KR100859889B1 - 접근채널을 구비한 임플란트 - Google Patents

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Abstract

개선된 세포 접근성을 가지는 본 발명의 임플란트는 전성(malleable) 임플란트 소재; 및 생조직 세포에게 임플란트 내부로의 육안으로 보이는 접근(macroscopic access)로를 제공하기 위한 비미립자성 접근수단을 포함한다. 임플란트 내부로의 세포 접근을 향상시키기 위한 방법 및 키트 또한 제공된다.
임플란트, 세포접근, 매크로구조, 리모델링

Description

접근채널을 구비한 임플란트{IMPLANT WITH ACCESS CHANNELS}
본 발명은 임플란트의 생조직 내로의 세포-매개 흡수(cell-mediated resorption)를 증진시키기 위한 접근채널(access channel)을 구비한 임플란트 소재
(implant materials)에 관계한다. 본 발명은 또한 임플란트의 세포-매개 리모델링용 소재에도 관계한다.
신체 조직의 손상은 종종 손상된 조직의 대체, 지지 또는 보수를 위한 임플란트 소재의 사용을 필요로 한다. 예를 들어, 임플란트는 골절 또는 치주 결손의 보수, 손상된 연골 내지는 근육조직 및 콜라겐과 같은 연조직의 대체 등에 사용된다.
골절, 질병 또는 다른 뼈 손상의 경우에, 적절한 치유 및 뼈의 리모델링은 뼈 부위(bone site)의 성공적인 안정화 및 뼈의 재생과 보수를 유도할 수 있는 능력에 의존한다. 뼈의 손상이 큰 경우에는, 개방된 공간을 채워 결손 부위 내로의 섬유질의 성장(fibrous ingrowth)을 방지하고 골절부위의 안정화를 돕기 위해서, 골이식재(bone graft material, 임플란트)가 뼈 부위에 도입되어 손상된 뼈에 기인한 간격(gap)을 연결해준다. 종종, 흡수성 골이식재가 이러한 기능을 제공하도록 선택된다. 자가이식편 및 동종이식편과 같은 생물학적으로 유래된 소재는 물론, 합성 유리, 칼슘 포스페이트 및 칼슘 설페이트 등이 흡수성 골이식재의 예이다.
다양한 합성 골 임플란트가 숙주 세포에 의해서 흡수되거나 또는 부분적으로 흡수되는 것으로 알려져 있다. 흡수 과정에 중요한 것으로 알려진 세포들에는, 파골세포(osteoclast), 조골세포(osteoblast), 대식세포 및 혈관형성 인자들이 포함된다. 이러한 세포들은 반드시 표면을 통해 임플란트에로의 접근을 획득하기 때문에, 특정한 표면 특성이 리모델링 및 흡수속도에 심각하게 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 임플란트 표면적 대 임플란트 용적비가 세포에 의한 임플란트 흡수 및 리모델링 속도에 중대한 영향을 미칠 것으로 예상된다.
다양한 소재들이 골 임플란트 소재로서 제안된 바 있는데, 이러한 소재에는 다공성 금속, 생분해성 유기 폴리머 및 세라믹 소재가 포함된다. 칼슘 포스페이트 소재를 뼈 부위에 임플란트로 사용하는 예가 알려져 있다. 칼슘 포스페이트 시멘트는, 골 형성에 필요한 성분들, 즉 칼슘 및 포스페이트를 제공함과 동시에 골 성장의 기질로 작용하는, 즉 골유도성(osteoconductive)인 생체적합성 소재를 대표한다.
임플란트용 소재의 범위는, 다공성 금속, 바이오글래스 및 코랄린
(corraline)과 같은 비흡수성 소재에서부터 선별된 유기 폴리머(selected organic polymer), 칼슘 포스페이트 및 그의 복합재와 같은 고흡수성 소재에까지 이른다. 대부분의 적용예에 있어서, 고흡수성이며 단기간 내에 생조직에 의해 대체될 수 있는 소재를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 임플란트 소재는 이상적으로는 보수 부위의 굴곡에 들어맞는 복잡한 형상으로 성형될 수 있어야 한다. 정확하게 굴곡진 임플란트는 그 부위에서의 천연 조직의 통합(integration)을 증가시킬 것이다.
신속하게 실온 및/또는 체온으로 세팅되는 칼슘 포스페이트 시멘트가 공지되어 있다. Chow 등의 USP 5,522,893, USP 5,525,148, RE 33,161 및 RE 33,221, Boltong 등의 USP 5,605,713, 및 Constantz 등의 USP 5,336,264를 참조할 것. 그러한 시멘트는 밀접한 숙주 골 접촉(intimate host bone contact)과 복잡한 형상을 형성하는 능력을 제공하지만, 결과되는 소재의 골유도성 및 리모델링 능력이 원하는 것보다 낮은 경우가 흔하다.
Lee 등은 USP 5,683,461 및 USP 5,783,217에서 생흡수성 칼슘 포스페이트를 개시하고 있는데, 이 소재는 뛰어난 골유도성 기질이다. 칼슘 포스페이트 임플란트는 작은 동물 모델에서 3-12주 정도의 짧은 기간 내에 흡수되며, 자연발생적인 뼈와 실질상 유사한 골 조직이 그 장소에서 형성된다. 이러한 칼슘 포스페이트 시멘트의 경우에 조차도, 리모델링 능력은 종종 이상적인 것보다 낮으며, 특히 대용적의 임플란트를 생산하는데 사용된 경우에는 더욱 그러하다.
포로시젠(porosigen)이 소재 내에 다공성을 증가시키는데 사용되어 왔다. 포로시젠에는 일반적으로 미립자성인 첨가제들이 포함되는데, 이들은 녹아없어지거나 용해되어 임플란트의 다공성을 증가시키는 포어(pore) 또는 보이드(void)를 형성한다. 포로시젠이 증가된 흡수성과 관련이 있을 지라도, 공지의 포로시젠들은 임플란트의 세포-매개 흡수 또는 리모델링을 허용하기에 충분한 스케일로 임플란트의 내부로의 적절한 접근로를 제공하지 못한다.
Chow 등은 USP 5,525,148호에서, 일단 체내에 놓인 시멘트에 침윤하는 조직의 혈관형성을 유발하기에 충분히 큰 포어를 형성하기 위해 포어-형성제를 사용하고 있다. Chow 등은 당, 소디움 바이카보네이트 또는 포스페이트 염과 같은 미립자형 첨가제들의 첨가를 보고하였는데, 이들 첨가제는 체조직 내로의 흡수, 생리학적 유체 내에의 용해, 또는 시멘트가 경화된 후의 가열(아마도 이식 이전에) 등에 의해 제거된다. 미립자형 첨가제의 본성 때문에, 포어는 미크론 또는 서브미크론 스케일, 즉 "비-마크로(non-macro)" 스케일이며, 포로시젠이 제거된 후에 남게되는 내부 다공성은 일정치 않고 종종 비연속적이다.
고형 세라믹 임플란트(solid ceramic implant)는 다양한 크기 및 형태로 제조되어 왔다.
Johnson 등은 "Bone Substitute Materials"라는 명칭의 WO 99/16479에서 골이식재로서 단단하고 개방된 세라믹 골조를 개시하고 있다. 다공성 구조는, 개방된 세포를 가진 유기물질(open-celled organic material)을 세라믹 옥사이드로 코팅한 다음 소결하여 그 개방된 세포를 가진 물질을 태워없앰으로써 얻어진다.
Boyan 등은 "Biodegradable Implant for Fracture Nonunions"라는 명칭의 USP 5,492,687에서 상호연결된 포어, 및 하버스관(Haversian canal), 즉 혈관형성을 허용하는 피질골(cortical bone)의 자연발생적인 관에 상당하는 크기, 형상 및 공간을 가진 관(canal)을 구비한 대체 골이식재를 개시하고 있다. 상기 임플란트는, 폴리머성 겔을 채널이 내포된 원하는 형상으로 주조한 후 건조시켜 고형 임플란트를 생성시킴으로써 형성된다.
상기 예들에서, 임플란트는 다공성 구조가 임플란트 이전의 소재에 도입된 고형 구조이다. 그러한 임플란트 구조는 주형불가능하거나, 또는 밀접한 숙주 골 접촉(intimate host bone contact)과 복잡한 형상을 형성할 수 없다.
페이스트(paste) 또는 퍼티(putty)의 숙주-적합(host-conforming) 능력을 유지하면서 임플란트 소재 내부로의 접근로(access)가 제공되어 있는 임플란트 소재 및 방법론이 여전히 요구되고 있다.
또한, 임플란트 소재의 리모델링 속도 및 효율이 증가되도록, 세포 진입
(cellular ingress)의 속도 및 수준을 증가시킬 필요가 있다.
임플란트 흡수 및 조직 리모델링을 증가시키기 위해서는 생조직 세포들에게 임플란트 소재 내부로의 보다 큰 접근통로를 제공해줄 필요가 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 임플란트 소재와의 세포 접촉을 최적화하기 위해서, 전성 임플란트
(malleable implant) 내부로의 세포 접근을 위한 수단을 제공한다. 상기 접근수단은, 부드럽고 적합화가능한(soft, conformable) 임플란트 소재의 내부로의 접근로를 제공하는 매크로구조(macrostructure)인데, 이것은 경화시 세포가 임플란트 소재 내부로 접근할 수 있는 구조적인 접근채널을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명의 임플란트는 전성 임플란트 소재, 및 생조직 세포에게 임플란트 내부로 통하는 거시 접근로(macroscopic access)를 제공하기 위한 비미립자성 접근수단을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 임플란트는 적어도 한 횡단면의 치수가 3㎜ 이상이고, 바람직하게는 적어도 한 횡단면의 치수가 1㎝ 이상이다.
