JP2004073290A - 関節軟骨の再生方法およびその再生用部材 - Google Patents
関節軟骨の再生方法およびその再生用部材 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004073290A JP2004073290A JP2002234337A JP2002234337A JP2004073290A JP 2004073290 A JP2004073290 A JP 2004073290A JP 2002234337 A JP2002234337 A JP 2002234337A JP 2002234337 A JP2002234337 A JP 2002234337A JP 2004073290 A JP2004073290 A JP 2004073290A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- articular cartilage
- porous body
- regenerating
- bone
- joint
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/30—Joints
- A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
Abstract
【解決手段】撹拌起泡により気孔が形成されたハイドロキシアパタイトからなる多孔質体からなる関節軟骨の再生用部材を、関節面の関節軟骨層の下面よりも深い位置に埋入させて、関節軟骨を再生させる。
【選択図】 なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、関節軟骨の再生方法およびその再生用部材に関し、より詳細には、関節部特有の軟骨を再生するための方法、および、その再生に好適に用いることができる再生用部材に関する。
【0002】
【従来の技術】
関節は、骨と骨とが可動結合している連結部であり、この連結部におけるお互いの骨端の表面(関節面)は、関節軟骨により覆われている。そして、お互いの骨端の骨膜は、一体となって連結部を包むように関節包を形成している。この関節包に覆われた骨と骨との間には、関節腔と呼ばれる空間が形成されており、その内部は、関節液により満たされている。
【0003】
前記関節面に形成されている軟骨は、通常、人間の膝関節においては厚さが約2mmであり、外傷や疾病等により、1〜4mm2程度損傷した場合には、自然治癒により再生の可能性があるが、20mm2も損傷した場合には、自力での再生は困難であり、また、一般に、大きな苦痛を伴う。
さらに、腫瘍、壊死等の種々の原因により、関節軟骨を完全に失ったような場合には、関節機能を復元するため、例えば、人工関節を当該箇所に埋め込む等の処置が施されている。
【0004】
しかしながら、人工関節は、あくまでも関節機能に類似して人工的に構成されたものであり、生体にとっては異物であるため、生体適合性を維持するのは困難である。
また、人工関節は、生体内での厳しい環境下で、複雑な動作を要求されるため、20年以上維持させることは困難であり、その素材として用いられている樹脂や金属等の劣化や磨耗粉等により、機能の低下や苦痛を引き起こす場合もあり、耐久性においても十分であるとは言えなかった。
【0005】
したがって、人工関節治療に替わるものとして、関節軟骨自体を再生する技術が要望されている。
また、軟骨自体が形成されにくい軟骨形成不全の治療においても、関節軟骨を人工素材によらず、生体組織として再生する技術が要望されている。
【0006】
軟骨を再生する技術については、いくつかの提案がされているが、これらはいずれも、通常の骨が形成される骨化の過程において前段階にある軟骨が、骨の隙間に点在する程度のものであった。
例えば、特開平7−88174号公報には、アテロコラーゲンを用いた移植体により、骨膜性の連続した、骨・軟骨を含む仮骨様の骨性隆起が形成されたことが開示されている。
【0007】
しかしながら、上記移植体においては、仮骨様の骨性隆起とあるように、その軟骨量は十分であるとは言えず、関節として実用可能な連続性、厚さおよび量を有するものではなかった。
上記のように、関節軟骨は再生され難いものであり、従来は、関節軟骨として、膜状または層状に連続して軟骨が再生された例はなく、実用化を図るためには、このような軟骨を十分な量で連続して得ることができる技術の開発が求められていた。
【0008】
また、最近の研究発表において、関節表面に穿孔し、骨誘導因子(BMP:bone morphogentic protein)が含まれたコラーゲンを所望の部位に配置することにより、関節軟骨が再生されることが発表された。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、再生された関節軟骨は、隣接する既存の関節軟骨と連続して形成されておらず、完全な再生とは言えないものであった。
また、コラーゲンは、BSE(bovine spongiform encephalopathy)、いわゆる狂牛病等の問題から、生体に適用することは敬遠される傾向もある。
【0010】
したがって、生体への適用が認められる材料のみを用いて、再生部分と既存部分との境界がない、連続した状態で、完全な関節軟骨を再生することが望まれていた。
