CN102488927B - 骨修复材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及骨修复材料及其制备方法,属于医学材料领域。本发明所解决的技术问题是提供一种受环境温度和湿度变化的影响小,产品更加稳定的骨修复材料。它是由下述重量百分比的组分制成:生物活性玻璃60-75%、PEG 25-40%、羟基磷灰石0~15%;生物活性玻璃粒径范围为212-425um;羟基磷灰石粒径范围为50~200nm。本发明骨修复材料采用高分子量的PEG作为塑性剂,配以低分子量的PEG作为软化剂或润滑剂,使得软膏剂产品可任意塑型,并使产品具备了更稳定、生物相容性和安全性更好的特点。本发明骨修复材料还具有保存、运输方便,无需冷藏,不易吸潮、脱粒掉沙和粘手,术后X光显影明显,利于术后恢复观察的优点。
Description
技术领域
本发明涉及骨修复材料及其制备方法,属于医学材料领域。
背景技术
生物材料是一类可对病变肌体组织、骨骼等进行替代、修复与再生的具有特殊功能的材料。由于人体功能的复杂性,随着生物材料在人体具体应用形式和场合的不同,对材料各项性能指标的要求也不尽相同;另外,即便是某一特定应用场合,对生物材料的性能要求也不是单一的,而是多样性能的综合平衡。例如人体组织的修补材料,理想的组织修补材料随着人体新组织的长出,应逐渐被人体吸收,直至完全被新组织替代。当生物材料在体内可与自然骨组织形成键结合或能生长在一起时,就具有“生物活性”。这就要求它们组成中须含有能够通过人体正常的新陈代谢途径进行置换的钙和磷等元素,且Ca/P≤1.67(原子比),即此类材料中有与自然骨在化学组成和结构都相同的基本结构单元磷灰石晶体[Ca10(PO4)6],该材料才具有生物活性。
生物活性玻璃是指能够满足或达到特定生物功能和生理功能的特种玻璃。生物活性玻璃最早是由美国佛罗里达大学Hench等1971年开发研究出来的。生物活性玻璃(简称BG)是一种硅酸盐性质的异质移植材料,与骨和软组织都有良好的结合性,它具有区别于其他生物材料的独特属性,能在植入部位迅速发生一系列表面反应,最终导致含碳酸盐基磷灰石层的形成。他们发现Na2O-CaO-SiO2-P2O5系统内有些组分的玻璃(如商品名为45S5的玻璃)植入生物体内后能够与自然骨牢固地结合在一起,在体液环境中,从其表面溶出Na+,玻璃表面就生成富SiO2凝胶层。生物玻璃溶解形成表面带负电荷的Si-OH,与不同种类的蛋白质通过氢键和离子胺键(-Si-O-+H3N-)结合形成高密度的蛋白吸附,硅溶胶层和在其表面形成的碳酸羟基酯磷灰石[Ca10(PO4,CO3)6(OH)2,hydroxyl-carbonate-apatite,简称HCA]层具有高表面积,适合吸附大量的生物分子,从而促进细胞外响应。相比于带较低负电荷量的硅溶胶层,HCA层表面能吸附更多的生物分子。成骨细胞在生物活性玻璃表面快速增殖与分化是两种机制协同作用的结果:一方面生物玻璃溶解导致局部硅离子浓度升高,从而促进成骨细胞新陈代谢的细胞内部响应;另一方面,各种纤维,随着Ca2+及P(V)从玻璃中溶出,并在骨胶原纤维周围以羟基磷灰石晶体的形态析出,生物活性玻璃与活骨二者就能自然地结合在一起了。
BG具有以下优点:①生物相容性好,材料植入体内,无排斥、炎性及组织坏死等反应,能与骨形成骨性结合。②与骨结合强度大,界面结合能力好。③具有良好的骨诱导性和骨引导性,成骨较快。④材料植入人体后可降解吸收。但是BG的机械性能较差,有易碎性;在生物材料领域的应用不及磷酸钙陶瓷。主要原因在临床使用操作方面存在以下问题:颗粒产品因砂粒状松散,造成使用中不易填充骨缺损部位,给临床使用带来不便;由生物活性玻璃制备的多孔生物活性玻璃块体,因其多孔性能,为骨生长提供了有益的孔道,便于骨细胞的通过与代谢,利于骨的爬行生长,但其块体亦然在临床使用中存在块体强度差,易碎掉粒,不易在骨缺损部位形成充分填充的缺陷。