다른 바람직한 구현예에서, 전성 임플란트 소재는 생흡수성 소재(bioresorbable material) 및 생리학적으로 허용가능한 유체로 구성된다. 전성 소재는 칼슘 포스페이트, 콜라겐 및 피브린으로 구성된 군에서 선택된다. 한 구현예에서, 전성 임플란트 소재는 경화 가능하거나, 또는 골유도성(osteoconductive) 소재이다.
한 구현예에서, 칼슘 포스페이트는 무정형 칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 히드록시아파타이트, 칼슘 결핍 히드록시아파타이트, 준비결정질 히드록시아파타이트(poorly crystalline hydroxyapatite, PCHA), 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트(DCPD), 테트라칼슘 포스페이트 및 달라이트(dahlite, Ca5(PO4, CO3) 3F)로 구성된 군에서 선택된다.
바람직한 구현예에서, 비미립자성 접근수단은 튜브, 봉, 섬유, 시트, 별형, 잭형(jack-shape), 섬유매트(fibrous mat), 및 이들의 복합한 구조로 구성된 군에서 선택된다. 비미립자성 접근수단은 중공형일 수 있고, 적어도 한 단부가 개방되어 있을 수 있으며, 생조직과 접촉가능하고, 생조직 세포에 의한 접근을 허용하는 크기의 내경을 가질 수 있다. 비미립자성 접근수단은 속이 차있을 수 있고, 생조직과 접촉가능한 적어도 한 단부를 구비할 수 있으며, 생조직 세포에 의한 접근을 허용하는 크기의 외경을 가질 수 있다. 한 구현예에서, 비미립자성 접근수단은 비흡수성이고, 소결 세라믹, 폴리 메틸메타크릴레이트 및 고분자량 폴리에틸렌으로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구현예에서, 비흡수성 비미립자성 접근수단은, 매크로구조가 임플란트의 내부에서 종결되도록 배치 및 배열된다.
한 구현예에서, 비미립자성 접근수단은 흡수성이고, 폴리 락타이드, 폴리 락타이드-코-글리코라이드, 젤라틴, 콜라겐, 알지네이트, 조직 배양 배지, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 당, 탄수화물 및 염으로 구성된 군에서 선택된다. 비미립자성 접근수단은 임플란트 내부로의 세포 접근로를 제공하도록 용해, 효소 작용 또는 세포 작용에 의해 흡수가능한 소재를 포함하며, 바람직하게는 생조직 세포의 자양분을 포함한다.
다른 구현예에서, 비미립자성 접근수단은 세포 결합(cell attachment)의 기질로 작용할 수 있는 폴리머를 포함하며, 세포 점착(cell adhesion)을 증진시키기 위한 소재를 추가로 포함하기도 한다.
바람직한 구현예에서, 비미립자성 접근수단은 0.5㎜ 이상의 치수를 가지고, 바람직하게는 1㎜ 이상의 치수를 가지며, 보다 바람직하게는 5.0㎜ 이상의 치수를 가진다.
다른 구현예에서, 비미립자성 접근수단은 임플란트 부위에서 전성 임플란트 소재 내부로 삽입될 수 있다. 한 구현예에서, 임플란트는 전성 임플란트 소재와 비미립자성 접근수단의 층들을 구비한 다층구조(multilaminar structure)이다. 다른 구현예에서, 비미립자성 접근수단은 임플란트 전체에 걸쳐 불균일하게 분포되어 있다.
다른 바람직한 구현예에서, 비미립자성 접근수단은 임플란트 부위에서 파쇄되기 쉬워서 채널 또는 균열을 초래하게 되는 기계적으로 약한 소재를 포함하며, 하이드로겔, 오일, 지질, 윤활제, 당 및 염으로 구성된 군에서 선택된다.
한 구현예에서, 본 발명의 임플란트는 임플란트 소재의 흡수속도를 조절할 수 있는 첨가제를 추가로 포함하며, 이러한 첨가제는 골 형태형성 단백질(bone morphogenic protein), OP-1 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬-관련 펩티드, 1,25-디하이드록시 비타민 D, 인터루킨-1, 종양괴사인자, 갑상선 호르몬, 비타민 A, 형질전환성장인자/상피세포성장인자, 섬유아세포성장인자, 헤파린, 세균성 내독소, 트롬빈, 브래디키닌, 프로스타글란딘 E2 및 기타 프로타노이드, 형질전환성장인자 β, 림프구저해인자/분화유도인자, 칼시토닌 및 관련 펩티드, 인터페론-γ, 글루코코르티노이드, 에스트로겐 및 안드로겐으로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 임플란트 소재는 보강 첨가제(reinforcing adhesive)를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 양상에서는, 페이스트를 제조하는데 사용하기 위한 분말 및 페이스트 내로 삽입가능한 매크로구조를 구비한 키트가 제공되는데, 여기서 상기 매크로구조는 세포에게 페이스트 내부로의 접근로를 제공해준다. 바람직한 구현예에서, 분말은 칼슘 포스페이트를 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서, 키트는 혼합 파우치, 또는 생리학적으로 허용가능한 유체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상에서는, 임플란트 부위에서의 리모델링을 향상시키기 위한 방법이 제공된다. 이 방법은 숙주 부위(host site)에 전성 임플란트 소재를 이식하는 단계, 및, 상기 이식 단계 이전 또는 이후에, 숙주 세포에게 임플란트 소재 내부로 통하는 거시 접근로를 제공하기 위한 전성 임플란트 소재 내부로의 비미립자성 접근수단을 도입함으로써 숙주 세포들이 임플란트 소재 내부로 도입되게 하는 단계를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 접근수단은 이식 이후에 도입된다.
한 구현예에서, 숙주 세포는 접근수단에 우선적으로 작용하여 접근수단을 분해함으로써 접근수단을 제거하여 임플란트 내에 도관(conduit)을 생성한다.
바람직한 구현예에서, 상기 방법은 적어도 한 횡단면의 치수가 3㎜ 이상이고, 바람직하게는 적어도 한 횡단면의 치수가 1㎝ 이상인 임플란트를 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 생흡수성 소재 및 생리학적으로 허용가능한 유체로 이루어진 전성 임플란트 소재를 포함하는데, 상기 전성 임플란트 소재는 경화가능하거나, 또는 칼슘 포스페이트, 콜라겐 및 피브린과 같은 골유도성 소재일 수 있다.
다른 구현예에서, 칼슘 포스페이트는 무정형 칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 히드록시아파타이트, 칼슘 결핍 히드록시아파타이트, 준비결정질 히드록시아파타이트(PCHA), 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트(DCPD), 테트라칼슘 포스페이트 및 달라이트(dahlite, Ca5(PO4, CO3)3F)로 구성된 군에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 튜브, 봉, 섬유, 시트, 별형, 잭형(jack-shape), 섬유매트(fibrous mat) 및 이들의 복합 구조로 구성된 군에서 선택되는 비미립자성 접근수단을 포함한다. 비미립자성 접근수단은 중공형일 수 있고, 적어도 한 단부가 개방되어 있을 수 있으며, 생조직과 접촉가능하고, 생조직 세포에 의한 접근을 허용하는 크기의 내경을 가질 수 있다. 비미립자성 접근수단은 속이 차있는 고체일 수 있고, 생조직과 접촉가능한 적어도 한 단부를 구비할 수 있으며, 생조직 세포에 의한 접근을 허용하는 크기의 외경을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 비흡수성 비미립자성 접근수단을 포함하는데, 이러한 접근수단은 매크로구조가 임플란트의 내부에서 종결되도록 배치 및 배열된다.
다른 구현예에서, 상기 방법은 흡수성 비미립자성 접근수단을 포함하는데, 이러한 접근수단은 폴리 락타이드, 폴리 락타이드-코-글리코라이드, 젤라틴, 콜라겐, 알지네이트, 조직 배양 배지, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 당, 탄수화물 및 염으로 구성된 군에서 선택된다. 비미립자성 접근수단은 임플란트 내부로의 접근로를 제공하도록 용해, 효소 작용 또는 세포 작용에 의해 흡수가능한 소재로 구성된다. 비미립자성 접근수단은 생조직 세포의 자양분으로 구성되거나, 또는 세포 부착의 기질로 작용할 수 있는 폴리머로 구성된다. 임플란트는 세포 점착을 증진시키기 위한 소재를 추가로 포함하기도 한다.
바람직한 구현예에서, 상기 방법은 0.5㎜ 이상, 바람직하게는 1㎜ 이상, 보다 바람직하게는 5.0㎜ 이상의 치수를 가지는 비미립자성 접근수단을 포함한다.
다른 구현예에서, 비미립자성 접근수단은 임플란트 부위에서 전성 임플란트 소재 내부로 삽입되거나, 또는 전성 임플란트 소재와 비미립자성 접근수단의 층들을 구비한 다층구조(multilaminar structure)이거나, 또는 임플란트 전체에 걸쳐 불균일하게 분포되어 있다.
다른 구현예에서, 상기 방법은 임플란트 부위에서 파쇄되기 쉬운 기계적으로 약한 비미립자성 접근수단을 포함하며, 힘이 임플란트에 가해짐으로써 채널 또는 균열을 초래한다.
또 다른 구현예에서, 임플란트는 임플란트 소재의 흡수속도를 조절할 수 있는 첨가제 또는 보강 첨가제를 추가로 포함할 수도 있다.
[정의]
본원에서 "접근수단"은 임플란트 내부로의 세포접근을 제공하기 위해서 임플란트 소재 내로 도입되는 구조적인 요소를 의미하기 위해 사용된다. 접근수단은, 그를 통해 세포가 지날 수 있는 빈 도관, 보이드 혹은 채널을 제공함으로써, 또는 우선적인 흡수성 또는 용해에 의해, 또는 임플란트 내부로 브레이크, 채널 혹은 다른 접근경로를 도입하는 효과를 가진 우선적인 소재 감퇴(preferential material failure)에 의해 그러한 접근로를 제공하기도 한다.