【0011】
本発明は、上記技術的課題を解決するためになされたものであり、自然に近い環境下で、隣接する周囲の既存の関節軟骨と良好な状態で一体化され、連続した状態で、元の厚さを有する関節軟骨を早期に再生させることができる関節軟骨の再生方法、および、その再生を可能とする関節軟骨の再生用部材を提供することを目的とするものである。
【0012】
【課題を解決するための手段】
本発明に係る関節軟骨の再生方法は、多孔質体を関節面の関節軟骨層の下面よりも深い位置に埋入させることを特徴とする。
ここで、本発明における再生とは、新たに形成することをも含む意味で用いられる。
上記方法によれば、多孔質体の内部に骨細胞が導入されて、該多孔質体の上面に軟骨下骨が形成され、さらにその上面に、隣接する周囲の既存の関節軟骨と同等の厚さで、関節軟骨を再生させることができる。
【0013】
前記関節軟骨の再生方法においては、前記多孔質体の少なくとも一部が、骨内の間葉系細胞、間葉系幹細胞または骨髄細胞に接触するように、該多孔質体を埋入させることが好ましい。
前記間葉系細胞等に接触して多孔質体を埋入させることにより、関節軟骨の再生の促進を図ることができる。
【0014】
また、前記多孔質体の上面(関節表面側の端面)が関節面に露出するように、該多孔質体を埋入させることが好ましい。
関節軟骨が、損傷した元の位置に元の厚さで復元されることを妨げないようにするため、上記のようにして、再生される関節軟骨が収まるスペースを確保しておくことが好ましい。
【0015】
さらに、前記多孔質体を埋入させた後、該多孔質体の少なくとも一部を関節液と接触させることが好ましい。
前記多孔質体が関節液に接触することにより、関節軟骨の再生の促進が図られる。
【0016】
また、本発明に係る関節軟骨の再生方法においては、関節包を切開して関節面を露出させた後、所望の部位に穿孔し、該穿孔内に、関節軟骨層の下面よりも深い位置に、前記多孔質体を埋入させ、その後、前記関節包を縫合することが好ましい。
上記のような処置を施し、元の運動可能な状態にもどしておくことにより、関節軟骨が早期に再生される。
【0017】
前記穿孔は、その下端が骨髄近傍まで達するように形成されることが好ましい。
骨髄近傍の深さ位置まで穿孔することにより、多孔質体内に、十分な骨髄細胞を導入させることができる。
なお、成長軟骨層が存在する場合には、前記多孔質体を、その少なくとも一部が該成長軟骨層に達する深さ位置まで埋入させることにより、骨髄近傍まで達するように穿孔しなくても、関節軟骨の再生の促進が図られる傾向にある。
【0018】
本発明において用いられる前記多孔質体は、気孔率が50%以上90%以下であり、全体として細胞が侵入および移動可能な連通孔を有しているものであることが好ましい。
上記のような気孔率および気孔形状を有する多孔質体によれば、関節軟骨の形成のために必要とされる間葉系細胞、間葉系幹細胞、骨髄細胞等が、骨内部から侵入、定着しやすいため、関節軟骨を早期に再生することが可能となる。
【0019】
また、前記多孔質体は、ハイドロキシアパタイトからなるものが好ましい。
ハイドロキシアパタイトは、骨の主組成成分であり、人体への適用も既に認められており、骨との同化性、癒着性、強度、早期回復等の観点から、好適な材質である。また、細胞の足場としても好適である。
【0020】
さらに、前記多孔質体としては、撹拌起泡により気孔が形成されたものを好適に用いることができる。
撹拌起泡により気孔が形成された多孔質体は、気孔を区画する骨格壁部自体が緻密で、気孔がほぼ球状となり、高強度を得ることができ、また、毛管現象により、間葉系細胞等や血液等が浸透しやすい性状が得られる。また、単位体積当たりの表面積が大きく、侵入した細胞の足場としても好適な性状となりやすい。
【0021】
また、本発明に係る関節軟骨の再生用部材は、気孔率が50%以上90%以下、平均気孔径が100μm以上600μm以下であり、各気孔が連通孔により3次元的に連通している多孔質体からなることを特徴とする。
このような性状の多孔質体は、上述したように、間葉系細胞、間葉系幹細胞、骨髄細胞等の侵入、定着しやすさ、強度等の観点から、関節軟骨の再生用部材として好適に用いることができる。
【0022】
また、前記多孔質体は、上記と同様に、ハイドロキシアパタイトからなり、また、その気孔は、撹拌起泡により形成されたものであることが好ましい。
【0023】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を、一部図面を参照して、より詳細に説明する。
本発明に係る関節軟骨の再生方法は、多孔質体を関節面の関節軟骨層の下面よりも深い位置に埋入させることを特徴とするものである。
上記方法により、骨内部から多孔質体の内部に骨細胞が導入され、さらに、該多孔質体の上面に、軟骨下骨と呼ばれる多孔質体を含まない骨の層が形成される。そして、前記軟骨下骨の上面に、関節軟骨が、隣接する周囲の既存の関節軟骨と同等の厚さで再生される。
【0024】
本発明に係る関節軟骨の再生方法においては、まず、関節包を切開し、関節面を露出させる。例えば、図1に膝関節の関節軟骨を再生する場合の模式図を示す。
図1に示すように、大腿骨1の膝関節において、関節軟骨2の再生が必要とされる所望の部位に、関節面から深さ方向に骨を研削して穿孔する。そして、該穿孔内に、該穿孔とほぼ等しい形状の多孔質体4を、関節軟骨2の層の下面よりも深い位置に埋入させる。