近年国外公司将生物活性玻璃与聚乙二醇、甘油混合制备成软膏状产品,如中国专利申请CN101264340A,用于填充骨缺损的陶瓷组合物。这类软膏状产品可较好的解决填充及应用缺陷,但仍存在一些问题如:
1、环境敏感,存贮条件要求高:软膏状产品对温度和环境湿度敏感,产品存储和运输必须冷藏;甘油具有很强吸湿性,极易吸收空气中的水分,导致产品经过一段时间保存后粘度降低,使得塑型性能变差,影响临床使用操作。
2、生产难度大:因甘油热稳定差,极易氧化分解,增加了软膏剂高温熔合工艺的难度,也不利于进行高温灭菌处理。
3、术后观察困难:生物玻璃软膏剂,在临床使用中X光照射显影不明显,影响术后观察。
4、产品降解较快,不利于新骨生长:现有骨修复材料中添加生物活性玻璃粉体用于来调节塑型性能,以降低脱粒掉沙的情况。但生物活性玻璃的粒径小于90μm易造成骨修复材料堆积致密,不利于骨的爬行生长;并且其粒径小于90μm生物活性玻璃的颗粒其降解速度过快,造成局部pH值过高,易产生炎性反应。
5、易滋生细菌:甘油是细菌生长的碳源的主要来源,为细菌的生长提供了条件,不利于产品无菌保证。
鉴于现状,本发明的发明人欲提供可克服上述缺陷的软膏状骨修复材料。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种受环境温度和湿度变化的影响小,产品更加稳定的骨修复材料。
本发明骨修复材料采用下述两种方案:
处方1:主要由生物活性玻璃和PEG组成,各组分重量百分比为:
生物活性玻璃 60-75%
PEG 25-40%;
处方2:主要由生物活性玻璃、PEG、羟基磷灰石组成,各组分重量百分比为:
生物活性玻璃 60-75%
PEG 25-40%
羟基磷灰石 ≤15%;
其中,处方2中还含有分散剂适量,用量以能够分散羟基磷灰石即可。
本发明骨修复材料中,生物活性玻璃(简称BG)宜选择212-425um的粒径范围;羟基磷灰石(简称HA)宜选择50~200nm的粒径范围。采用上述粒径范围的BG和HA,可调节修复材料的降解速率和增加材料的塑型性能达到最佳要求。
本发明骨修复材料中,BG含量若大于75%,则基性料成分比例过高,塑性料比例成分过低,易导致最终软膏剂产品产生脱粒、掉沙的情形,不利于临床使用操作;BG含量若小于60%,则基性料成分比例过低,不利于骨缺损部位的充分填充。
本发明骨修复材料中,添加HA用于调整材料降解速率,还可以增加软膏剂的塑型性能,使得产品更加利于撮合塑型。添加HA比例在15%以内可达到塑型,降低脱粒掉沙现象,以及改善降解速率目的;若添加量过大,则使得骨修复材料堆积致密,不利于新骨的爬行生长。
本发明骨修复材料中,PEG(即聚乙二醇)采用高分子量PEG作为塑性剂用,配以低分子量PEG作为软化剂或润湿剂用。高分子量PEG与低分子量PEG二者混合的比例(重量比)为高分子量PEG∶低分子量PEG为30∶70~70∶30。其中,高分子量PEG是指:分子量为1000-3350的PEG;如可采用PEG1000、PEG1450、PEG2000、PEG3350中的至少一种。低分子量PEG是指:分子量为200-800的PEG。如可采用PEG200、PEG400、PEG600、PEG800中的至少一种。而且低分子量PEG中,不同分子量的PEG可采用任意比例范围。