"생체적합성"이란 소재가 숙주 내에서, 예컨대 숙주에 해로운 영향을 미치는 면역반응 또는 염증반응과 같은, 실질상 유해한 반응을 유발하지 않음을 의미한다. 숙주반응이 의학적으로 허용가능한 범위 내에 있을 때, 그 소재는 생체적합성인 것으로 간주된다.
"생흡수성"이란 소재가 생체내에서 흡수되거나 리모델링될 수 있는 능력을 의미한다. 흡수 과정은 체액, 효소 또는 세포의 작용에 의한 원래의 임플란트 소재의 분해 및 제거를 수반한다. 흡수된 소재는 숙주에 의해 새로운 조직의 형성에 사용되거나, 또는 숙주에 의해 달리 재사용되거나, 또는 분비될 수 있다.
"세포 작용 또는 과정(cellular action or process)"은 세포에 의해 수행되는 효소적 또는 물질대사적 과정을 수반한다. 세포 과정으로부터 결과되는 임플란트 소재의 분해 및/또는 파괴는, 포스포모노에스테르(포스페이트)를 가수분해하는 포스파타아제나, 에스테르, 글리코시드, 펩타이드와 같은 다양한 결합들의 가수분해를 촉매하는 하이드롤라아제와 같은 효소를 수반하는 효소적 과정의 결과이거나, 또는 뼈의 파골세포 흡수 중에 발생하는 것으로 알려진 세포-매개 산성화에 의한 결과이다.
"임플란트 내부"는 표면으로부터 즉시 접근가능하지 않거나, 혹은 접근채널을 통해서만 표면에 접근가능하며 표면으로부터 어느 정도 떨어져 있는 임플란트의 부분이다. 일반적으로, 본원에서 사용될 때, 임플란트 내부란, 이식 시에 임의의 표면으로부터 5㎜ 이상, 임플란트의 외표면으로부터 2㎜ 이상, 그리고 항상 1㎜ 떨어진 임플란트의 부분을 의미한다. 표면으로부터 거리는 접근채널을 규정하는 어떠한 표면으로부터도 측정되지 않는다.
"매크로구조"란 밀리미터 단위 또는 그 이상의 치수를 가진 구조물을 의미한다. 매크로구조는 바람직하게는 적어도 한 횡단면의 치수가 적어도 0.1㎜이고, 보다 바람직하게는 적어도 1.0㎜이다. 구조물의 치수는 세포, 혈관(맥관구조), 및 생조직을 유지하는데 필요한 다른 세포 소기관들을 수용할 수 있도록 선택된다. 뼈의 리모델링에 선호되는 세포인 파골세포는 전형적으로 0.1-0.3㎜의 치수를 갖는다. 혈관형성은 일반적으로, 혈관형성 과정에서 형성된 다수 개의 모세혈관들을 수용하기 위해서 훨씬 더 큰 접근 치수를 요구한다.
"전성"이란 압력 또는 다른 힘의 존재 하에 성형 또는 변형될 수 있음을 의미한다. 본 발명에서, 압력은 채널 메이커를 전성 임플란트 페이스트 내로 도입 또는 삽입함과 동시에 가해지거나 또는 전성 임플란트 소재를 임플란트 부위 내로 도입함과 동시에 가해진다.
"비미립자성"이란 분말 또는 미립자의 형태로 있지 아니한 소재를 의미하는데, 다시 말하자면, 소재가 분말, 단편(fragment), 과립, 낟알, 또는 입자가 아님을 의미한다. 그러나, 상기 소재는, 분말 압축(compaction) 또는 분말 압착(pressing) 기술을 사용하여 얻어지는 것과 같은 더 큰 단일 구조물을 형성하도록 결합된 미립자성 하위구성요소들로 이루어진 것일 수도 있다. 비미립자성 멤버는, 적어도 한 횡단면의 치수가 적어도 0.1㎜, 바람직하게는 적어도 1㎜, 그리고 보다 바람직하게는 적어도 0.5㎝이고, 어떤 경우에는 훨씬 더 높은 범위, 예컨대 ~5㎝에 이를 수 있다.
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"흡수"란, 치아의 상아질 혹은 시멘트질의 손실에 수반되는 과정 또는 아랫턱 혹은 위턱의 치조과정과 같은 생리학적 수단을 통한 소재(매스)의 손실을 의미한다. 본 발명에서, 흡수는 숙주 체내로 도입된 임플란트 매스가 통상의 물리적(예컨대, 용해) 또는 생리적 과정을 통해 손실되는 일을 수반한다. "세포적으로 흡수가능한(cellularly resorbable)"이란 소재가 세포적 과정을 수반하는 과정에 의해 흡수가능함을 의미한다.
"리모델링"은 흡수와 관련이 있으며, 심각한 원치않은 보이드 또는 유해한 중간산물의 형성 없이 조직 내로 흡수된 소재를 조화롭게 재배치하거나 또는 변형시키는 과정이다. 예시적인 리모델링은 칼슘 포스페이트 뼈 시멘트의 조화된 흡수
(coordinated resorption) 및 그의 새로운 뼈에 의한 대체이다.
본 발명을 다음의 도면들을 참조하여 설명하기로 하나, 이 도면들은 단지 설명의 목적을 위한 것으로 어떤한 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다:
도 1은 접근수단을 포함하는 본 발명의 임플란트의 개략도;
도 2는 본 발명의 접근수단으로 유용한 다양한 구조 및 기하학의 개략도; 및
도 3은 임플란트 내로 접근채널을 도입하는 방식의 개략도이다.
본 발명은 임플란트 내부로의 세포 접근, 예컨대 "세포 접근(cellular access)"을 증가시킴으로써 임플란트 흡수를 향상시키고 조직 리모델링을 증가시키는 비미립자성 접근수단을 포함하는 임플란트를 제공한다. 본 발명의 임플란트 소재는 골 부위(bone site)에서의 사용을 염두에 두고 개발된 것이다; 그러나, 임플란트가 경조직, 및 예컨대 연골, 근육, 중추신경계, 피하 및 복막과 같은 연조직 양자 모두를 포함하는 다른 부위에서도 사용될 수 있음을 알아두어야 한다. 이러한 임플란트 부위 및 기타 다른 임플란트 부위에 본 발명의 임플란트가 적용될 수 있다. 간편하게, 본 발명의 임플란트를 골 임플란트로 사용하는 경우를 예로 들어 설명한다. 임플란트 소재가 다른 조직에 사용될 수도 있음을 이해하여야 한다.
본 발명에 따르면, 임플란트 내부로의 접근수단을 제공하도록 형성 또는 성형될 수 있는 전성 임플란트 소재가 제공된다. 바람직한 구현예에서, 전성 임플란트 소재는, 본원에 기재된 방식대로 변형 또는 성형되기에 충분한 시간 동안 성형가능하게(formable) 남아있고, 경화시에는 그 안에 본 발명의 접근수단이 위치하고 있는 강성(rigid) 또는 반강성(semi-rigid)의 임플란트를 형성하는 페이스트 또는 퍼티이다. 전성 임플란트 소재는 몇 가지 독특한 이점을 제공한다. 첫째, 전성소재는 상이한 형상, 크기 및 기능을 가진 매우 다양한 접근수단들과 함께 사용될 수 있다. 둘째, 전성소재의 경화 능력, 즉 시멘트로 작용하는 능력은, 사용자가 필요에 따라, 전성소재를 임플란트 부위 내로 도입하는 것을 포함하여, 소재를 변형시키는 것과, 접근채널의 형성에 사용되는 비미립자성 또는 구조적 요소를 전성 임플란트 소재 내로 삽입한 후 전성 임플란트 소재가 임플란트 부위에서 경화되도록 놔두는 것을 허용한다.
일반적으로, 세포-기초 리모델링은 내부 임플란트의 외표면으로부터 발생한다. 즉, 세포 리모델링 또는 임플란트의 내부 부위의 흡수는 대체로 리모델링 과정의 마지막에 발생한다. 본 발명은 그 과정의 초기에 임플란트 내부로의 접근을 허용함으로써, 리모델링 속도를 가속화한다. 임플란트 부위에 사용된 임플란트 소재의 양이 증가함에 따라, 상대적인 표면적 대 용적 비율은 일반적으로 감소한다. 세포의 골형성성 조직(osteogenic tissue)과의 접촉이 임플란트 리모델링을 촉진하는데 있어 종종 중요하기 때문에, 표면적 대 용적 비율은 세포의 임플란트와의 접촉에 중대한 영향을 미칠 수 있다. 표면적/용적 비율이 상대적으로 작은 거대 임플란트 부위의 경우, 파골세포, 조골세포 및 대식세포와 같은 뼈 수리 세포의 수와 임플란트 내부로의 접근로를 확보하는 혈관형성 요소가 효율적인 리모델링에 불충분할 수 있다. 보다 큰 임플란트에서 뼈 수선에 유용한 골형성성 세포의 수가 감소되면 소재의 흡수속도와 새로운 뼈의 발달이 늦어진다.
본 발명은 자연적인 조직 성장 과정을 모방할 수 있는 임플란트를 제공함으로써 종래기술의 이와 같은 한계는 물론 다른 한계를 극복한다. 자연계에서, 조직 교체(turnover)는 반드시 내부의 표면으로부터 일어나지는 않는데, 내부의 표면은 임플란트 소재 흡수의 리모델링에 가장 쉽게 이용가능한 경로이다. 오히려, 조직 교체는 일반적으로 구조물 전체에 걸쳐 일어난다. 이는 조직의 모든 영역에의 접근로를 제공해주는 숙주의 혈관계 때문에 가능하다. 본 발명의 임플란트는 숙주의 살아있는 세포에게 임플란트 내부에의 신속한 접근을 제공하기 위해서 인공적으로 도입된 접근채널을 사용한다. 임플란트 내부로부터의 조직 리모델링을 촉진시킴으로써, 임플란트는 생조직의 자연적인 세포 교체를 보다 잘 모방할 수 있다.