【0025】
前記多孔質体4は、図1のように、その少なくとも一部が、間葉系細胞、間葉系幹細胞、骨髄細胞等が多く存在する部位に接触する位置まで埋入させる。
前記間葉系細胞、間葉系幹細胞、骨髄細胞等に接触して多孔質体4を埋入させることにより、関節軟骨の再生の促進を図ることができる。
【0026】
このとき、前記穿孔は、図4に示すように、骨髄細胞が多く存在する部位まで深く形成し、その下端が骨髄近傍まで達するようにすることが、より好ましい。
骨髄近傍の深さ位置まで穿孔することにより、多孔質体4内に、十分な骨髄細胞を導入させることができる。
なお、このような深い穿孔の深部は、多孔質顆粒体等で埋めてもよく、また、空洞のままとしてもよい。
【0027】
成長軟骨層3が存在する場合には、前記多孔質体4を、その少なくとも一部が該成長軟骨層3に達する深さ位置まで埋入させることが好ましい。
一般に、成長軟骨層3は、成長、老化とともに消失してしまうものであるが、前記成長軟骨層3が存在する場合には、上記のように、これに接触する位置まで、多孔質体4を埋入させることにより、成長軟骨層3に接触しない場合に比べて、優れた関節軟骨の再生効果が得られる傾向にあることが確認されている。
【0028】
また、前記多孔質体4の厚さは、薄い方が、骨を研削して穿孔する深さが浅くても足りるため、骨に与えるダメージも少なくなるが、骨内部からの細胞等の侵入を容易とする等の観点から、前記孔内に十分に固定可能な程度の厚さであることが好ましい。
【0029】
また、本発明に係る方法によれば、関節軟骨は、損傷した元の位置に元の厚さで復元されるため、関節軟骨を再生させようとする部分には、妨げとなるものがないように、すなわち、多孔質体4の上面が露出した状態となるように、該多孔質体を埋入させることが好ましい。
【0030】
図2に、図1において多孔質体4を埋入させた箇所の拡大図を示す。
図2に示すように、多孔質体4は、既存の関節軟骨2の層の下面よりもdだけ深い位置に、すなわち、凹部Pが形成される状態で、埋入させて固定する。そして、該多孔質体4の上面は、関節面に露出したままの状態で、関節包を縫合し、処置を完了する。
処置完了後、経時的に、骨に含まれる間葉系細胞、間葉系幹細胞、骨髄細胞等や血液等が、骨内部から多孔質体4を浸透して、または、凹部Pの側部から、すなわち、矢印Bに示す方向から、前記凹部Pに供給される。
【0031】
そして、骨細胞が多孔質体4内に侵入し、図3に示すような状態で、関節軟骨が再生される。
すなわち、多孔質体4が埋入された部分は、該多孔質体4を含んだ状態で、その部分に骨が形成される。また、これと同時に、前記多孔質体4の上面には、図3に示したように、多孔質体4を含まない軟骨下骨5と呼ばれる新しい骨の層が形成される。
さらに、前記軟骨下骨5の上面に、関節軟骨2が形成される。再生される関節軟骨は、隣接する周囲の既存の関節軟骨と同等の厚さで形成され、良好な状態で一体化される。しかも、表面の境界部は、亀裂、傷、凹凸等もなく、連続的に滑らかな状態で形成される。
【0032】
一方、多孔質体4の上面が、既存の関節軟骨2の層の下面と同等の深さ位置、または、浅く埋入された場合、すなわち、凹部Pが形成されない状態で埋入された場合には、関節軟骨は形成されず、また、関節下骨も形成されることはない。
【0033】
なお、境界部の関節軟骨下面Aは、他の部分の関節軟骨層に比べて、若干厚くなる傾向にある。
埋入された多孔質体4の上面の深さ位置により、前記境界部の関節軟骨下面Aの形成状態が異なることから、これは、骨内部からの間葉系細胞等の供給状態が、1つの要因であると考えられる。
上記のように、多孔質体4を、既存の関節軟骨2の層の下面よりもdだけ深い位置に、すなわち、凹部Pが形成される状態で、埋入させることにより、間葉系細胞等が、凹部Pの側部からも供給されるため、また、損傷部分を早く修復しようとする自然治癒力が働くことにより、境界部の関節軟骨下面Aにおいて、関節軟骨層が厚くなるものと推測される。
【0034】
上記処置において、多孔質体を埋入させて、関節包を縫合した後、関節包内には、関節液が満たされることが好ましい。
前記多孔質体は、その少なくとも一部が、関節液に接触することにより、何らかの刺激を受けて、関節軟骨の再生が促進されるものと考えられる。
また、関節を動かすことができる状態としておき、荷重の変化、関節液の圧力変化等の刺激を与えることが好ましい。このような刺激を与えることは、関節軟骨の再生の促進に寄与するものと考えられる。
【0035】
本発明において用いられる多孔質体としては、気孔率が50%以上90%以下であり、全体として細胞が侵入および移動可能な連通孔を有しているものが好ましい。
また、平均気孔径が100μm以上600μm以下であり、各気孔が連通孔により3次元的に連通しているものが、好適に用いられる。
なお、この平均気孔径は、樹脂包埋による方法で測定することができる。
前記連通孔の平均孔径は、20μm以上であることが好ましく、40μm以上であることがより好ましい。この連通孔の平均孔径は、水銀ポロシメータ(水銀圧入法)により測定することができる。
このような多孔質体は、例えば、特開2000−302567号公報に開示されている。
上記のような気孔率および気孔形状を有する多孔質体によれば、関節軟骨の形成のために必要とされる間葉系細胞、間葉系幹細胞、骨髄細胞等や血液等が、骨内部から侵入しやすく、また、定着しやすいため、関節軟骨を早期に再生することが可能となる。