本发明骨修复材料采用高分子量的PEG作为塑性剂,配以低分子量的PEG作为软化剂或润滑剂,使得软膏剂产品可任意塑型,并使产品具备了更稳定、生物相容性和安全性更好的特点。而且保存、运输方便,无需冷藏,不易吸湿,不影响临床操作。
本发明骨修复材料的制备方法的步骤如下:
1、骨修复材料无羟基磷灰石时:
A、PEG采用温度60-120℃熔化成液态后,形成PEG混合物I;
B、PEG混合物I与生物活性玻璃混合,混合均匀得混合物II;
C、混合物II在惰性气体保护的情况下,高温灭菌;优选采用150~250℃温度灭菌,惰性气体采用二氧化碳、氮气或氦气;
D、灭菌后,混合物II边降温边搅拌,降温至30~40℃时停止搅拌即得软膏。其中,搅拌混合物II的目的是防止在高温低粘度的情况下,生物活性玻璃颗粒发生沉降,影响产品均匀性。
2、骨修复材料含有羟基磷灰石时:
A、混合羟基磷灰石与PEG,温度控制为60-120℃,熔化成液态后加入分散剂,搅拌形成混合物I;
其中,分散剂可采用硅烷偶联剂或聚丙烯酸钠等试剂,其作用是分散羟基磷灰石;制备混合物I具体可在加入分散剂后,在保温状态下,超声振荡,以达到分散均匀的目的。
B、混合物I与生物活性玻璃混合,混合均匀得混合物II;
C、混合物II在惰性气体保护的情况下,高温灭菌;优选采用150~250℃温度灭菌,惰性气体采用二氧化碳、氮气或氦气;
D、灭菌后,混合物II边降温边搅拌,降温至30~40℃时停止搅拌即得软膏。其中,搅拌混合物II的目的是防止在高温低粘度的情况下,生物活性玻璃颗粒发生沉降,影响产品均匀性。
最后,将上述软膏产品进行分割、包装、辐照灭菌,即得最终产品骨修复材料软膏剂。
本发明制备方法的关键步骤如下:
步骤A:HA与PEG均混过程用于保证HA充分的均匀分散在PEG中;添加硅烷偶联剂或聚丙烯酸钠等分散剂使得纳米粉体得到更充分的分散,避免HA团聚。高温熔化的温度宜控制在60~120℃,既保证了PEG在高温状态下拥有较低的粘度易于分散,又可以使得PEG不会因温度过高而氧化变性。
步骤C:采用惰性气体保护,使得PEG在高温状态下具备可靠的稳定性,不会氧化变性。高温状态又起到了灭菌的作用,实现了有机和无机共混物的灭菌,降低了本发明骨修复材料在最终灭菌包装前初始染菌数,为后续辐照工艺灭菌提供了可靠的保障。在同等辐照灭菌剂量下,提高了产品无菌保证水平。灭菌温度和惰性气体保护是该工艺过程的关键点。
综上,本发明骨修复材料是由生物活性玻璃、PEG组成,还可配加羟基磷灰石,用于填充骨缺损部位以达到骨修复的目的,其优点如下:
1、该骨修复材料受环境温度和湿度变化的影响小,无需冷藏保存运输,产品更加稳定。
2、甘油作为是细菌生长的碳源的主要来源,为细菌的生长提供了条件。本发明骨修复材料无甘油组份,降低了细菌生长的风险,相比以往无菌产品更安全可靠。同时也可在高温条件下采用惰性气体保护高温用于灭菌控制,最终产品在相同辐照剂量下,无菌保证水平更高。
3、添加羟基磷灰石组份,改善了产品降解较快的缺点,使得材料降解与新骨生长更加匹配。具有引导成骨作用,可以作为生物活性玻璃材料降解转化生成羰基磷灰石(HCA)的晶核。
4、相比以往的同类产品,具有不易吸潮,不脱粒掉沙和不粘手的优点。
5、本发明骨修复材料术后X光显影明显,利于术后恢复观察。
具体实施方式
本发明骨修复材料的制备方法为:
(1)骨修复材料无羟基磷灰石时:
A、PEG采用温度60-120℃熔化成液态后,形成PEG混合物I;
B、PEG混合物I与生物活性玻璃混合,混合均匀得混合物II;
C、混合物II在惰性气体保护的情况下,高温灭菌(1-4h);优选采用150~250℃温度灭菌,惰性气体采用二氧化碳、氮气或氦气;
D、灭菌后,混合物II边降温边搅拌,降温至30~40℃时停止搅拌即得软膏。