임플란트 소재는 바람직하게는 페이스트, 퍼티, 또는 다른 성형가능한 경도의 소재가다. 예를 들면, 페이스트는 원하는 페이스트 경도를 제공하는데 적절한 양의 액체와 분말의 조합 또는 혼합물일 수 있다. 이와 달리, 페이스트는, 생체적합성 소재의 네트워크 내에 유체가 보유되어 있는 겔일 수도 있다. 이는 손쉬우면서도 밀접한 숙주-임플란트 접촉을 극대화하는 방식으로 숙주 부위에서의 그의 도입을 허용한다. 그 자체로서, 임플란트는 자가-형성성(self-forming)이고, 제한된 공간 내로 도입되거나 또는 종래기술의 고형 다공성 구조물을 사용해서는 어렵거나 불가능한 복잡한 형상으로 도입될 수 있다. 페이스트 경도는 또한 그의 임플란트 부위로의 도입 이전 또는 이후에 임플란트 내로 접근수단을 용이하게 도입하는 것을 허용한다.
바람직한 구현예에서, 페이스트는 경화가능(hardenable)하다. 경화는 유기 폴리머의 경우에서와 같은 "경화(curing)" 단계에서 일어날 수 있는데, 이 단계에서 중합화 또는 가교반응이 완료되면 경화된 산물이 얻어진다. 유기 폴리머의 경화는 촉매, 가교제, 조사(radiation), 열, 또는 페이스트의 중합화 및/또는 가교화에 사용되는 다른 수단들의 사용에 의해 달성되어 경화된 강성 임플란트를 형성한다. 경화는 또한 "반응(reacting)" 단계에서 일어나기도 하는데, 이 단계에서 페이스트의 구성성분 분말들의 배합은 경화된 소재로 귀결되는 반응을 초래한다. 반응성 경화는 수중경화 과정(hydraulic process)에서의 무기 시멘트의 경우에 관찰되는데, 이 과정에서 경화는 수화와 함께 일어나거나, 또는 시멘트성 소재의 혼합물의 반응에 의해 일어나 경화된 임플란트를 형성한다.
본 발명의 제품을 제조시에는, 숙주의 일부위에서 발생하는, 임플란트의 존재에 대한 유해한 면역반응이 최소화되도록, 생체적합성 소재를 사용하는 것이 바람직하다. 생체적합성 소재는 공지되어 있으며, 폴리(락틱 애시드)(PLA), 폴리(글리콜릭 애시드)(PGA), 및 그의 블록 공중합체(예컨대, PLGA)와 같은 합성 유기 폴리머; 폴리안하이드라이드류; 폴리오르소에스테르류; 콜라겐, 알지네이트 등과 같은 천연 폴리머; 티타늄 등과 같은 불활성 금속은 물론 칼슘 설페이트 및 칼슘 포스페이트 등과 같은 세라믹 소재를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 소재는 생흡수성이다. 생흡수성 소재는 서서히 분해되며, 분해된 소재는 숙주의 일반적인 노폐물 제거 과정에 의해 그 부위로부터 제거되거나, 또는 임플란트의 생조직 내로의 리모델링에 사용되기도 한다. 상기의 생체적합성 소재들 중 다수는 생흡수성이기도 하다.
바람직한 생흡수성 소재는 폴리오르소에스테르류, 폴리글리콜릭 애시드, 폴리락틱 애시드, 폴리안하이드류, 및 그의 공중합체와 같은 생분해성 유기 폴리머들을 포함한다. 생분해성 유기 폴리머의 예에는 본원에 참고자료로 포함된 미국특허 제 5,286,763호에 기재된 것들이 포함된다.
다른 바람직한 생흡수성 소재에는 칼슘 포스페이트 및 칼슘 설페이트 시멘트가 포함된다. 칼슘 포스페이트 시멘트는 칼슘- 및 포스페이트-함유 성분들을 포함하는데, 이러한 성분들은 수화되어 전성 페이스트 또는 퍼티를 형성하거나, 또는 각 시스템에 전형적인 반응에 의해 후에 경화된다. 칼슘 포스페이트의 예에는 다음의 미국특허에서 발견되는 것들이 포함되며, 이들은 모두 본원에 참고자료로 포함된다: Brown 등의 RE 33,161 및 RE 33,221; Constantz 등의 4,880,610; 5,034,059; 5,047,031; 5,053,212; 5,129,905 및 5,336,264; Liu 등의 5,149,368; 5,262,166 및 5,462,722; Chow 등의 5,525,148 및 5,542,973; Daculsi 등의 5,717,006 및 6,001,394; Boltong 등의 5,605,713.
칼슘 포스페이트 성분의 예에는, 테트라칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이 트 또는 무정형 칼슘 포스페이트 히드록시아파타이트, 칼슘 결핍 히드록시아파타이트, 준비결정질 히드록시아파타이트(PCHA), 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트
(DCPD), 테트라칼슘 포스페이트 및 달라이트(dahlite, Ca5(PO4, CO3)3 F), 그리고 제 2의 칼슘 및/또는 포스페이트 소스로부터 제조된 것들이 포함된다. 2차 칼슘 및/또는 포스페이트 소스의 예에는, 칼슘 메타포스페이트, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 헵타칼슘 데카포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 칼슘 파이로포스페이트 디하이드레이트, 화학양론적(stoichiometric) 히드록시아파타이트(HA), 준비결정질 아파타이틱(poorly crystalline apatitic, PCA) 칼슘 포스페이트, 칼슘 파이로포스페이트, 모네타이트, 옥타칼슘 포스페이트, CaO, CaCO3, 칼슘 아세테이트, H3PO4 및 ACP가 포함된다.
특히 바람직한 생흡수성 소재는, 본원에 참고자료로 포함된, 미국특허 제5,683,461호 및 5,783,217호, 그리고 1996년 10월 16일자 출원된 "Methods And Products Related to The Physical Conversion of Reactive Calcium Phosphate"라는 명칭의 미국특허출원번호 제08/729,344호에 Lee 등에 의해 기재된 바와 같이, 무정형 칼슘 포스페이트 및 디칼슘포스페이트 디하이드레이트의 분말형 혼합물로부터 형성된 칼슘 포스페이트 시멘트이다. 칼슘 포스페이트 분말은 생리학적 유체와 함께 실온에서 충분한 길이의 시간(>30분) 동안 성형가능한 상태로 남아있는 페이스트를 형성한다. 이것은 사용자에게 비미립자성 접근수단을 소재 내로 도입하는데 충분한 시간을 제공해준다.
임플란트 부위의 생조직 세포에게 임플란트 내부로의 접근로를 제공하기 위해 접근수단이 페이스트 내에 포함된다. 종래기술의 미립자성 첨가제는 임플란트 내부로의 세포 접근을 허용하기에 부적절한 것으로 알려져 있다. 많은 경우에, 종래기술의 기공형성제에 의해 형성된 기공들은 이산적이고 상호연결되어 있지 않으며, 따라서 임플란트 내부로 충분히 깊숙히 물질대사상 중요한 세포들의 적절한 접근을 제공하지 못해왔다. 본 발명은 접근수단을 제공하기 위해서 매크로구조를 사용하거나 또는 비미립자성 요소를 사용한다. 접근수단은 숙주의 세포에게 저저항성 경로를 제공하는 소재일 수 있다; 그것은 속이 비지 않은 혹은 속이 빈 경로일 수 있다; 또는 그것은 그 자체 또는 페이스트 내에서의 경로 형성을 촉진하는 소재일 수 있다. 접근수단은 이식 이전 또는 이후에 페이스트 내로 도입될 수 있다. 접근수단은 페이스트의 분말형 전구체와 배합되거나, 이미 형성된 페이스트에 첨가되거나, 또는 일단 임플란트 부위에 적용된 후 성형가능한 페이스트 내로 삽입될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 접근수단은 이식 후에 페이스트 내로 도입된다. 다른 바람직한 구현예에서, 페이스트는, 페이스트 전체에 걸쳐 비균일하게 분포되어 있으며, 예컨대 0.1㎜ 이상, 0.5㎜ 이상, 1㎜ 이상, 그리고 바람하게는 0.5㎝ 이상의 매크로스케일의 접근채널을 제공하는, 몇몇 개의 접근채널만을 포함한다.
접근수단은 생조직 세포가 임플란트 내부로 용이하고 신속하게 접근하는 것을 허용하는 크기의 비미립자성 구조물을 포함한다. 도 1을 참조하면, 골 임플란트 10은 성형가능한 생체적합성 페이스트 12를 포함하는데, 페이스트 12는 숙주 부위 13, 예컨대 비유합 뼈(non-union bone)의 형상과 일치하도록 용이하게 형성될 수 있다. 임플란트는, 생조직 세포에게 임플란트 내부로 통하는 저저항성 경로를 제공하기 위해 이식 이전 또는 이후에 페이스트 12 내로 도입된 매크로구조인, 접근채널 14를 추가로 포함한다. 접근채널은, 숙주 조직의 생리적 환경과 접하고 있는 접근포트 16, 및 임플란트 내부와 접하고 있는 내부포트 18일 수 있다. 내부포트는 말단부에 위치하거나 또는 부위 19에 있는 임플란트의 표면을 따라 위치될 수 있다.