【0036】
前記気孔率が50%未満の場合には、上記間葉系細胞等が多孔質体内部に侵入し難く、関節軟骨を早期に再生することが困難となる。
一方、前記気孔率が90%を超える場合には、上記間葉系細胞等の定着性が劣り、この場合も、関節軟骨の早期再生が困難となり、また、十分な強度が得られない。
前記気孔率は、より好ましくは、65%以上85%以下である。
また、前記多孔質体は、必要に応じて、顆粒状体として用いることも可能である。
【0037】
前記多孔質体は、生体為害性を有さず、かつ、十分な機械的強度を有する材質であれば、無機質、有機質、または、無機および有機の複合材のいずれでもよい。また、生体吸収性材料であってもよい。
具体的には、チタン、アルミナ、ジルコニア、シリカ、ムライト、ディオプサイド、ウォラストナイト、エーライト、べライト、アーケルマナイト、モンティセライト、生体用ガラス、リン酸カルシウム系セラミックス、乳酸および/またはグリコール酸の重合体または共重合体、コラーゲン等が好適に用いられる。
これらの材料を2種以上複合して用いてもよい。
【0038】
この中でも、生体適合性に優れており、人体への適用も既に認められているリン酸カルシウム系セラミックスが好ましく、例えば、ハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、フッ化アパタイト等が好適に用いられる。
本発明においては、特に、骨との同化性、癒着性、強度、早期回復等の観点から、骨の主組成成分であるハイドロキシアパタイトからなることが好ましい。
【0039】
上記のような構成からなる多孔質体は、撹拌起泡により、容易に製造することができる。撹拌起泡により気孔が形成された多孔質体は、気孔を区画する骨格壁部自体が緻密であり、気孔がほぼ球状となり、高強度を得ることができ、また、毛管現象により、間葉系細胞、間葉系幹細胞、骨髄細胞等や血液等が侵入しやすい性状となる。
【0040】
具体的には、例えば、以下のような製造方法により、上記のような多孔質体を得ることができる。ハイドロキシアパタイトからなる多孔質体を例として説明する。
まず、ハイドロキシアパタイト粉末に、架橋重合性樹脂としてポリエチレンイミン等を添加し、分散媒として水を用いて、混合、解砕し、スラリーを調製する。
次に、このスラリーに起泡剤としてポリオキシエチレンラウリルエーテル等を添加し、撹拌して起泡させる。
さらに、架橋剤としてソルビトールグリシジルエーテル等を添加し、得られた泡沫状スラリーを、注型して、泡構造を固定した状態で乾燥させた後、1100〜1300℃程度で焼結させることにより、ハイドロキシアパタイトからなる多孔質体が得られる。
【0041】
上記のような構成からなる多孔質体を、関節軟骨の再生用部材として用いた場合には、骨形成因子等の特殊な因子を用いなくても、関節軟骨の再生は可能であるが、より一層確実に再生させるためには、前記多孔質体とともに、骨形成因子を併用することが好ましい。
前記骨形成因子としては、骨組織中からの抽出成分である各種の骨形成関連タンパク質を用いることができる。例えば、骨誘導因子(BMP:bone morphogentic protein)、形質転換成長因子(TGF−β:transforming growth factor β)、骨形成誘導因子(OIF:osteoinductive factor)、インスリン様成長因子(IGF:insulin derived growth factor)、血小板由来成長因子(PDGF:platlet derived growth factor)および繊維芽細胞増殖因子(FGF:fibroblast growth factor)が挙げられる。
【0042】
これらの骨形成因子の中でも、人体に適用するためには、ヒト由来の他のタンパク質が実質的に含まれていないヒト骨誘導因子(hBMP)であることが好ましい。
特に、免疫性等の臨床上の安全性および品質の安定した材料の大量入手が可能である等の点から、遺伝子組換え技術により得られた組換えヒト骨誘導因子(rhBMP)であることが好ましい。すなわち、ヒト骨誘導因子をコードする塩基配列を含む組換えDNAを含む細胞または微生物等の形質転換体を培養し、それら形質転換体によって産出されたrhBMPを単離、精製して調製したものである。
【0043】
このrhBMPの中でも、軟骨の再生のためには、rhBMP−2またはrhBMP−7の効果が大きいため好ましく、特に、rhBMP−2であることが好ましい。
【0044】
また、これらの骨形成因子は、単独で、前記多孔質体に直接コーティングした場合には、すぐに流出してしまうため、骨形成因子の徐放性を有しており、生体為害性がなく、生体内組織に徐々に吸収されながら、同時に骨形成因子を徐々に放出する生体吸収性部材中に均一に混在させて用いることが好ましい。
【0045】
前記生体吸収性部材としては、リン酸三カルシウム等の無機材料でもよいが、生体吸収される時間の制御のしやすさ等の観点から、有機化合物が好ましい。有機化合物であれば、その分子量を調整することにより徐放期間を調整でき、さらに、多孔質体の気孔内に均一かつ広範囲に、骨形成因子を行き渡らせることができる。
なお、菌等による感染を排除する観点から、合成により得られる有機化合物を用いることがより好ましい。
【0046】
