％w)混合，所述载体由甘油和具有2000分子量的PEG以65∶35的比例组成，配制得到一种胶泥组合物。该组合物具有总玻璃百分比(73％w)，形成一种粒状的不可接受的胶泥。
实施例10：可接受的胶泥组合物配方
将5.5g生物活性玻璃颗粒(90μm至710μm)(51％w)和1.9g生物活性玻璃粉末(32μm至90μm)(17％w)与3.5g载体(32％w)混合，所述载体由甘油和具有2000分子量的PEG以65∶35的比例组成，配制得到一种胶泥组合物。该组合物具有总玻璃百分比(68％w)，形成一种良好并且可接受的胶泥。
对另一系列配制的经γ辐射灭菌的胶泥样品进行测试，见图1。对具有30％至32％载体重量的15个样品进行了测试，所述样品的载体组成比例范围是大约45％甘油比大约55％PEG 2000(11个样品；#1-9，12，和13)；35％甘油比65％PEG 2000(1个样品；#10)；70％甘油比30％PEG 2000(1个样品；#11)；50％甘油比50％PEG 2000(1个样品；#14)以及40％甘油比60％PEG 2000(1个样品；#15)；玻璃颗粒(90μm至710μm)在总重量中占51％至61％并且玻璃粉末(32μm至90μm)的范围是从8％到18％。
样品#1-6是坚实的(firm)，可模塑的并且保持成形良好(注意样品#1是标称样品)；样品#7-9比标称样品软但是可接受。样品#10僵硬坚实并且是不可接受的；样品#11完全不可模塑而样品#12，13和15比标称(样品#1)软但是可接受，样品#14是非常柔软并且可模塑的最佳胶泥。
然后将胶泥混合物经受30+或-5kGy的γ辐射灭菌。不像被辐射的骨，玻璃的性能(骨诱导性)不受到γ辐射灭菌的影响，所以其骨刺激特性不被改变。然而，γ辐射确实改变胶泥的操作特性，使其更软，如图2表格所示。相信这一现象发生，因为γ辐射裂解了PEG分子，使其分子量降低并且降低了它的熔点。这种软化通过测量针入度(permeation)而被定量。还应注意的是处理后pH值有轻微变化。
所得的胶泥组合物优选具有按重量计68％至70％的生物玻璃和按重量计30％至32％的载体。
上文描述了本发明的主旨、优选实施方案和实施模式。然而，本发明不应被解释为仅限于上述特定的实施方案。而是应将此处描述的实施方案认为是例示性的而不是限制性的。他人可以在不背离如下列权利要求所定义的本发明范畴情况下作出变更和变化。

Claims (23)

1.供骨缺损部位应用的组合物，其包含载体和生物活性玻璃，其中所述生物活性玻璃以范围从所述组合物的68％至70％(w/w)的量存在，其中所述载体包含甘油和聚乙二醇的混合物，其中所述甘油和所述聚乙二醇以甘油∶聚乙二醇的比为从45∶55至65∶35的比例范围而存在，和其中所述载体以范围从所述组合物的24％至32％(w/w)的量存在。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性玻璃包含大小范围从32微米至710微米的单元。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性玻璃包含大小范围从90μm至710μm的玻璃颗粒和大小范围从32μm至90μm的玻璃粉末，并且其中所述玻璃颗粒和玻璃粉末以玻璃颗粒∶玻璃粉末的比为3.0∶1至4.5∶1的比例范围而存在。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性玻璃包含大小范围从90μm至710μm的玻璃颗粒和大小范围从32μm至90μm的玻璃粉末，和其中所述玻璃颗粒以范围从所述组合物的53％至62％(w/w)的量存在，并且所述玻璃粉末以范围从所述组合物的12％至19％(w/w)的量存在。
5.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含生长因子添加物，其中所述生长因子添加物包括转化生长因子(TGF-β)，胰岛素生长因子(IGF-1)，血小板衍生的生长因子(PDGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)或其变体，骨桥蛋白或生长激素。