도 2는 본 발명의 접근수단 또는 채널의 몇 가지 가능한 구조를 보여준다. 접근수단은 나머지 다른 두 개보다 훨씬 더 큰 한 개의 치수 또는 축을 가진 가늘고 긴(elongated) 구조물일 수 있다. 가늘고 긴 축은 일반적으로 임플란트 표면을 임플란트 내부와 연결시키는데 사용된다. 가늘고 긴 축 상의 치수는 임플란트 크기에 따라 달라지나, 전형적으로 0.2 내지 2.0㎝, 그리고 바람직하게는 0.5 내지 1.0㎝의 범위에 든다. 그러나, 많은 경우에 축은 더 클 수 있어서, 5㎝ 이상이 될 수도 있다. 도 2A 및 2B는 사용가능한 두 가지 유형의 연장된 가늘고 긴 구조물, 즉 중공형 튜브 20과 속이 찬 봉 22를 보여준다. 가늘고 긴 속이 찬 접근수단의 예시적인 형태는 임플란트 내에 함입된 흡수가능한 구조물로, 여기서 이 구조물의 한 단부 또는 양 단부는 임플란트 표면까지 연장된다.
다른 구현예에서, 접근수단은 1차원 이상으로 연장되어 있으며, 다시 말하자면 "2차원" 구조이다. 2차원 구조물은 직물 또는 메쉬 24(도 2C), 시트 26(도 2D) 및 테이프 28(도 2E)을 포함한다. 2차원 구조물은, 도 2A 및 2B에 도시된 바와 같이, 주조되거나, 몰드성형되거나 또는 조립될 수 있으며, 속이 비어있거나 차있을 수 있다. 상기 구조물은 반-강성이거나 또는 약간의 물리적 인테그리티
(integrity), 즉 분쇄(crushing)에 대한 저항성을 가지고 있을 것이 요구되는데, 이러한 성질은 그들을 임플란트 내로 도입하는데 도움이 될 것이다. 별형과 같은 더욱 복잡한 구조도 가능하다. 또 다른 복잡한 구조가 도 2F에 도시되어 있는데, 이것은 예시적인 3차원 인서트 30으로 어린이 장난감 "잭(jack)"을 생각나게 한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 접근수단은 다수 개의 엉클어진 섬유로부터 제조된 섬유 매트이다. 각각의 개별 섬유의 작은 치수와 매트에 의해서 규정되고 점령된 전체적인 용적으로 인해 그것은 신속하게 흡수가능한 접근수단으로 적절하다. 개수와 배열상태가 다른 대체 구조물이 당업자에게 즉시 자명할 것이다. 이러한 구조물들 각각에서, 구성요소들(elements)은 속이 비어있거나 속이 차있을 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 접근수단은, 중공형 튜브 20, 메쉬 24, 테이프 28 또는 기타 유사한 구조물과 같이 속이 비어있고 말단 개방형(hollow open-ended)이어서, 세포가 임플란트 내로 이동하는데 필요한 개방된 경로를 제공한다. 접근수단에 의해 제공되는 개방된 경로는 바람직하게는 0.1㎜ 이상이고, 보다 바람직하게는 1㎜ 이상이다. 접근채널은 중공형 접근수단의 개방 단부(open end) 32가 임플란트의 내부에서 종결되도록 페이스트 내에 위치된다. 중공형 구조물은 흡수가능하여서, 생리학적 유체에 의해 신속하게 용해되거나 또는 임플란트 부위에서 효소 작용 또는 세포 과정에 의해 흡수되어, 세포 상호작용에 필요한 채널을 제공한다. 중공형 구조물은 다공성이어서, 임플란트 내부로의 세포 접근로를 제공하거나, 생리적 환경에 접한 표면적을 증가시킴으로써 신속한 흡수를 증진시킨다. 적절한 흡수성 소재에는, PLA, PGA, PLGA와 같은 생분해성 유기 폴리머, 콜라겐, 젤라틴, 알지네이트, 키토산, 흡수성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트와 같은 칼슘 시멘트, 서당, 전분과 같은 당류, 및 NaCl과 같은 염이 포함된다. 이러한 소재들은 접근수단을 생산하는데 단독으로 또는 조합으로 사용된다. 접근수단은 바람직하게는 임플란트에 사용된 소재보다 더 큰 흡수속도를 갖는다.
본 발명의 대체 구현예에서, 중공형 접근채널은 비흡수성이다. 접근채널은, 중공형 접근수단의 개방 단부가 임플란트의 내부에서 종결되어 임플란트의 영구적인 특질(permanent feature)을 초래하도록 페이스트 내에 배치된다. 세포는 접근채널의 내부 경로를 따라 하류로 이동함으로써 임플란트 내부에 접근할 수 있는데, 여기서 상기 접근채널은 그의 길이 방향으로 임플란트 내부로의 세포 접근을 위한 하나 이상의 접근포트를 구비하고 있다. 그러한 영구적인 접근채널은 임플란트를 보강 내지는 강화하는 추가의 이점을 가질 수 있다. 적절한 비흡수성 소재에는 폴리(메틸메타크릴레이트)(PMMA), 소결 히드록시아파타이트 및 고분자량 폴리에틸렌
(HMWPE)이 포함된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 접근수단은 속이 차 있을 수 있으며, 바람직하게는 생흡수성 또는 다공성의 속이 차있는 고체일 수 있다. 속이 차있는 고체(solid)라 함은 내강(inner lumen)이 없음을 의미한다. 다공성(porous)이라 함은 내강은 없을 지라도 채널이 세포 크기의 기공을 가지고 있어서, 세포가 접근수단을 통해 진입 및 이동하여서 임플란트 내부에 도달할 수 있음을 의미한다. 100-300㎛ 수준의 기공 크기가 고려된다. 적절한 흡수성 소재에는, PLA, PGA, PLGA와 같은 생분해성 유기 폴리머, 콜라겐, 젤라틴, 알지네이트, 흡수성 칼슘 포스페이트, 칼슘 시멘트, 칼슘 카보네이트 소재, 또는 칼슘 설페이트와 같은 산호 유도체, 서당, 전분과 같은 당류, 및 NaCl과 같은 염이 포함된다. 접근수단은 바람직하게는 임플란트에 사용된 소재보다 더 큰 흡수속도를 갖는다. 속이 찬 접근수단으로 사용되는 다른 예시적인 소재에는, 실온에서는 고체이나 37℃에서는 액체 또는 반고체인 지질이 포함된다.
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바람직하게는 접근수단은 세포 점착을 증진하는 소재로 이루어져 있다. 대체 구현예에서, 접근채널은 높은 세포 점착력을 갖는 소재로 코팅되어 있다. 예시적인 소재에는 Matrigel(Becton Dickinson), RDG 펩티드 ECM 컴포넌트 당단백질이 포함된다.
바람직한 구현예에서, 접근수단은, 생조직 세포의 성장을 지지할 수 있는 세포 성장 배지로 구성되어 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 접근수단은 생조직 세포의 영양원을 포함한다. 또 다른 구현예에서는, 골 세포의 성장, 분화 및/또는 증식을 증진하는 성장인자들이 포함될 수 있다. 임의의 조작 방법 또는 방식과 결부되지 않더라도, 세포에 대해 높은 접착력을 가지고 있거나 또는 세포에 대해 영양 주약(nutrient base)으로 작용하는 표면 또는 소재를 제공함으로써 임플란트 내부로의 세포 접근이 증가될 수 있을 것으로 추측된다.
본원에 기재된 접근수단은 원하는 형태 및 크기의 제품을 제조하기 위한 통상의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 수단은 몰드를 이용하여 제조되며, 바람직하게는 분말이 가압 하에 성형되는 압축성형으로 제조된다. 다른 분말성형 방법들에는 분말압축(powder compacting), 및 고온등압압착(HIP), 저온등압압착(CIP)과 같은 분말압착(powder pressing) 기술이 포함된다. 그들은 또한 사출성형(injection molding) 또는 사출(extrusion)에 의해 제조될 수도 있다. 섬유 방적 기술을 이용하여 섬유질 수단도 제조될 수 있는데, 이때는 원료의 고농도 용액 또는 용융물(melt)을 제조한 후, 급속 증발 또는 냉각 조건 하에 상기 용액으로부터 섬유를 방사한다.
본 발명의 고유한 특징은 0.1㎜ 이상, 0.5㎜ 이상, 0.1㎝ 이상, 0.5㎝ 이상, 그리고 1㎝ 이상인 매크로스케일의 속이 찬 또는 다공성의 접근채널을 사용하는 것이며, 그들의 생성 및 작용을 위해 자연적인 세포 과정(natural cell process)을 이용하도록 구성된 접근채널의 특별한 사용에 있다. 접근채널은 임플란트 부위의 생리적 조건하에서 전성 임플란트 또는 경화된 임플란트 소재 보다 더 빨리 흡수되는 소재를 포함한다. 일단 이식된 후에는, 접근채널은 임플란트로부터 흡수 및/또는 제거되어, 그를 통해 숙주의 세포가 지날 수 있는 개방된 채널을 남겨놓는다. 접근수단의 속이 찬 본성(solid nature)은 흡수 및 조직 리모델링에 필요한 내부 접근로를 생성하기 위해서 자연적인 세포 과정을 이용한다. 접근채널은, 생리학적 유체에 의한 용해, 세포-매개 소화 등을 포함하는 다양한 방법을 이용하여 생체내에서 흡수된다. 접근채널로 사용하기 위한 바람직한 소재에는, 콜라겐 또는 피브린과 같은 세포외 매트릭스 소재가 포함되는데, 이러한 소재는 인 사이투(in situ) 단백질분해(proteolysis) 및 분해(degradation)되기 쉽다.