前記生体吸収性材料としては、具体的には、疎水性および親水性の両性質を備えた高分子材料が好適に用いられる。例えば、乳酸および/またはグリコール酸の重合体、乳酸および/またはグリコール酸の重合体とポリエチレングリコールとのブロック共重合体、乳酸および/またはグリコール酸とp−ジオキサノンとポリエチレングリコールとの共重合体(PLA−DX−PEG)、アテロコラーゲン等が挙げられる。
【0047】
上述したように、本発明に係る関節軟骨の再生用部材は、骨形成因子等の特殊な因子を用いなくても、既に人体への適用が認められているハイドロキシアパタイトからなる特定の多孔質体であれば、関節軟骨を元の厚さで早期に再生させることを可能とするものである。
【0048】
上記のような本発明に係る方法によれば、例えば、過酷な運動等によって関節軟骨を広い面積に渡って損傷した患者に対して、関節軟骨の機能がそれほど重視されない、関節面の側面部の自家関節軟骨を採取して患部に移植し、これにより生じた側面部の孔に、本発明に係る関節軟骨の再生用部材を埋入させて、採取された関節軟骨を補填するというような施術も可能となる。
【0049】
また、本発明に係る関節軟骨の再生用部材を用いることにより、患者から採取した軟骨細胞や間葉系細胞、間葉系幹細胞、骨髄細胞等を、体外において、生体内における関節部分と同様の環境を形成し、その環境下で関節軟骨を培養し、それを患部に移植することも可能となる。これにより、患者への負担や苦痛の大きかった従来の人工関節治療に替わる治療方法を確立することも可能となる。
【0050】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により制限されるものではない。
[実施例1]
撹拌起泡により、ハイドロキシアパタイトからなる気孔率75%、気孔径200μmの多孔質体を作製し、直径4mm、長さ4mmの円筒状体に加工した。
ウサギの膝関節を切開し、大腿骨関節面に直径4mmで、一部が成長軟骨層3に達する深さ位置まで穿孔し、該孔に、得られた多孔質体を、その表面が関節軟骨層よりも1mm深く、すなわち、図2において、d=1mmとなるように埋入させた後、関節を元に戻し、さらに、切開部を縫合して、運動可能な状態とした。
上記処置は、ウサギ5羽(n=5)について行った。
【0051】
[実施例2]
実施例1と同様のハイドロキシアパタイトからなる多孔質体を作製した。
この多孔質体の埋入深さを、その表面が関節軟骨層よりも2mm深く、すなわち、図2において、d=2mmとなるようにし、それ以外については、実施例1と同様にして、ウサギの膝関節に処置を施した。
【0052】
[比較例1]
実施例1と同様のハイドロキシアパタイトからなる多孔質体を作製した。
この多孔質体の埋入深さを、その表面が関節軟骨層の下面の深さ位置と同等、すなわち、図2において、d=0となるようにし、それ以外については、実施例1と同様にして、ウサギの膝関節に処置を施した。
【0053】
[比較例2]
実施例1と同様のハイドロキシアパタイトからなる多孔質体を作製した。
この多孔質体の埋入深さを、その表面が関節軟骨層の下面の深さ位置よりも0.5mm浅くなるようにし、それ以外については、実施例1と同様にして、ウサギの膝関節に処置を施した。
【0054】
[比較例3]
対照試験として、ウサギの膝関節を切開し、大腿骨関節面に直径4mm、深さ4mmで穿孔し、該孔には何も埋入せずに、関節を元に戻し、さらに、切開部を縫合して、運動可能な状態とした。
上記処置は、ウサギ5羽(n=5)について行った。
【0055】
3週間後、上記実施例および比較例において、処置を施した各部分を観察した。
その結果、多孔質体を関節軟骨層の下面よりも深い位置に埋入させた場合(実施例1、2)は、3週間という短期間にもかかわらず、多孔質体上面に関節下骨が形成され、さらにその表面に、隣接する周囲の健常な関節軟骨と同等の厚さで、約60%がほぼ完全に関節軟骨が再生されていることが認められた。
この再生された関節軟骨は、境界部の表面は連続的に滑らかに形成されていた。
また、再生された関節軟骨と隣接する周囲の健常な関節軟骨の境界部の下面においては、関節軟骨がやや厚く形成されているものが認められた。
【0056】
一方、多孔質体を関節軟骨層の下面の深さ位置と同等、または、より浅く埋入させた場合(比較例1、2)は、関節軟骨は全く再生されていなかった。
このことから、関節軟骨層と多孔質体との間に、軟骨下骨が形成される余地のない場合は、関節軟骨は再生されないと考えられる。
また、対照試験として、多孔質体を埋入させなかった場合(比較例3)は、関節軟骨は全く再生されていなかった。
【0057】
[実施例3]
DL−ラクチド、p−ジオキサノン、ポリエチレングリコールからなる数平均分子量9300の共重合体からなるPLA−DX−PEG(PLA:DX:PEG=45:17:38(モル比))100mgと、rhBMP−2を20μgとを混合し、アセトンで希釈して、ゲル状混合物を作製した。
このゲル状混合物を、実施例1と同様にして作製したハイドロキシアパタイトからなる多孔質体に浸潤させた後、しばらく放置し、アセトンを揮発させて、アパタイト多孔体の気孔内表面を、生体吸収性部材と骨形成因子との均一な混合層によりコーティングして、関節軟骨の再生用部材とした。
この関節軟骨の再生用部材を用いて、実施例1と同様にして、ウサギの膝関節に処置を施した。
【0058】