6.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含生长因子添加物，其中所述生长因子添加物包括含量为2-4毫克每10cc载体的成纤维细胞生长因子(FGF)或其变体。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性玻璃包括(a)玻璃颗粒和(b)玻璃粉末，其中所述玻璃粉末大小范围为32μm至90μm。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包括抗病毒添加剂，抗微生物剂或抗生素，其中所述的抗病毒添加剂包含有效抵抗HIV或肝炎的抗病毒添加剂，和其中所述的抗微生物剂或抗生素包含红霉素，杆菌肽，新霉素，青霉素，多粘菌素B，四环素，紫霉素，氯霉素，链霉素，头孢唑啉，氨苄西林，氨曲南，妥布霉素，克林霉素或庆大霉素。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性玻璃包含大小范围从90μm至710μm的玻璃颗粒和大小范围32μm至90μm的玻璃粉末，和其中所述生物活性玻璃以组合物的68％至70％(w/w)的量存在。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述甘油和所述聚乙二醇以甘油∶聚乙二醇为1∶1的比例存在。
11.供骨缺损部位应用的组合物，其包含载体和生物活性玻璃颗粒，其中所述生物活性玻璃颗粒具有90μm至710μm的大小并以范围从所述组合物的68％至70％(w/w)的量存在，和其中所述载体包含甘油和聚乙二醇的混合物，其中所述载体以范围从所述组合物的24％至32％(w/w)的量存在，并且其中所述甘油和所述聚乙二醇以甘油∶聚乙二醇为从45∶55至65∶35的比例范围而存在。
12.如权利要求11所述的组合物，其进一步包含细胞材料，其中所述的细胞材料包含活细胞或细胞元件，并且其中所述细胞材料以105至108每cc载体的量存在。
13.如权利要求11所述的组合物，其中所述组合物进一步包含大小范围从32μm至90μm的玻璃粉末，并且其中所述玻生物活性璃颗粒和所述玻璃粉末以生物活性璃颗粒∶玻璃粉末的比为从3.5∶1至5∶1的比例范围而存在。
14.如权利要求11所述的组合物，其进一步包含生长因子添加物，其中所述生长因子添加物包括转化生长因子(TGF-β)，胰岛素生长因子(IGF-1)；血小板衍生的生长因子(PDGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)，骨桥蛋白，或生长激素。
15.如权利要求11所述的组合物，其进一步包含抗病毒添加剂，抗微生物剂或抗生素，其中所述抗病毒添加剂包含有效抵抗HIV或肝炎的抗病毒添加剂，和其中所述的抗微生物剂或抗生素包含红霉素，杆菌肽，新霉素，青霉素，多粘菌素B，四环素，紫霉素，氯霉素，链霉素，头孢唑啉，氨苄西林，氨曲南，妥布霉素，克林霉素或庆大霉素。
16.如权利要求11所述的组合物，其进一步包含生长因子添加物，其中所述生长因子添加物包括含量为2-4毫克每10cc载体的成纤维细胞生长因子(FGF)或其变体。
17.供骨缺损部位应用的组合物，其包含载体和生物活性玻璃，其中所述生物活性玻璃包含大小范围从90μm至710μm的玻璃颗粒以及大小范围从32μm至90μm的玻璃粉末，其中所述玻璃颗粒和所述玻璃粉末以玻璃颗粒∶玻璃粉末为从3.0∶1至4.5∶1的比例(w/w)范围存在，其中所述生物活性玻璃以范围从所述组合物的68％至70％(w/w)的量存在，其中所述载体包含甘油和聚乙二醇的混合物，其中所述载体以范围从所述组合物的30％至32％(w/w)量存在，和其中所述甘油和所述聚乙二醇以甘油∶聚乙二醇为45∶55至65∶35的比例范围存在。
18.如权利要求17所述的组合物，其进一步包含细胞材料添加物，其中所述细胞材料包含活细胞或细胞元件，并且所述细胞材料以105至108每cc载体的量存在。
19.如权利要求17所述的组合物，其中所述聚乙二醇具有1000至2000道尔顿的分子量范围。
20.如权利要求17所述的组合物，其中所述组合物经γ辐射灭菌。
21.权利要求12所述的组合物，其中所述的活细胞或细胞元件包含软骨细胞，红细胞，白细胞，血小板，血浆，骨髓细胞，间充质干细胞，多能细胞，成骨细胞，破骨细胞，成纤维细胞，上皮细胞，或内皮细胞。
22.权利要求18所述的组合物，其中所述的活细胞或细胞元件包含软骨细胞，红细胞，白细胞，血小板，血浆，骨髓细胞，间充质干细胞，多能细胞，成骨细胞，破骨细胞，成纤维细胞，上皮细胞，或内皮细胞。
23.权利要求5或14所述的组合物，其中所述的生长因子是促生长素。
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