예를 들면, 임플란트 소재가 골 임플란트로 사용되는 경우, 임플란트는 흡수성 칼슘 포스페이트계 임플란트, 및 접근수단으로서 생체내에서 신속하게 흡수되는 제 2의 흡수성 소재(예컨대, 콜라겐)을 포함한다. 접근수단을 구성하는 신속하게 흡수되는 소재의 흡수는, 바람직하게는, 대식세포, 혈관형성 요소, 파골세포 및 기타 골 리모델링 세포에게 내부 접근로를 제공해준다. 파골세포는 자연적인 골 흡수와 관련이 있으며, 자연적인 골 리모델링에 관여하는 것과 동일한 세포 과정이 임플란트 소재의 신속한 용해 및 흡수에 관여하는 것으로 추정된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 접근수단은, 하이드로겔, 오일, 지질, 윤활제, 및 당 또는 염의 살짝 압착된 분말과 같은 기계적으로 약한 구조물을 포함한다. 접근수단은, 바람직하게는, 임플란트 보다 낮은 강도를 갖는다. 이식과정 도중 또는 숙주의 정상적인 활동 중에 임플란트에 하중이 실릴 때, 접근수단이 부러져 파괴됨으로써, 천연 접근채널이 임플란트 내로 도입된다. 이 구현예의 접근수단은 바람직하게는, 매우 다공성이고 저 압축강도인 Ca/P 봉 또는 시트와 같은 부서지기 쉽거나 무른 소재로 구성된다. 이와 달리, 엔지니어링 약점(engineering weakness)이 접근수단 내로 고안되기도 한다. 예를 들어, 용해되는 소재가 시트 또는 리본의 형태로 재품 내에 추가될 수 있다. 채널 형성제(channel former)의 경화 및 용해 후에, 임플란트가 파괴될 절단면(cleavage plane)이 남게 된다.
기계적으로 약한 접근수단을 구비한 임플란트의 조작 방식이 도 3에 도시되어 있다. 성형가능한 생체적합성 페이스트 42로 구성된 골 임플란트 40이 골 부위로 도입되어 숙주부위, 예컨대 비접합골(non-union bone)의 형태와 일치하게 될 수 있다. 임플란트는 기계적으로 약한 접근채널 44를 추가로 포함한다. 기계적으로 약한 접근채널 44는 이식 이전 또는 이후에 페이스트 42 내로 도입될 수 있다. 그들의 도입 후에, 화살표 46에 의해 표시된 봉이 장치에 적용되어 기계적으로 약한 접근수단의 파괴를 야기한다. 하중은 손가락 압력 또는 기계적 수단에 의해 인가되거나, 숙주의 정상적인 활동, 예컨대 앉기, 걷기 등에 의해 유발된다. 결과되는 균열 48이 도 3B에 도시되어 있다.
임플란트 내부에의 접근 정도는 임플란트 내에 도입된 접근채널의 수를 제한함으로써 조절될 수 있다. 더 많이 흡수되기를 원하는 경우에는 일반적으로, 더 많은 접근채널이 페이스트 내에 도입된다. 이와 달리, 거의 흡수되지 않는 임플란트 소재는 허용가능한 흡수 수준을 유지하기 위해서 더 높은 레벨의 접근채널을 요구한다. 그러나, 과량의 접근채널을 바람직하지 않은데, 이는 그러한 경우 열세한 기계적 물성을 가진 상당한 다공성의 임플란트가 초래되기 때문이다. 매우 다공성인 소재는 골 임플란트, 특히 체중부하 임플란트로 적합하지 않은데, 이는 임플란트의 강도 및 인테그리티가 손상될 수 있기 때문이다. 대체 구현예에서, 접근수단은, 임플란트를 강화하고 구조적으로 보강함과 동시에 임플란트 내부로의 세포 접근을 위한 수단을 제공하는, 비흡수성 튜브 또는 중공형 봉일 수 있다.
접근채널의 적절한 수준은 원하는 흡수와 임플란트의 구조적 인테그리티 간의 균형을 나타낸다. 바람직한 구현예에서, 접근채널은 임플란트의 요구되는 강도의 저하 없이 가능한한 높은 밀도로 존재한다. 임플란트 부위에 따라, 즉 그것이 체중부하 부위냐 등에 따라, 접근채널의 실제적인 개수가 달라질 수 있다.
다른 소재가 임플란트에 포함되기도 한다. 예를 들어, 조직 리모델링을 최적화하기 위해서, 임플란트에 세포 또는 생조직이 접종될 수 있다. 예를 더 들면, 골 임플란트에 파골세포와 같은 골-형성 세포를 접종할 수도 있다. 이와 유사하게, 연골형성을 목적하는 경우에는, 임플란트에 연골세포 또는 다른 연골-형성 세포가 접종될 수 있다. 임플란트는 페이스트를 숙주 자신의 골 형성 세포원과 접촉시킴으로써 접종될 수 있다. 그러한 세포는 전형적으로, 골, 또는 피질 혹은 망상조직 골 혹은 골수와 같은 골물질과 접하고 있는 외인성 유체를 포함하는, 골-결합 유체에서 발견된다. 또 다른 구현예에서는, 피질 골(cortical bone)의 일부를 제거함으로써 이식할 골 부위를 준비하는 것이 유용하다. 골 성장을 유도하기 위해서, 숙주로부터 수확된 골 형성 세포를 임플란트에 도입하는 것과 같은 다른 단계들을 도입할 수도 있다. 원하는 정도의 골 재생이 숙주에 의한 세포의 거부 이전에 달성될 수 있다면, 비자기조직 골 세포 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 세포계 또는 세포 은행으로부터 얻어진 세포 또는 조직 모두 특정 구현예에 유용할 수 있다.
영양인자 또는 골 성장-유도 단백질을 임플란트 내에 도입하는 것도 가능하다.
임플란트의 흡수는, 임플란트 내에 특정한 골 흡수 조절인자를 포함시킴으로써 더 개선되기도 한다. 예를 들면, 임플란트 소재로 사용된 칼슘 포스페이트 페이스트의 흡수를 증진 또는 자극하기 위해 자극물(stimulator)이 도입될 수 있다. 자극물의 예에는, OP-1 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬-관련 펩티드, 1,25-디히드록시비타민 D, 골 형태형성 단백질(bone morphogenic protein), 인터루킨-1, 종양괴사인자, 갑상선 호르몬, 비타민 A, 형질전환성장인자/상피세포성장인자, 섬유아세포성장인자, 헤파린, 세균성 내독소, 트롬빈, Veg-F와 같은 맥관형성인자, 및 브래디키닌이 포함된다.
상기의 첨가제들은 임플란트 소재의 페이스트 내에 또는 접근채널소재 내에 포함된다. 특히, 임플란트 내부로의 세포 접근을 더욱 증진시키기 위해서는 골-형성 세포를 직접 접근채널 내에 포함시키는 것이 바람직하다.
보강제, 윤활제, 항생제 등과 같은 다른 보충물질이, 임플란트에 바람직한 특성을 부여하기 위해서 임플란트에 포함되기도 한다. 임플란트에 포함되기에 적절한 보충물질은, 본원에 참고자료로 포함된 WO 98/16268에 기재되어 있다.
본 발명의 임플란트는, 페이스트를 만들기 위해 액체 성분에 첨가되는 분말 또는 분말 혼합물을 포함하여, 다양한 형태로 사용자에게 제공된다. 접근수단은, 페이스트를 숙주 부위로 도입하기 이전 또는 이후에, 이미 형성된 페이스트에 첨가하도록 별도로 제공된다. 이와 달리, 임플란트는, 저휘발성의 비수성 증량제를 포함하거나 포함하지 않는 프리-믹스드(pre-mixed) 페이스트로 제공될 수도 있다. 그것은 임플란트를 체내로 도입하기 위한 기계장치(instrumentation)와 함께 또는 그러한 기계장치 내에 제공되기도 하는데, 상기 기계장치의 예를 들면 주사기, 경피장치(percutaneous device), 캐뉼라 등이 있으며, 이는 당업자에게 자명할 것이다. 임플란트는, 임플란트의 중요 성분들 중 하나 이상을 함유하고 그의 투여에 필요한 성분들 중 일부 또는 전부를 포함하는 키트로 외과의사, 내과의사, 치과의사 및/또는 수의사에게 제공될 수 있다.
임플란트 소재는 숙주의 외부에서 다양한 형태로 제조될 수 있으며, 임플란트의 형태 및 질병의 특징에 적합한 방법을 이용하여 임플란트 부위에서 숙주 내로 도입된다. 육안으로 보이는 거시 스케일의 접근채널을 구비한 본 발명의 임플란트 장치는 대용적, 예컨대 약 1, 5 또는 10 ㎤ 정도의 임플란트 소재를 요구하는 경우에 가장 적합하다. 그러나, 특정 상황에서는, 예컨대, 임플란트 소재가 상당히 다공성이지는 않거나 또는 흡수가능하지 않은 경우에는, 그것은 훨씬 더 작은 임플란트 부위에 적합하다. 임플란트의 실제 부피는 횡단면 치수만큼 중요한 선택사항이 아니다. 횡단면은, 임플란트를 그의 숙주와 통합시키기 위해서 반드시 리모델링이 일어나야만 하는 거리로서 정의된다. 그 거리가 짧을 수록, 더 빠른 통합이 완성될 수 있다. 어떤 방향으로든 2-3㎜ 이상, 바람직하게는 1㎝ 이상의 횡단면을 가지는 임플란트는 본 발명의 접근수단의 편입(incorporation)에 적합한 후보이다.