3週間後、処置を施した部分を観察したところ、生体吸収性部材と骨形成因子とによりコーティングした多孔質体からなる関節軟骨の再生用部材を用いた場合(実施例3)、ほぼ完全な状態で関節軟骨が再生されているものは、約100%であり、多孔質体のみからなる関節軟骨の再生用部材(実施例1、2)と比較して、関節軟骨の再生の確実性がより優れていることが認められた。特に、全体の厚さの均一性に優れていることが認められた。
【0059】
[実施例4]
実施例1と同様のハイドロキシアパタイトからなる多孔質体を作製した。
ウサギの膝関節を切開し、大腿骨関節面に直径4mmで、成長軟骨層に達しない深さ位置まで穿孔し、それ以外については、実施例1と同様にして、ウサギの膝関節に処置を施した。
なお、前記多孔質体の長さは、前記穿孔内に収まるように、適宜、微調整した。
【0060】
[実施例5]
実施例1と同様のハイドロキシアパタイトからなる多孔質体を作製した。
ウサギの膝関節を切開し、大腿骨関節面に直径4mmで、成長軟骨層を貫通して骨髄近傍に達するまで穿孔し、それ以外については、実施例1と同様にして、ウサギの膝関節に処置を施した。
なお、前記穿孔の深部は、空洞の状態とした。
【0061】
3週間後、処置を施した部分を観察したところ、成長軟骨層に達しない深さ位置まで穿孔した場合(実施例4)、および、成長軟骨層を貫通して骨髄近傍に達するまで穿孔した場合(実施例5)のいずれも、多孔質体上面に関節下骨が形成され、さらにその表面に、関節軟骨が再生されていることが認められた。
ただし、成長軟骨層に達しない深さ位置まで穿孔した場合(実施例4)には、ほぼ完全と言える状態で関節軟骨が再生されているものは約20%であった。中には、再生された関節軟骨の厚さが不均一であり、十分に再生するまでには、もう少し時間を必要とするものもあった。
一方、成長軟骨層を貫通して骨髄近傍に達するまで穿孔した場合(実施例5)は、一部が成長軟骨層に達する深さ位置まで穿孔した場合(実施例1)と同様に、約60%が、ほぼ完全に関節軟骨が再生されていることが認められた。
【0062】
【発明の効果】
本発明に係る関節軟骨の再生方法によれば、既に人体への適用が認められている材質からなる部材のみを用いて、自然に近い環境下で、隣接する周囲の既存の関節軟骨と良好な状態で一体化され、連続した状態で、元の厚さを有する関節軟骨を早期に再生させることができる。
また、本発明に係る関節軟骨の再生用部材を用いれば、生体外において移植用関節軟骨を培養し、これを患者に移植することも可能となり、患者への負担や苦痛の大きかった従来の人工関節治療に替わる治療方法を確立することにも寄与し得る。
【図面の簡単な説明】
【図1】ウサギの膝関節における大腿骨の関節軟骨付近を概略的に示した図である。
【図2】図1において、多孔質体の埋入部分を拡大して模式的に示した図である。
【図3】関節軟骨の再生部分を拡大して模式的に示した図である。
【図4】ウサギの膝関節における大腿骨の関節面に、下端が骨髄近傍まで達するように穿孔した場合について概略的に示した図である。
【符号の説明】
1 大腿骨
2 関節軟骨
3 成長軟骨層
4 多孔質体
5 軟骨下骨
P 凹部
A 境界部の関節軟骨下面
B 間葉系細胞等の流れ
Claims (12)
- 多孔質体を関節面の関節軟骨層の下面よりも深い位置に埋入させることを特徴とする関節軟骨の再生方法。
- 前記多孔質体の少なくとも一部が、骨内の間葉系細胞、間葉系幹細胞または骨髄細胞に接触するように、該多孔質体を埋入させることを特徴とする請求項1記載の関節軟骨の再生方法。
- 前記多孔質体の上面が関節面に露出するように、該多孔質体を埋入させることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の関節軟骨の再生方法。
- 前記多孔質体を埋入させた後、該多孔質体の少なくとも一部を関節液と接触させることを特徴とする請求項1から請求項3までのいずれかに記載の関節軟骨の再生方法。
- 関節包を切開して関節面を露出させた後、所望の部位に穿孔し、該穿孔内に、関節軟骨層の下面よりも深い位置に、前記多孔質体を埋入させ、その後、前記関節包を縫合することを特徴とする関節軟骨の再生方法。
- 前記穿孔は、その下端が骨髄近傍まで達するように形成されることを特徴とする請求項5記載の関節軟骨の再生方法。
- 前記多孔質体には、気孔率が50%以上90%以下であり、全体として細胞が侵入および移動可能な連通孔を有しているものが用いられることを特徴とする請求項1から請求項6までのいずれかに記載の関節軟骨の再生方法。
- 前記多孔質体には、ハイドロキシアパタイトからなるものが用いられることを特徴とする請求項1から請求項7までのいずれかに記載の関節軟骨の再生方法。
- 前記多孔質体には、撹拌起泡により気孔が形成されたものが用いられることを特徴とする請求項1から請求項8までのいずれかに記載の関節軟骨の再生方法。
- 気孔率が50%以上90%以下、平均気孔径が100μm以上600μm以下であり、各気孔が連通孔により3次元的に連通している多孔質体からなることを特徴とする関節軟骨の再生用部材。
- 前記多孔質体は、ハイドロキシアパタイトからなることを特徴とする請求項10記載の関節軟骨の再生用部材。