(2)骨修复材料含有羟基磷灰石时:
A、混合羟基磷灰石与PEG,温度控制为60-120℃,熔化成液态后加入硅烷偶联剂或聚丙烯酸钠等分散剂(加入分散剂的目的是分散羟基磷灰石),分散均匀后,保温,超声波振荡(约40~80min),形成混合物I;
B、混合物I与生物活性玻璃混合,混合均匀得混合物II;
C、混合物II在惰性气体保护的情况下,高温灭菌(1-4h);优选采用150~250℃温度灭菌,惰性气体采用二氧化碳、氮气或氦气;
D、灭菌后,混合物II边降温边搅拌,降温至30~40℃时停止搅拌即得软膏。
步骤D灭菌后降温搅拌只要使得混合物在降温过程中不沉降,影响产品的均一性即可。具体操作方法如:先将混合物II降温至60~80℃后再搅拌混合物II,然后待其自然降温至30~40℃,停止搅拌即得软膏。
以下试验例采用上述两种方法制备软膏剂,以考察其中的关键参数,即BG和HA的粒径范围、PEG的种类以及各组分的用量关系。
试验例1筛选BG和HA的粒径范围
表1筛选BG和HA的粒径范围
其中:
1-1号产品粒径宽泛,成品率很高。产品不够细腻,偏粗糙,易掉沙。
1-2号产品较细腻,塑型性好,堆积空隙适宜,利于骨生长。玻璃粒径较窄,成品率一般。
1-3号产品很细腻,塑型性好。产品颗粒堆积致密,不利骨生长。
讨论:由于磷灰石,是人体骨组织的主要成份,其不具备降解作用,可与骨组织融合生长。粒度过大,导致不利于其与骨组织的有效融合,影响成骨质量。因此宜采用50~200nm粒径范围的纳米HA,可以改善降解。
结论:通过上述筛选试验确定本发明BG和HA的粒径范围:生物活性玻璃(BG)宜选择212-425um的粒径范围,羟基磷灰石(HA)宜选择50~200nm的粒径范围。
试验例2筛选PEG类型及用量
采用试验例1确定的粒径范围进行下述PEG的筛选试验,结果见表2。
表2筛选PEG类型及用量
其中:
表中PEG(200-800)表示分子量200-800的PEG以任意比例混合。
2-1号产品偏软。微掉沙。塑型性能好,能满足要求。
2-2号产品不脱粒掉沙,不粘手。塑型性能良好,使用效果好。
2-3号产品微脱粒掉沙,塑型性能一般,不粘手。基本能满足使用。
2-4号产品塑型性能一般,脱粒掉沙,微粘手,基本能满足使用。
讨论:
选用分子量1000~3350的PEG作为塑型剂是因为:PEG其随着分子量的增加,其粘度和熔点温度升高。当PEG分子量为1000时,其熔点高于35℃,适于做塑型剂用;若分子量高于3350,其分子量过大,在低分子量PEG中溶解性降低,导致无法作为软膏剂的塑型剂用。试制过程中发现:因甘油极易吸湿,必须密封冷藏保存,导致临床使用操作过软、粘手;同时且甘油因高温不稳定,易变性分解,不适用于过程高温灭菌工艺。
结论:通过上述筛选试验确定:
高分子量PEG是分子量为1000-3350的PEG;可采用PEG1000、PEG1450、PEG2000、PEG3350中的至少一种。
低分子量PEG是分子量为200-800的PEG;可采用PEG200、PEG400、PEG600、PEG800中的至少一种。而且低分子量PEG中,不同分子量的PEG可采用任意比例范围。
高分子量PEG∶低分子量PEG的混合重量比为30∶70~70∶30。
试验例3筛选处方用量,以及对比添加HA的效果的差异
1、采用试验例1和2已确定的粒径范围、PEG种类和用量范围进行处方用量筛选,结果见表3。
表3筛选处方用量
其中:
表中PEG(200-800)表示分子量200-800的PEG以任意比例混合。
3-1号属一般可接受方案,膏体塑性性能一般,少量脱粒。
3-2号属较优方案,膏体降解速率适中,软膏塑型性能好,极少脱粒掉沙。