한 구현예에서, 임플란트는 주입가능한 페이스트로 제조된다. 액체가 건조 분말에 첨가되어, 주입가능한 농도의 페이스트를 형성한다. 페이스트는 주사기, 바람직하게는 18 또는 16 게이지 주사기를 이용하여 임플란트 부위로 도입된다. 이 경우, 접근수단은 페이스트가 임플란트 부위에 주입된 후에 페이스트 내로 가장 잘 도입된다. 접근채널은, 임플란트 부위에 적용되어 있는 페이스트 내로 매크로구조를 압착함으로써 삽입된다. 이와 달리, 채널 형성제가 전성 임플란트 소재와 채널 형성제의 순차적인 첨가에 의해 도입되기도 한다. 예를 들면, 페이스트 층이 형성된 이후, 시트 또는 봉 형태의 채널 형성제 층이 상기 페이스트 층 상에 또는 상기 페이스트 층 내에 배치되며, 제 2의 페이스트 층이 적용된다. 이러한 층적화(layering)는 1회 이상 수행되어, 그 안에 채널 형성제가 함입되어 있는 층화(stratified) 전성 임플란트를 제공한다.
일부 구현예에서는, 먼저 페이스트를 제조한 다음, 이식 이전에 상기 페이스트에 매크로구조를 혼합하는 것이 바람직하다. 접근채널은 상기 구조물을 페이스트와 함께 손가락으로 마사지함으로써 도입될 수 있다. 이와 달리, 접근채널이 시트 또는 층의 형태인 경우에는, 페이스트는 브러쉬 또는 다른 적절한 도포구를 사용해서 접근층(access layer) 위에 도포되어 적층구조(laminate structure)를 형성한다. 매크로구조가 예컨대 주사기와 같은 기계장치를 통과하지 못하기 때문에, 이식은 대량 도포(bulk application)에 의해 가장 잘 달성된다.
또 다른 구현예에서, 접근수단의 매크로구조는 페이스트의 건조분말형 전구체에 도입된다. 이어서, 유체를 상기 분말에 첨가하여 페이스트를 형성한 다음, 그 페이스트를 부위에 적용한다. 접근수단을 내포하는 건조 전구체 분말 혼합물은 숙주 부위에 직접 적용된다. 분말의 수화는, 그 분말이 생체 내에서 혈액 및 다른 생리적 액체와 접촉시 일어난다. 그러한 적용방법은 이식이 과량의 출혈을 동반하는 경우에 특히 바람직하다. 건조분말의 흡습성은 이어서, 상처 부위를 보호하기 위한 생리적 장벽을 제공하고 임플란트 소재를 조직 성장에 제공하는 두 가지 역할을 수행하게 된다.
본 발명은 후술하는 실시예에 기재된 바와 같이 실시될 수 있는데, 하기 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것으로 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 본 발명의 완전한 범위는 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다.
본 실시예는 접근채널을 내포하는 아파타이틱 칼슘 포스페이트 임플란트의 제조를 설명한다. 칼슘 포스페이트 임플란트 소재는 본 실시예에 기재된 바와 같이 제조되거나, 또는 Alpha BSM(Etex Corporation), SRS(Norian Corporation) 및 Bone Source(Howmedical Leibinger, Inc.)와 같이 상업적으로 입수가능한 것을 이용한다.
교반된 용액 A(10g H9N2O4P; 수 리터의 증류수; pH7.8)에 용액 B(17.1g Ca(NO3)2(4H2O; 0.25 리터의 증류수; pH 5.5-6)를 실온에서 신속히 첨가하여 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트(DCPD)를 제조하였다. 그 후 곧바로 시료를 여과지
(0.05 sq.m)를 이용하여 중간 여과속도로 약 10-2 torr의 진공압력으로 여과하였다. 소재는 얇은 케이크를 형성하였는데, 이 케이크를 약 2 리터의 증류수로 세척한 다음 실온에서 24-72 시간 동안 건조시켰다.
반응성 무정형 칼슘 포스페이트는 실시예 1에 따라 제조되었다. 세척된 소재를 이어서 스패튤라로 수집한 다음, 2.5L 용기 내의 액체 질소에 담갔다. 동결 후에, 소재를 진공 챔버(10-1-10-2 torr)로 옮긴 후, 미세한 건조 분말이 얻어질 때까지 24시간 동안 방치하였다. 그런 다음, 소재를 455℃(3℃)에서 80분 동안 가열하였다.
상기 반응성 무정형 칼슘 포스페이트 소재를 CaHPO4·2H2O와 50:50(중량비)의 비율로 막자사발과 막자를 이용하여 3-5분 동안 물리적으로 건조혼합하였다. 이어서 물(상기 혼합물 1g 당 1ml)을 상기 분말 혼합물에 첨가하여 페이스트-유사 농도의 수화된 전구체를 얻었다. 첨가되는 물의 양은 원하는 페이스트의 두께에 따라 달라진다. 이어서, 페이스트 소재를 함습 조직 환경(moist tissue environment)하에 두었는데, 거기서 온도가 체온(37℃)에 달하자 그것은 고체 덩어리로 변하였다. 경화 과정은, 그것을 4℃의 냉장온도에 놓아둠으로써 수 시간 동안 지연될 수 있었다.
상술한 바와 같은 페이스트는 숙주 부위로 도입된다. 예를 들어, 숙주의 비접합 골, 예컨대 경골(tibia)을 노출시킨 다음, 그 부위로부터 파편을 제거하거나 또는 다른 방법으로 이식을 준비한다. 염수 용액과 혼합된 상기 페이스트 소재를 그 부위로 도입한다. 고 흡수성 소재, 예컨대 당의 압착 분말 봉을 그 시멘트 내로 삽입한다. 봉의 길이는 약 1㎝이고 폭은 약 1㎜이다. 완료되면, 연조직을 켜켜이 덮는다.

Claims (82)

  1. 칼슘 포스페이트를 포함하는 임플란트 소재로서, 상기 소재는 이식부위로 소재를 삽입하는데 필요한 압력 하에서 변형될 수 있는 전성 임플란트 소재; 및
    생조직 세포에게 임플란트 내부로의 접근로를 제공하는 비미립자성이고 생흡수성인 접근수단으로서, 상기 접근수단은 튜브, 봉, 섬유, 시트, 별형, 잭형(jack-shape), 섬유매트(fibrous mat) 및 이들의 복합 구조(complex structure)로 구성된 군에서 선택되는 접근수단;을 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 임플란트의 적어도 한 횡단면의 치수가 3㎜ 이상인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 임플란트의 적어도 한 횡단면의 치수가 1㎝ 이상인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 소재는 생흡수성 소재 및 생리학적으로 허용가능한 유체로 구성된 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 소재는 콜라겐(collagen) 또는 피브린(fibrin)을 추가로 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 소재는 경화 가능한 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 소재는 골유도성(osteoconductive) 소재인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트는 무정형 칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 히드록시아파타이트, 칼슘 결핍 히드록시아파타이트, 준비결정질 히드록시아파타이트(poorly crystalline hydroxyapatite, PCHA), 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트(DCPD), 테트라칼슘 포스페이트 및 달라이트(dahlite, Ca5(PO4, CO3)3F)로 구성된 군에서 선택되는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 접근수단의 하나 이상의 말단은 중공형이면서 개구를 갖고, 상기 개구는 생조직과 접촉가능하고 생조직 세포의 접근을 허용하는 크기의 내직경을 가지는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 접근수단은 생조직 세포의 접근을 허용하는 다공성 의 속이 차있는 고체인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 접근수단은 폴리 락타이드, 폴리 락타이드-코-글리코라이드, 젤라틴, 콜라겐, 알지네이트, 조직 배양 배지, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 당, 탄수화물 및 염으로 구성된 군에서 선택되는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 접근수단은 임플란트 내부로의 세포 접근을 제공하도록 용해, 효소 작용 또는 세포 작용에 의해 흡수가능한 소재를 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 접근수단이 생조직 세포의 자양분(nutrient)을 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 접근수단이 세포 부착(cell attachment)의 기질로 작용할 수 있는 폴리머를 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  20. 제 1 항에 있어서, 세포 점착(cell adhesion)을 증진시키는 소재를 추가로 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 접근수단의 치수가 0.5㎜ 이상인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 접근수단의 치수가 1㎜ 이상인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 접근수단의 치수가 5.0㎜ 이상인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 접근수단이 임플란트 부위에서 소재 내로 삽입가능한 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 임플란트가 상기 소재 및 접근수단의 층들을 구비한 다층구조(multilaminar structure)인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 접근수단이 임플란트 전체에 걸쳐 불균일하게 분포되어 있는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  27. 제 1 항에 있어서, 상기 접근수단은, 임플란트 부위에서 파쇄되기 쉬워서 채널 또는 균열을 초래하게 되는 기계적으로 약한 소재를 포함하는 접근수단으로서, 상기 기계적으로 약한 소재는 하이드로겔(hydrogel), 오일(oil), 지질(lipid), 윤활제(lubricant), 당(sugar) 및 염(salt)으로 구성된 군에서 선택되는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  28. 삭제
  29. 제 1 항에 있어서, 상기 임플란트는 임플란트 소재의 흡수 속도를 조절할 수 있는 첨가제를 추가로 포함하고, 상기 첨가제가 골 형태형성 단백질(bone morphogenic protein), OP-1 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬-관련 펩티드, 1,25-디하이드록시 비타민 D, 인터루킨-1, 종양괴사인자, 갑상선 호르몬, 비타민 A, 형질전환성장인자/상피세포성장인자, 섬유아세포성장인자, 헤파린, 세균성 내독소, 트롬빈, 브래디키닌, 프로스타글란딘 E2 및 기타 프로타노이드, 형질전환성장인자 β, 림프구저해인자/분화유도인자, 칼시토닌 및 관련 펩티드, 인터페론-γ, 글루코코르티노이드, 에스트로겐 및 안드로겐으로 구성된 군에서 선택되는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 페이스트 임플란트 소재를 제조하는데 사용되는 분말로서, 상기 분말은 칼슘 포스페이트를 포함하는 분말; 및
    페이스트 임플란트 소재 내로 삽입가능한 비미립자성이고 생흡수성인 접근수단으로서, 상기 접근수단은 튜브, 봉, 섬유, 시트, 별형, 잭형(jack-shape), 섬유매트(fibrous mat) 및 이들의 복합 구조(complex structure)로 구성된 군에서 선택되고, 생조직 세포에게 임플란트 내부로의 접근로를 제공하는 접근수단;을 포함하는 임플란트 제조용 키트.
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 임플란트 제조용 키트는 혼합 파우치를 추가로 포함하는 임플란트 제조용 키트.
  34. 제 32 항에 있어서, 상기 임플란트 제조용 키트는 생리학적으로 허용가능한 유체를 추가로 포함하는 임플란트 제조용 키트.
  35. 제 32 항에 있어서, 상기 분말이 칼슘 포스페이트를 포함하는 임플란트 제조용 키트.
  36. 칼슘 포스페이트를 포함하는 전성 임플란트 소재를 제공하는 단계로서, 여기서 상기 소재는 이식부위로 소재를 삽입하는데 필요한 압력 하에서 변형될 수 있는 단계; 및
    숙주세포에게 소재의 내부로의 접근로를 제공하기 위하여 소재 내로 비미립자성이고 생흡수성인 접근수단을 도입하는 단계로서, 이로써 숙주세포가 소재 내로 도입될 수 있고, 상기 접근수단은 튜브, 봉, 섬유, 시트, 별형, 잭형(jack-shape), 섬유매트(fibrous mat) 및 이들의 복합 구조(complex structure)로 구성된 군에서 선택되는 단계;를 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 접근수단이 이식 이후에 도입되는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  38. 제 36 항에 있어서, 상기 숙주세포가 임플란트 내에 도관(conduit)을 형성하기 위해 접근수단에 작용하여 접근수단을 분해하여 제거하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  39. 제 36 항에 있어서, 상기 임플란트의 적어도 한 횡단면의 치수가 3㎜ 이상인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  40. 제 36 항에 있어서, 상기 임플란트의 적어도 한 횡단면의 치수가 1㎝ 이상인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  41. 제 36 항에 있어서, 상기 소재가 생흡수성 소재 및 생리학적으로 허용가능한 유체로 구성되는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  42. 제 36 항에 있어서, 상기 소재는 경화 가능한 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  43. 제 36 항에 있어서, 상기 소재는 골유도성 소재(osteoconductive material)를 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  44. 제 36 항에 있어서, 상기 소재는 콜라겐 또는 피브린을 추가로 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  45. 제 36 항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트가 무정형 칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 히드록시아파타이트, 칼슘 결핍 히드록시아파타이트, 준비결정질 히드록시아파타이트(poorly crystalline hydroxyapatite, PCHA), 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트(DCPD), 테트라칼슘 포스페이트 및 달라이트(dahlite, Ca5(PO4, CO3)3F)로 구성된 군에서 선택되는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  46. 삭제
  47. 제 36 항에 있어서, 상기 접근수단의 적어도 한 말단이 중공형이면서 개구를 갖고, 상기 개구가 생조직과 접촉가능하고 생조직 세포의 접근을 허용하는 크기의 내직경을 가지는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  48. 제 36 항에 있어서, 상기 접근수단은 생조직 세포의 접근을 허용하는 다공성의 속이 차있는 고체인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 제 36 항에 있어서, 상기 접근수단이 폴리 락타이드, 폴리 락타이드-코-글리코라이드, 젤라틴, 콜라겐, 알지네이트, 조직 배양 배지, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 당, 탄수화물 및 염으로 구성된 군에서 선택되는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  53. 제 36 항에 있어서, 상기 접근수단은 임플란트 내부로의 접근로를 제공하도록 용해, 효소 작용 또는 세포 작용에 의해 흡수가능한 소재를 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  54. 제 36 항에 있어서, 상기 접근수단이 생조직 세포의 자양분을 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  55. 제 36 항에 있어서, 상기 접근수단이 세포 부착의 기질로 작용할 수 있는 폴리머를 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  56. 제 36 항에 있어서, 세포 점착을 증진시키는 소재를 추가로 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  57. 제 36 항에 있어서, 상기 접근수단의 치수가 0.5㎜ 이상인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  58. 제 36 항에 있어서, 상기 접근수단의 치수가 1㎜ 이상인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  59. 제 36 항에 있어서, 상기 접근수단의 치수가 5.0㎜ 이상인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  60. 제 36 항에 있어서, 상기 접근수단은 임플란트 부위에서 소재 내로 삽입가능한 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  61. 제 36 항에 있어서, 상기 임플란트는 상기 소재 및 접근수단의 층들을 구비한 다층구조(multilaminar structure)인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  62. 제 36 항에 있어서, 상기 접근수단이 임플란트 전체에 걸쳐 불균일하게 분포되어 있는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  63. 제 36 항에 있어서, 상기 접근수단은, 임플란트 부위에서 파쇄되기 쉬워서 채널 또는 균열을 초래하게 되는 기계적으로 약한 소재를 포함하는 접근수단으로서, 상기 기계적으로 약한 소재가 하이드로겔, 오일, 지질, 윤활제, 당 및 염으로 구성된 군에서 선택되는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  64. 제 36 항에 있어서, 상기 방법은 소재의 흡수 속도를 조절할 수 있는 첨가제를 추가로 포함하고, 상기 첨가제가 골 형태형성 단백질, OP-1 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬-관련 펩티드, 1,25-디하이드록시 비타민 D, 인터루킨-1, 종양괴사인자, 갑상선 호르몬, 비타민 A, 형질전환성장인자/상피세포성장인자, 섬유아세포성장인자, 헤파린, 세균성 내독소, 트롬빈, 브래디키닌, 프로스타글란딘 E2 및 기타 프로타노이드, 형질전환성장인자 β, 림프구저해인자/분화유도인자, 칼시토닌 및 관련 펩티드, 인터페론-γ, 글루코코르티노이드, 에스트로겐 및 안드로겐으로 구성된 군에서 선택되는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트 제조방법.
  65. 삭제
  66. 칼슘 포스페이트를 포함하는, 생적합성이고 경화된 임플란트 소재; 및
    생조직의 세포에 임플란트의 내부로의 접근로를 제공하는 비미립자성이고 생흡수성인 접근수단으로서, 상기 접근수단은 튜브, 봉, 섬유, 시트, 별형, 잭형(jack-shape), 섬유매트(fibrous mat) 및 이들의 복합 구조(complex structure)로 구성된 군에서 선택되는 접근수단;을 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  67. 제 66 항에 있어서, 상기 임플란트 소재는 골유도성 소재인 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  68. 제 66 항에 있어서, 상기 소재는 콜라겐 또는 피브린을 추가로 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  69. 제 66 항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트는 무정형 칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 히드록시아파타이트, 칼슘 결핍 히드록시아파타이트, 준비결정질 히드록시아파타이트(PCHA), 칼슘 결핍 히드록시아파타이트, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트(DCPD), 테트라칼슘 포스페이트 및 달라이트(dahlite, Ca5(PO4, CO3)3F)로 구성된 군에서 선택되는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  70. 삭제
  71. 제 66 항에 있어서, 상기 접근수단은 생조직 세포의 직경 보다 큰 외직경을 구비한 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  72. 제 66 항에 있어서, 상기 접근수단은 0.5㎜ 보다 큰 치수를 구비한 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  73. 제 66 항에 있어서, 세포 점착을 증진시키는 소재를 추가로 포함하는 생조직의 이식부위로 이식하기 위한 임플란트.
  74. 경화가능한 페이스트 임플란트 소재를 제공하는 단계로서, 상기 소재는 칼슘 포스페이트를 포함하는 단계;
    상기 소재가 경화되기 전에, 생조직 세포에 소재 내부로의 접근로를 제공하기 위하여 비미립자성이고 생흡수성인 접근수단을 소재 내로 도입하는 단계로서, 상기 접근수단은 튜브, 봉, 섬유, 시트, 별형, 잭형(jack-shape), 섬유매트(fibrous mat) 및 이들의 복합 구조(complex structure)로 구성된 군에서 선택되는 단계; 및
    상기 소재를 경화시키는 단계;를 포함하는 임플란트 제조방법.
  75. 제 74 항에 있어서, 상기 소재는 골유도성 소재인 임플란트 제조방법.
  76. 제 74 항에 있어서, 상기 소재는 콜라겐 또는 피브린을 추가로 포함하는 임플란트 제조방법.
  77. 제 74 항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트는 무정형 칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 히드록시아파타이트, 칼슘 결핍 히드록시아파타이트, 준비결정질 히드록시아파타이트(PCHA), 칼슘 결핍 히드록시아파타이트, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트(DCPD), 테트라칼슘 포스페이트 및 달라이트(Ca5(PO4, CO3)3F)로 구성된 군에서 선택되는 임플란트 제조방법.
  78. 삭제
  79. 제 74 항에 있어서, 상기 접근수단은 생조직 세포의 직경 보다 큰 외직경을 갖는 임플란트 제조방법.
  80. 제 74 항에 있어서, 상기 접근수단은 0.5㎜ 보다 큰 치수를 갖는 임플란트 제조방법.
  81. 제 74 항에 있어서, 상기 소재는 세포 점착을 증진시키는 소재을 추가로 포함하는 임플란트 제조방법.
  82. 제 32 항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트는 무정형 칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 히드록시아파타이트, 칼슘 결핍 히드록시아파타이트, 준비결정질 히드록시아파타이트(PCHA), 칼슘 결핍 히드록시아파타이트, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트(DCPD), 테트라칼슘 포스페이트 및 달라이트(Ca5(PO4, CO3)3F)로 구성된 군에서 선택되는 임플란트 제조용 키트.
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