- 前記多孔質体の気孔は、撹拌起泡により形成されたものであることを特徴とする請求項10または請求項11に記載の関節軟骨の再生用部材。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002234337A JP4388260B2 (ja) | 2002-08-12 | 2002-08-12 | 関節軟骨の再生用部材 |
AU2003235938A AU2003235938A1 (en) | 2002-05-13 | 2003-05-12 | Member for regenerating joint cartilage and process for producing the same, method of regenerating joint cartilage and aritficial cartilage for transplantation |
PCT/JP2003/005887 WO2003094987A1 (fr) | 2002-05-13 | 2003-05-12 | Element permettant de regenerer un cartilage articulaire et procede permettant de produire cet element, methodes de regeneration d'un cartilage articulaire et cartilage artificiel pour transplantation |
CNB038108860A CN1309428C (zh) | 2002-05-13 | 2003-05-12 | 关节软骨再生材料及其制造方法、关节软骨的再生方法及培养方法以及移植用人造关节软骨 |
EP03723331A EP1504776A4 (en) | 2002-05-13 | 2003-05-12 | ELEMENT FOR REGENERATING THE ARTICULATED ORANGE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, METHOD FOR REGENERATING ARTICLES OF ARTICLES AND ARTIFICIAL CARTILES FOR A TRANSPLANTATION |
US10/513,695 US20050159820A1 (en) | 2002-05-13 | 2003-05-12 | Member for regenerating joint cartilage and process for producing the same, method of regenerating joint cartilage and artificial cartilage for transplantation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002234337A JP4388260B2 (ja) | 2002-08-12 | 2002-08-12 | 関節軟骨の再生用部材 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004073290A true JP2004073290A (ja) | 2004-03-11 |
JP4388260B2 JP4388260B2 (ja) | 2009-12-24 |
Family
ID=32019174
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002234337A Expired - Fee Related JP4388260B2 (ja) | 2002-05-13 | 2002-08-12 | 関節軟骨の再生用部材 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4388260B2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005261610A (ja) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Mitsuo Ochi | 軟骨形成用部材および軟骨形成方法 |
JP2013121495A (ja) * | 2011-11-11 | 2013-06-20 | Hoya Corp | 人工骨−軟骨複合体及びその製造方法 |
JP2018038713A (ja) * | 2016-09-09 | 2018-03-15 | テルモ株式会社 | インプラントシステム |
-
2002
- 2002-08-12 JP JP2002234337A patent/JP4388260B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005261610A (ja) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Mitsuo Ochi | 軟骨形成用部材および軟骨形成方法 |
JP2013121495A (ja) * | 2011-11-11 | 2013-06-20 | Hoya Corp | 人工骨−軟骨複合体及びその製造方法 |