3-3号属较优方案,膏体降解速率适中,软膏塑型性能好,不脱粒掉沙,不粘手。
3-4号属一般可接受方案,膏体降解速率较缓慢,软膏塑型性能很好,不脱粒度掉沙。
2、模拟环境测试:
模拟环境温度为37℃,控制湿度为80%,产品不密封保存7天时间。然后自然冷却至室温25℃,观察产品的塑性性能变化情况。
考察对象:市售对照样品(含生物活性玻璃、甘油、PEG)0号和自制3-1号、3-2号样品。
模拟环境实验条件测试结果表明:3-1号、3-2号样品表层出现微量软化现象,整体塑型及粘度变化较小;0号对照样品出现明显稀释化,软化现象,并且粘手。结果表明本发明骨修复材料对环境温度及湿度敏感度低,不易吸潮,易于保存。
3、生物活性及降解速率
测试条件为1M Tris缓冲液(pH7.6,25℃),对样品进行浸泡实验,浸泡时间为3d。测试浸泡液pH值变化、降解损失率及活性指数。[来源于:文献《生物玻璃的研究与发展》中的“生物活性测定方法”,《无机材料学报》Vol 10 No 2 June 1995]
检测结果见表4。
表4液pH值变化、降解损失率及活性指数
样品名称 | 浸泡前pH值 | 浸泡后pH值 | 降解质量损失率(%) | 活性指数 |
空白Tris溶液 | 7.6 | 7.6 | - | - |
对照品0号 | 7.6 | 8.6 | 39.5% | 良好 |
样品3-2号 | 7.6 | 7.9 | 36.1% | 良好 |
综上,本发明骨修复材料是由生物活性玻璃、PEG组成,还可配加羟基磷灰石,可用于填充骨缺损部位。本发明骨修复材料具有以下优点:
1、受环境温度和湿度变化的影响小,无需冷藏保存运输,产品更加稳定。
2、无甘油组份,降低了细菌生长的风险,相比以往无菌产品更安全可靠;同时也可在高温条件下采用惰性气体保护高温用于灭菌控制,最终产品在相同辐照剂量下,无菌保证水平更高。
3、添加羟基磷灰石组份,改善了产品降解较快的缺点,使得材料降解与新骨生长更加匹配;具有引导成骨作用,可以作为生物活性玻璃材料降解转化生成羰基磷灰石(HCA)的晶核。
4、相比以往的同类产品,具有不易吸潮、不脱粒掉沙和不粘手的优点。
5、术后X光显影明显,利于术后恢复观察。
Claims (1)
1.一种骨修复材料的制备方法,其特征在于:制备方法如下:
A、混合羟基磷灰石与PEG,温度控制为60-120℃,熔化成液态后加入适量的分散剂分散羟基磷灰石,分散剂为硅烷偶联剂或聚丙烯酸钠,分散均匀后,保温,超声波震荡40-80min,形成混合物I;
B、混合物I与生物活性玻璃混合,混合均匀得混合物II;
C、混合物II在惰性气体保护的情况下,高温灭菌1-4h,温度为150-250℃,惰性气体为二氧化碳、氮气或氦气;
D、灭菌后,先将混合物II降温至60~80℃后再搅拌混合物II,然后待其自然降温至30~40℃,停止搅拌即得软膏;
所得骨修复材料中各组分重量百分比为:
生物活性玻璃 65%
PEG 30%
羟基磷灰石 5%
其中,生物活性玻璃粒径范围为212-425um;羟基磷灰石粒径范围为50~200nm;PEG是由分子量为1000-3350的PEG与分子量为200-800的PEG组成,分子量为1000-3350的PEG∶分子量为200-800的PEG的重量比为30∶70~70∶30,其中,分子量为1000-3350的PEG是指PEG1000、PEG1450、PEG2000、PEG3350中的至少一种,分子量为200-800的PEG是指PEG400、PEG600、PEG800中的至少一种。
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