JP2018038713A (ja) * | 2016-09-09 | 2018-03-15 | テルモ株式会社 | インプラントシステム |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4388260B2 (ja) | 2009-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1504776A1 (en) | Member for regenerating joint cartilage and process for producing the same, method of regenerating joint cartilage and aritficial cartilage for transplantation | |
US20220331491A1 (en) | Scaffolds with viable tissue | |
JP4635276B2 (ja) | 生体組織における欠損を治療するための装置および方法 | |
US7776100B2 (en) | Device for regeneration of articular cartilage and other tissue | |
CA2536094C (en) | Acellular matrix implants for treatment of articular cartilage, bone or osteochondral defects and injuries and a method for use thereof | |
EP1547547B1 (en) | Device and method for in vivo culturing of diverse tissue cells | |
JP5345573B2 (ja) | 組織フラグメントを伴う生体相容性の支持骨格装置 | |
EP1416977B1 (en) | Device for regeneration of articular cartilage and other tissue | |
US20050043814A1 (en) | Acellular matrix implanted into an articular cartilage or osteochondral lesion protected with a biodegradable polymer modified to have extended polymerization time and methods for preparation and use thereof | |
US20080306608A1 (en) | Osteochondral plug graft, kit and method | |
WO2003070186A2 (en) | Composition and method for inducing bone growth and healing | |
US20030045943A1 (en) | Device for regeneration of articular cartilage and other tissue | |
JP4388260B2 (ja) | 関節軟骨の再生用部材 | |
KR20050016396A (ko) | 관절 연골 재생용 부재 및 그 제조 방법, 관절 연골의재생 방법 및 배양 방법과 이식용 인공 관절 연골 | |
JP2003325657A (ja) | 関節軟骨形成用部材およびその製造方法、関節軟骨の再生または形成方法および培養方法ならびに移植用人工関節軟骨 | |
US20050249709A1 (en) | Bone substitute |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050405 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20070711 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070817 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071010 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20071128 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080107 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080125 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080107 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091002 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4388260 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121009 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131009 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |