KR20050016396A

KR20050016396A - 관절 연골 재생용 부재 및 그 제조 방법, 관절 연골의재생 방법 및 배양 방법과 이식용 인공 관절 연골

Info

Publication number: KR20050016396A
Application number: KR10-2004-7018188A
Authority: KR
Inventors: 요시카와히데키; 묘이아키라; 다마이노리유키
Original assignee: 도시바 세라믹스 가부시키가이샤; 엠엠티 가부시키 가이샤; 요시카와 히데키
Priority date: 2002-05-13
Filing date: 2003-05-12
Publication date: 2005-02-21

Abstract

본 발명은 자연에 가까운 환경 하에서, 인접하는 주위의 기존의 관절 연골과 양호한 상태로 일체화시킬 수 있고, 연속한 상태로, 원래의 두께를 갖는 관절 연골을 조기에 재생시킬 수 있는 관절 연골 재생용 부재 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 생체 내 또는 생체 밖에 있어서의 관절 연골의 재생 방법 및 배양 방법을 제공하고, 추가로, 이들 방법에 의해 얻어지는 이식용 인공 관절 연골을 제공하는 것을 목적으로 한다.

각 기공이 개구부를 통해 3차원적으로 연통하고 있고, 기공율이 50% 이상 90% 이하, 평균 기공 직경이 100 ㎛ 이상 600 ㎛ 이하인 하이드록시아파타이트 다공체로 이루어진 관절 연골 재생용 부재를 이용하여, 관절 연골을 재생·배양한다.

Description

관절 연골 재생용 부재 및 그 제조 방법, 관절 연골의 재생 방법 및 배양 방법과 이식용 인공 관절 연골{MEMBER FOR REGENERATING JOINT CARTILAGE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, METHOD OF REGENERATING JOINT CARTILAGE AND ARTIFICIAL CARTILAGE FOR TRANSPLANTATION}

본 발명은 관절 연골 재생용 부재 및 그 제조 방법, 관절 연골의 재생 방법 및 배양 방법과 이식용 인공 관절 연골에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 관절부 특유의 연골을 재생하는 것이 가능한 부재 및 그 제조 방법, 생체 내 또는 생체 밖에 있어서 관절 연골을 재생하는 방법, 관절 연골을 배양하는 방법 및 세라믹 다공체를 기재로서 이용한 이식용 인공 관절 연골에 관한 것이다.

관절은 뼈와 뼈가 가동 결합하고 있는 연결부로서, 이 연결부에 있어서의 서로의 골단의 표면(관절면)은 관절 연골에 의해 덮여 있다. 그리고, 서로의 골단의 골막은 일체가 되어 연결부를 둘러싸듯이 관절포를 형성하고 있다. 이 관절포로 덮인 뼈와 뼈 사이에는 관절강이라 불리는 공간이 형성되어 있고, 그 내부는 관절액에 의해 채워져 있다.

상기 관절면에 형성되어 있는 연골은 통상 인간의 무릎 관절에 있어서는 두께가 약 2 ㎜이며, 외상이나 질병 등에 의해 면적이 1∼4 ㎟ 정도 손상된 경우에는, 자연 치유에 의해 재생의 가능성이 있지만, 20 ㎟나 손상된 경우에는, 자력에 의한 재생은 곤란하며, 또한, 일반적으로 큰 고통을 수반한다.

추가로, 종양, 괴사 등의 여러 가지 원인에 의해 관절 연골을 완전히 잃은 경우에는, 관절 기능을 복원하기 위해서, 예컨대, 인공 관절을 해당 개소에 매립하는 등의 처치가 행해지고 있다.

그러나, 인공 관절은 어디까지나 관절 기능과 유사하게 인공적으로 구성된 것으로, 생체에 있어서는 이물이기 때문에, 생체 적합성을 유지하는 것은 곤란하다.

또한, 인공 관절은 생체 내에서의 엄격한 환경 하에서, 복잡한 동작이 요구되기 때문에, 20년 이상 유지시키는 것은 곤란하며, 그 소재로서 이용되고 있는 수지나 금속 등의 열화나 마모 가루의 발생 등에 의해 기능의 저하나 고통을 야기하는 경우도 있고, 내구성에 있어서도 충분하다고는 할 수 없었다.

따라서, 인공 관절 치료를 대신하는 것으로서, 관절 연골 자체를 재생하는 기술이 요망되고 있다.

또한, 연골 자체가 형성되기 어려운 연골형성부전 치료에 있어서도, 관절 연골을 인공 소재에 의하지 않고, 생체 조직으로서 재생하는 기술이 요망되고 있다.

연골을 재생하는 기술에 대해서는 몇 가지 제안이 이루어지고 있지만, 이들은 모두 통상의 뼈가 형성되는 골화의 과정에 있어서 전단계에 있는 연골이, 뼈의 간극에 점재하는 정도의 것이었다.

예컨대, 일본 특허 공개 평성 제7-88174호 공보에는 아테로콜라겐을 이용한 이식체에 의해 골막성의 연속된 골·연골을 포함하는 가골과 같은 골성 융기가 형성된 것이 개시되어 있다.

그러나, 상기 이식체에 있어서는, 가골과 같은 골성 융기로 기재되어 있듯이, 그 연골량은 충분하다고는 할 수 없고, 관절로서 실용 가능한 연속성, 두께 및 양을 갖는 것이 아니었다.

상기한 바와 같이, 관절 연골은 재생되기 어려운 것으로, 종래에는 관절 연골로서, 막형 또는 층형으로 연속해서 연골이 재생된 예는 거의 없고, 실용화를 도모하기 위해서는 이러한 연골을 충분한 양으로 연속해서 얻을 수 있는 기술의 개발이 요구되고 있었다.

또한, 최근의 연구 발표에 있어서, 관절 표면에 천공하여, 골 형성 인자(BMP: bone morphogentic protein)가 함유된 콜라겐을 원하는 부위에 배치함으로써, 관절 연골이 재생되는 것이 발표되었다.

그러나, 재생된 관절 연골은 인접하는 기존의 관절 연골과 연속적으로 형성되지 않아, 완전한 재생이라고는 할 수 없는 것이었다.

또한, 콜라겐은 BSE(bovine spongiform encephalopathy), 소위 광우병 등의 문제로부터, 생체에 적용하는 것이 경원되는 경향도 있다.

따라서, 생체에의 적용이 인정되는 재료만을 이용하여, 재생 부분과 기존 부분과의 경계가 없는, 연속한 상태로 완전한 관절 연골을 재생하는 것이 요구되고 있었다.

일본 특허 제2951342호 공보에는 다공질부와 치밀질부의 2상 구조로 이루어진 인산칼슘계 세라믹의 치밀질부를 매립부로 하는 인공 골 보철재를 이용하여 유리와 같은 연골을 재생할 수 있는 것이 개시되어 있다.

그러나, 상기 인공 골 보철재에 따르면, 완전한 재생에는 수 ㎜ 정도라도 24주일 정도 걸리는 것으로 되어 있어 조기에 재생된다고는 말하기 어려운 것이었다.

본 발명은 상기 기술적 과제를 해결하기 위해서 이루어진 것으로, 자연에 가까운 환경 하에서, 인접하는 주위의 기존의 관절 연골과 양호한 상태로 일체화되고, 연속한 상태로, 원래의 두께를 갖는 관절 연골을 조기에 재생시킬 수 있는 관절 연골의 재생용 부재 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 생체 내 또는 생체 밖에 있어서의 관절 연골의 재생 방법 및 배양 방법을 제공하고, 추가로, 이들 방법에 의해 얻어지는 이식용 인공 관절 연골을 제공하는 것이다.

도 1은 실시예 1에 있어서의 6주일후의 관절 연골 재생용 부재의 매설 부분의 현미경 사진을 도시한 도면.

도 2는 도 1의 A-A' 사이의 일부의 확대 사진을 도시한 도면.

도 3은 도 2의 상층 부분의 확대 사진을 도시한 도면.

도 4는 비교예 1에 있어서의 6주일 후의 관절 연골 재생용 부재의 매설 부분의 현미경 사진을 도시한 도면.

도 5는 도 4의 C' 부분 부근의 확대 사진을 도시한 도면.

도 6은 도 5의 상층 부분의 확대 사진을 도시한 도면.

도 7은 및 도 8은 본 발명에 관한 하이드록시아파타이트제 세라믹 다공체의 전자현미경 사진을 도시한 도면으로, 도 7은 확대 배율 150배로 도시한 도면이고, 도 8은 확대 배율 10,000배로 도시한 도면.

도 9는 도 7 및 도 8에 도시한 세라믹 다공체의 수은 다공도측정기에 의한 세공 분포를 도시한 도면.

도 10은 토끼의 무릎 관절에 있어서의 대퇴골의 관절 연골 부근을 개략적으로 도시한 도면.

도 11은 도 10에 있어서, 다공체의 매립 부분을 확대하여 모식적으로 도시한 도면.

도 12는 관절 연골의 재생 부분을 확대하여 모식적으로 도시한 도면.

도 13은 토끼의 무릎 관절에 있어서의 대퇴골의 관절면에, 하단이 골수 근방까지 도달하도록 천공한 경우에 대해서 개략적으로 도시한 도면.

본 발명에 따른 관절 연골 재생용 부재는 각 기공이 개구부를 통해 3차원적으로 연통하고 있고, 기공율이 50% 이상 90% 이하, 평균 기공 직경이 100 ㎛ 이상 600 ㎛ 이하인 하이드록시아파타이트 다공체로 이루어지는 것을 특징으로 한다.

여기서, 본 발명에 있어서의 재생이란 새롭게 형성하는 것도 포함하는 의미로 이용된다.

상기와 같은 기공율 및 기공 형상을 갖는 하이드록시아파타이트 다공체에 따르면, 관절 연골의 형성을 위해 필요로 되는 간엽계 세포, 간엽계 줄기세포, 골수세포 등이 골 내부로부터 침입, 정착하기 쉽기 때문에, 관절 연골을 조기에 재생하는 것이 가능해진다.

상기 다공체의 기공은 교반 기포(起泡)에 의해 형성된 것으로, 거의 구형의 인접하는 기공끼리가 접촉부에서 개구하여 연통한 연구상(連球狀) 개기공을 형성하고 있는 것이 바람직하다.

또한, 상기 다공체의 각 기공간 개구부의 평균 직경이 20 ㎛ 이상인 것이 바람직하다.

혹은 또, 본 발명에 관한 관절 연골 재생용 부재는 각 기공이 개구부를 통해 3차원적으로 연통한 연구상 개기공을 형성하고 있고, 수은 다공도측정기(porosimeter)에 의해 측정한 세공 직경 분포에 있어서 구멍 직경 5 ㎛ 이상의 기공 체적이 전 기공 체적의 85% 이상인 세라믹 다공체의 기공 내부 표면에 골 형성 유도 인자를 함유하는 생체 흡수성 부재가 담지되어 있는 것을 특징으로 한다.

상기 골 형성 유도 인자는 골 형성 인자(BMP: bone morphogentic protein), 형질전환 성장 인자(TGF-β: transforming growth factor β), 골유도 인자(OIF: osteoinductive factor), 인슐린 유사 성장 인자(IGF: insulin-like derived growth factor), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF: platlet derived growth factor) 및 섬유아세포 증식 인자(FGF: fibroblast growth factor)로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하다.

상기 관절 연골 재생용 부재를 인체에 적용하기 위해서는 상기 골 형성 유도 인자는, 특히, 재조합 인간 골 형성 인자(rhBMP)인 것이 바람직하다.

상기 골 형성 유도 인자는 생체 흡수성 부재중에 균일하게 혼재되어 있는 것이 바람직하다.

또한, 상기 세라믹 다공체의 기공은 교반 기포에 의해 형성된 것으로, 기공율이 50% 이상 90% 이하, 평균 기공 직경이 100 ㎛ 이상 600 ㎛ 이하이며, 상기 연구상 개기공의 각 기공간 개구부의 평균 직경이 20 ㎛ 이상인 것이 바람직하다.

추가로, 상기 세라믹 다공체는 알루미나, 지르코니아, 실리카, 물라이트, 데옵사이드, 월라스트나이트, 앨라이트, 벨라이트, 아르켈마나이트, 몬티셀라이트, 생체용 유리 및 인산칼슘계 세라믹으로부터 선택된 적어도 1종으로 이루어지는 것이 바람직하다.

이들 중에서도, 인산칼슘계 세라믹이 바람직하고, 이 인산칼슘계 세라믹으로서는, 하이드록시아파타이트, 인산삼칼슘, 플루오르화아파타이트를 들 수 있지만, 본 발명에 있어서는, 특히, 하이드록시아파타이트로 이루어지는 것이 바람직하다.

또한, 상기 생체 흡수성 부재는 골 형성 유도 인자의 서방성을 갖추고 있는 것이 바람직하고, 이러한 특성을 갖춘 재료로서, 유기화합물, 예컨대, 젖산 및/또는 글리콜산의 중합체, 젖산 및/또는 글리콜산 중합체와 폴리에틸렌글리콜의 블록 공중합체, 젖산 및/또는 글리콜산, p-디옥사논 및 폴리에틸렌글리콜의 공중합체, 및 아테로콜라겐이 적합하게 이용된다.

이 중에서도, 특히, 폴리젖산의 수평균 분자량이 400 이상 1,000,000 이하이며, 폴리젖산과 폴리에틸렌글리콜의 몰비가 25:75∼75:25인 폴리에틸렌글리콜과의 블록 공중합체(PLA-PEG)가 바람직하다.

또한, 젖산 및/또는 글리콜산, p-디옥사논 및 폴리에틸렌글리콜의 공중합체(PLA-DX-PEG)도 마찬가지로 적합하게 이용할 수 있다.

또한, 본 발명에 관한 관절 연골 재생용 부재의 제조 방법은 생체 흡수성 재료를 용매 또는 분산매에 첨가한 후, 골 형성 유도 인자와 혼합하여 혼합액을 조제하는 단계, 기공이 교반 기포에 의해 형성된 것으로, 각 기공이 개구부를 통해 3차원적으로 연통한 연구상 개기공을 형성하고 있는 세라믹 다공체에 상기 혼합액을 침윤시키는 단계, 상기 세라믹 다공체 중의 용매 또는 분산매를 제거하고, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 세라믹 다공체의 기공 내부 표면에 담지시켜 관절 연골 재생용 부재를 얻는 단계를 구비하고 있는 것을 특징으로 한다.

상기 혼합액의 조제 공정에 있어서는, 생체 흡수성 부재가 유기화합물인 경우, 용매 또는 분산매로서 아세톤을 이용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 관한 관절 연골의 재생 방법은 다공체를 관절면의 관절 연골층의 하면보다도 깊은 위치에 매립시키는 것을 특징으로 한다.

상기 방법에 따르면, 다공체의 내부에 골세포가 도입되어, 이 다공체의 상면에 연골 하골이 형성되고, 또한 그 표면에 인접하는 주위의 기존의 관절 연골과 동등한 두께로 관절 연골을 재생시킬 수 있다.

상기 관절 연골의 재생 방법에 있어서는, 상기 다공체의 적어도 일부가 뼈 내의 간엽계 세포, 간엽계 줄기세포 또는 골수세포에 접촉하도록, 이 다공체를 매립시키는 것이 바람직하다.

상기 간엽계 세포 등에 접촉하여 다공체를 매립시킴으로써, 관절 연골의 재생 촉진을 도모할 수 있다.

또한, 상기 다공체의 상면(관절 표면측 단부면)이 관절면에 노출되도록, 이 다공체를 매립시키는 것이 바람직하다.

관절 연골이, 손상된 원래의 위치에 원래의 두께로 복원되는 것을 방해하지 않도록 하기 위해서, 상기한 바와 같이 하여, 재생되는 관절 연골이 들어갈 스페이스를 확보해 두는 것이 바람직하다.

또한, 상기 다공체를 매립시킨 후, 이 다공체의 적어도 일부를 관절액과 접촉시키는 것이 바람직하다.

상기 다공체가 관절액에 접촉함으로써, 관절 연골의 재생 촉진이 도모된다.

또한, 본 발명에 관한 관절 연골의 재생 방법에 있어서는, 관절포를 절개하여 관절면을 노출시킨 후, 원하는 부위에 천공하고, 이 천공 내에, 관절 연골층의 하면보다도 깊은 위치에, 상기 다공체를 매립시키며, 그 후, 상기 관절포를 봉합하는 것이 바람직하다.

상기와 같은 처치를 행하고, 원래의 운동 가능한 상태로 되돌려 놓음으로써, 관절 연골이 조기에 재생된다.

상기 천공은 그 하단이 골수 근방까지 도달하도록 형성되는 것이 바람직하다.

골수 근방의 깊이 위치까지 천공함으로써, 다공체 내에 충분한 골수세포를 도입시킬 수 있다.

또, 성장 연골층이 존재하는 경우에는, 상기 다공체를 그 적어도 일부가 상기 성장 연골층에 도달하는 깊이 위치까지 매립시킴으로써, 골수 근방까지 도달하도록 천공하지 않더라도, 관절 연골의 재생 촉진이 도모되는 경향이 있다.

본 발명에 있어서 이용되는 상기 다공체는 기공율이 50% 이상 90% 이하이며, 전체적으로 세포가 침입 및 이동 가능한 연통 구멍을 갖고 있는 것이 바람직하다.

상기와 같은 기공율 및 기공 형상을 갖는 다공체에 따르면, 관절 연골의 형성을 위해 필요로 되는 간엽계 세포, 간엽계 줄기세포, 골수세포 등이 골 내부로부터 침입, 정착하기 쉽기 때문에, 관절 연골을 조기에 재생하는 것이 가능해진다.

또한, 상기 다공체는 하이드록시아파타이트로 이루어지는 것이 바람직하다.

하이드록시아파타이트는 뼈의 주 조성 성분으로서, 인체에의 적용도 이미 인정되어 있고, 뼈와의 동화성, 유착성, 강도, 조기 회복 등의 관점에서 적합한 재질이다. 또한, 세포의 기반으로서도 적합하다.

더욱이, 상기 다공체로서는 교반 기포에 의해 기공이 형성된 것을 적합하게 이용할 수 있다.

교반 기포에 의해 기공이 형성된 다공체는 기공의 골격부가 치밀하여(예를들어, 기공율 5% 이하) 기공이 거의 구형이 된다. 이 때문에, 기공 전체로서는 기공율이 커도 고강도를 얻을 수 있으며, 또한, 모관 현상에 의해 간엽계 세포 등이나 혈액 등이 침투하기 쉬운 성상을 얻을 수 있다. 또한, 단위 체적당의 표면적이 크고, 침입한 세포의 기반으로서도 적합한 성상이 되기 쉽다. 기공의 크기도 전체적으로 불균일성이 적어 균일한 다공체를 제작하기 쉽다.

또한, 본 발명에 관한 관절 연골의 재생 방법은 골 형성 유도 인자가 함유되고, 그 서방성을 갖춘 다공체로 이루어진 생체 흡수성 부재를 관절면에 배치하여, 고정하는 것을 특징으로 하는 것이다.

또한, 상기 부재는 적어도 그 일부를 관절액과 접촉시키는 것이 바람직하다.

또한, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체를 관절면에 매설시켜 관절면에 관절 연골을 고정함으로써, 관절 연골을 재생 또는 형성할 수도 있다.

이 때, 상기 세라믹 다공체를 관절면에 매설시킨 후, 이 세라믹 다공체의 적어도 일부를 관절액과 접촉시키는 것이 바람직하다.

상기 관절 연골의 재생 방법에 있어서 이용되는 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 상기 세라믹 다공체로는 상기한 바와 같은 본 발명에 관한 관절 연골 재생용 부재를 적합하게 이용할 수 있다.

또한, 상기 관절 연골은 400 ㎛ 이상의 균등한 두께가 되도록 성장시키는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 관한 관절 연골의 배양 방법은 골 형성 유도 인자가 함유되고 그 서방성을 갖춘 다공체로 이루어지는 생체 흡수성 부재를, 연골이 될 수 있는 세포에 접근시키거나 또는 근방에 배치하여, 상기 부재의 적어도 일부를 관절액에 접촉시키는 것을 특징으로 한다.

또한, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체를, 연골이 될 수 있는 세포에 접근시키거나 또는 근방에 배치하고, 또는, 세라믹 다공체의 기공 내에 연골이 될 수 있는 세포를 도입하고, 상기 세라믹 다공체의 적어도 일부를 관절액에 접촉시켜, 관절 연골을 배양할 수도 있다.

여기서, 상기 연골이 될 수 있는 세포로서는, 간엽계 줄기세포가 바람직하다.

게다가, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체의 기공 내부 표면의 적어도 일부에 골을 형성시킨 후, 추가로, 상기 세라믹 다공체의 표면 중 적어도 일부에 상기 배양 방법에 의해 관절 연골을 배양할 수도 있다.

상기 배양 방법에 있어서는, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 상기 세라믹 다공체로서, 상기한 본 발명에 관한 관절 연골 재생용 부재를 적합하게 이용할 수 있고, 또한, 상기 관절 연골은 400 ㎛ 이상의 균등한 두께가 되도록 배양되는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 관한 이식용 인공 관절 연골은 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체의 표면 중 적어도 일부에 관절 연골이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 것이다.

상기 이식용 인공 관절 연골에 있어서는, 관절 연골은 400 ㎛ 이상의 균등한 두께인 것이 바람직하다.

또한, 상기 이식용 인공 관절 연골은, 상기 세라믹 다공체의 기공 내에 골세포가 정착하여 형성된 골 표면의 적어도 일부에 연골세포층이 형성되어 있거나 또는, 상기 세라믹 다공체의 기공 내에 골세포가 정착하여 형성된 골 표면의 적어도 일부에 세라믹 다공체를 포함하지 않는 골세포층이 형성되고, 또한, 이 골세포층의 표면의 적어도 일부에 연골세포층이 형성되어 있는 것이 바람직하다.

여기서, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 상기 세라믹 다공체로서는, 상기한 본 발명에 관한 관절 연골 재생용 부재를 적합하게 이용할 수 있다.

게다가, 본 발명에 관한 관절 연골의 재생 방법 또는 배양 방법은 생체내의 관절 연골 또는 생체로부터 채취한 관절 연골에 접근시켜 또는 근방에 골 형성 유도 인자를 서방시키는 것을 특징으로 한다.

이 때, 상기 골 형성 유도 인자는 관절액의 존재 하에 서방되는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명을 일부 도면을 참조하여 보다 상세히 설명한다.

본 발명에 관한 관절 연골 재생용 부재는 각 기공이 개구부를 통해 3차원적으로 연통하고 있고, 기공율이 50% 이상 90% 이하, 평균 기공 직경이 100 ㎛ 이상 600 ㎛ 이하인 하이드록시아파타이트 다공체로 이루어진다.

상기와 같은 기공율 및 기공 형상을 갖는 다공체에 따르면, 관절 연골의 형성을 위해 필요로 되는 간엽계 세포, 간엽계 줄기세포, 골수세포 등이나 혈액 등이 골 내부로부터 침입하기 쉽고, 또한, 정착하기 쉽기 때문에, 관절 연골을 조기에 재생하는 것이 가능해진다.

또, 상기 평균 기공 직경은 수지 임베딩에 의한 방법으로 측정할 수 있다.

상기 기공율이 50% 미만인 경우에는, 상기 간엽계 세포 등이 다공체 내부에 침입하기 어렵고, 관절 연골을 조기에 재생하는 것이 곤란해진다.

한편, 상기 기공율이 90%를 넘는 경우에는, 상기 간엽계 세포 등의 정착성이 뒤떨어지고, 이 경우도, 관절 연골의 조기 재생이 곤란해지며, 또한, 충분한 강도를 얻을 수 없다.

상기 기공율은 보다 바람직하게는 65% 이상 85% 이하이다.

또한, 상기 다공체는 필요에 따라 과립형체로서 이용하는 것도 가능하다.

상기 다공체의 기공은 교반 기포에 의해 형성된 것으로, 거의 구형의 인접하는 기공끼리가 접촉부에서 개구하여 연통한 연구상 개기공을 형성하고 있는 것이 바람직하다.

상기한 바와 같이, 본 발명에 있어서 이용되는 다공체로서는, 전체적으로 세포가 침입 및 이동 가능한 연통 구멍을 갖고 있는 것을 적합하게 이용할 수 있다.

또한, 상기 다공체의 각 기공간 개구부의 평균 직경이 20 ㎛ 이상인 것이 바람직하고, 40 ㎛ 이상인 것이 보다 바람직하다. 이 개구부의 평균 직경은 수은 다공도측정기(수은 압입법)에 의해 측정할 수 있다.

이러한 다공체는 예컨대 일본 특허 공개 제2000-302567호 공보에 개시되어 있다.

혹은 또, 본 발명에 관한 관절 연골 재생용 부재는 각 기공이 개구부를 통해 3차원적으로 연통한 연구상 개기공을 형성하고 있고, 수은 다공도측정기에 의해 측정한 세공 직경 분포에 있어서 구멍 직경 5 ㎛ 이상의 기공 체적이 전 기공 체적의 85% 이상인 세라믹 다공체의 기공 내부 표면에 골 형성 유도 인자를 함유하는 생체 흡수성 부재가 담지되어 있는 것을 특징으로 한다.

상기 골 형성 유도 인자로서는, 골 조직 중으로부터의 추출 성분인 각종 골 형성 관련 단백질을 이용할 수 있다. 예컨대, 골 형성 인자(BMP: bone morphogenetic protein), 형질전환 성장 인자(TGF-β: transforming growth factor β), 연골 유래 형성 인자(CDMP: cartilage-derived morphogenetic protein), 골 유도 인자(OIF: osteoinductive factor), 인슐린 유사 성장 인자(IGF: insulin-like growth factor), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF: platlet derived growth factor), 섬유아세포 증식 인자(FGF: fibroblast growth factor), 결합조직 증식 인자(CTGF: connective tissue growth factor), 혈관 내피 세포 증식 인자(VEGF: vasular endothelial growth factor), 간세포 증식 인자(HGF: hepatocyte growth factor), 태반 유래 증식 인자(PIGF: placenta-derived growth factor), 안지오포이에틴(angiopoietin), 비스포스포네이트, 메발론산 경로 저해제, 시그널 절달 작동약 등을 들 수 있다.

이들 골 형성 유도 인자 중에서도, 골 형성 인자(BMP), 형질전환 성장 인자(TGF-β), 연골 유래 형성 인자(CDMP), 골 유도 인자(OIF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 증식 인자(FGF)로부터 선택되어 1종 또는 2종 이상이 이용되는 것이 바람직하고, 추가로, 상기 골 형성용 부재를 인체에 적용하기 위해서는 인간 유래의 다른 단백질이 실질적으로 포함되어 있지 않은 인간 골 형성 인자(hBMP)인 것이 보다 바람직하다.

특히, 면역성 등의 임상상의 안전성 및 품질이 안정된 재료의 대량 입수가 가능한 등의 점에서, 유전자 재조합 기술에 의해 얻어진 재조합 인간 골 형성 인자(rhBMP)인 것이 바람직하다. 즉, 인간 골 유도 인자를 코드하는 염기 배열을 포함하는 재조합 DNA를 포함하는 세포 또는 미생물 등의 형질전환체를 배양하고, 이들 형질전환체에 의해 산출된 rhBMP를 단리, 정제하여 조제한 것이다.

이들 rhBMP로서는, 예컨대, rhBMP-2, rhBMP-3, rhBMP-4(rhBMP-2B라고도 함), rhBMP-5 또는 rhBMP-6, rhBMP-7rhBMP-8, rhBMP의 헤테로다이머 또는 이들 개변체나 일부 손체를 들 수 있고, 이들을 단독으로, 또는, 2종 이상의 혼합물로서 이용할 수 있다. 이 중에서도, 연골 재생을 위해서는 rhBMP-2 또는 rhBMP-7의 효과가 크기 때문에 바람직하고, 특히, rhBMP-2인 것이 바람직하다.

상기 골 형성 유도 인자가 골 형성 작용을 발현하기 위해서는 그것이 담지되기 위한 기재가 필요하다. 이 기재로서, 본 발명에 있어서는, 각 기공이 개구부를 통해 3차원적으로 연통한 연구상 개기공을 형성하고 있고, 수은 다공도측정기에 의해 측정한 세공 직경 분포에 있어서 구멍 직경 5 ㎛ 이상의 기공 체적이 전 기공 체적의 85% 이상인 세라믹 다공체를 이용한다.

이러한 기재의 구조에 의해 골격부가 치밀하고, 전체적으로 충분한 강도를 갖고 있으며, 생체 흡수성 부재를 장기간 안정되게 지지할 수 있고, 게다가, 기공 자체가 평균하여 크기 때문에, 상기 기공의 큰 개구부를 통하여, 세포나 체액이 신속하게 또한 효율적으로 이동 및 순환할 수 있다.

또한, 상기 기재는, 개개의 기공 형상은 거의 구형이며, 기공율이 큼에도 불구하고, 이 형상이 무너지는 일없이 유지되어 있기 때문에, 그 기공 내의 표면적이 크고, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 고밀도로 담지할 수 있다.

상기 골 형성 유도 인자는, 부재 전체에서의 균등한 관절 연골 형성을 담보하는 관점에서, 생체 흡수성 부재중에 균일하게 혼재하고 있는 것이 바람직하다.

상기 세라믹 다공체도, 골의 내부로부터 연골 형성 부분까지 세포나 영양이 도입되기 쉽고, 전체에 구석구석까지 미치기 쉽다는 등의 관점에서, 기공율은 50% 이상 90% 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 65% 이상 85% 이하이다. 또한, 평균 기공 직경은 100 ㎛ 이상 600 ㎛ 이하인 것이 바람직하다.

또한, 상기 세라믹 다공체의 각 기공간 개구부의 평균 직경은 20 ㎛ 이상인 것이 바람직하고, 40 ㎛ 이상인 것이 보다 바람직하다.

도 7 및 도 8에, 본 발명에 관한 세라믹 다공체로서, 하이드록시아파타이트제인 것에 대해서, 전자현미경 사진을 도시한다. 도 7은 확대 배율 150배, 도 8은 확대 배율 10,000배의 것이다.

또한, 도 9에 수은 다공도측정기(수은 압입법)에 의해 측정한 상기 하이드록시아파타이트제의 세라믹 다공체의 세공 분포를 도시한다.

상기 기공을 갖는 세라믹 다공체는 교반 기포에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 교반 기포에 의해 형성된 세라믹 다공체는 기공의 골격이 조밀하고, 기공이 거의 구형이 되며, 고강도를 얻을 수 있기 때문에 바람직하다.

구체적으로는, 예컨대, 이하와 같은 제조 방법에 의해 상기와 같은 세라믹 다공체를 얻을 수 있다. 재질이 하이드록시아파타이트인 경우를 예로서 설명한다.

우선, 하이드록시아파타이트 분말에, 가교 중합성 수지로서 폴리에틸렌이민 등을 첨가하고, 분산매로서 물을 이용하며, 혼합, 해쇄(解碎)하여 슬러리를 조제한다.

다음에, 이 슬러리에 기포제로서 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 등을 첨가하고, 교반하여 기포시킨다.

더욱이, 가교제로서 소르비톨글리시딜에테르 등을 첨가하고, 얻어진 포말(泡沫)형 슬러리를, 주형하여 거품 구조를 고정한 상태로 건조시킨 후, 1100∼1300℃ 정도로 소결시킴으로써, 하이드록시아파타이트 다공체를 얻을 수 있다.

상기 세라믹 다공체는 생체 위해성을 갖지 않고, 또한, 충분한 기계적 강도를 갖는 재질의 세라믹인 것이 바람직하고, 구체적으로는 알루미나, 지르코니아, 실리카, 물라이트, 데옵사이드, 월라스트나이트, 앨라이트, 벨라이트, 아르켈마나이트, 몬티셀라이트, 생체용 유리 및 인산칼슘계 세라믹으로부터 선택된 적어도 1종으로 이루어지는 것이 바람직하다.

이 중에서도, 생체 적합성이 우수하기 때문에, 인산칼슘계 세라믹이 바람직하고, 이 인산칼슘계 세라믹으로서는, 하이드록시아파타이트, 인산삼칼슘, 불화아파타이트를 들 수 있지만, 본 발명에 있어서는, 특히, 뼈와의 동화성, 유착성, 강도 등의 관점에서, 뼈의 주 조성 성분인 하이드록시아파타이트로 이루어지는 것이 바람직하다.

또한, 상기 골 형성 유도 인자를, 수 주일에서 십 수 주일의 관절 연골이 재생되기 위한 적당한 기간 내에서, 서서히 방출시키기 위해서는 상기 골 형성 유도 인자와 복합시키는 생체 흡수성 부재가 불가결하다. 관절 연골을 형성하고자 하는 부분에 골 형성 유도 인자를 직접 도포한 경우에는, 이 골 형성 유도 인자는 바로 유출되어 버리고, 연골은 형성되지 않는다.

따라서, 골 형성 유도 인자와 복합되는 생체 흡수성 재료로서는, 골 형성 유도 인자의 서방성을 갖고 있고, 생체 위해성이 없고, 생체내 조직에 서서히 흡수되면서, 동시에 골 형성 유도 인자를 서서히 방출하는 것이 바람직하다.

이러한 특성을 갖는 재료로서는, 인산삼칼슘 등의 무기 재료라도 가능하지만, 생체 흡수되는 시간 제어의 용이성 등의 관점에서, 유기 화합물이 바람직하다. 유기 화합물이라면, 그 분자량을 조정함으로써 서방 기간을 조정할 수 있고, 추가로, 기재인 세라믹 다공체의 기공 내에 균일하면서 광범위하게, 골 형성 유도 인자를 골고루 미치게 할 수 있다.

또, 균 등에 의한 감염을 배제하는 관점에서, 합성에 의해 얻어지는 유기 화합물을 이용하는 것이 보다 바람직하다.

상기 생체 흡수성 재료로서는, 구체적으로는, 소수성 및 친수성의 양 성질을 갖춘 고분자 재료가 적합하게 이용된다. 예컨대, 젖산 및/또는 글리콜산의 중합체, 젖산 및/또는 글리콜산의 중합체와 폴리에틸렌글리콜의 블록 공중합체, 젖산 및/또는 글리콜산, p-디옥사논 및 폴리에틸렌글리콜의 공중합체(PLA-DX-PEG), 아테로콜라겐 등을 들 수 있다.

이 중에서도, 특히, 생체내 조직에의 흡수 속도 및 골 형성 유도 인자의 방출 속도, 상기 세라믹 다공체에의 접착성, 탄력성 등의 관점에서, 폴리젖산-폴리에틸렌글리콜 공중합체(PLA-PEG)가 바람직하고, 추가로, 폴리젖산(PLA)의 수평균 분자량이 400 이상 1,000,000 이하, 보다 바람직하게는, 400 이상 5000 이하이다. 또한, 상기 폴리젖산(PLA)과 폴리에틸렌글리콜(PEG)의 몰비가 25:75∼75:25인 것이 바람직하다. 특히, 전체로서의 수평균 분자량은 9000 이상 9700 이하이며, 몰비가 60:40∼70:30인 것이 보다 바람직하다.

또, 필요에 따라 상기 세라믹 다공체의 재질과 같은 세라믹 성분 등을 첨가하여도 좋다.

마찬가지로, 수평균 분자량이 5000 이상 20000 이하, 바람직하게는, 8000 이상 10000 이하인, 젖산 및/또는 글리콜산, p-디옥사논 및 폴리에틸렌글리콜의 공중합체(PLA-DX-PEG)도 생체 흡수성 부재로서 적합하다. 그 수평균 분자량은 8900 이상 9400 이하인 것이 보다 바람직하다.

이 PLA-DX-PEG는 공중합체중의 젖산 및/또는 글리콜산, p-디옥사논 및 폴리에틸렌글리콜의 비율이 몰비로 26∼60:4∼25:25∼70인 것이 바람직하다.

이 PLA-DX-PEG의 구체적인 제법에 대해서는, 예컨대, 일본 특허 공개 제2000-237297호 공보에 기재되어 있는 바와 같은 방법 등을 이용할 수 있다.

상기와 같은 관절 연골 재생용 부재는 생체 흡수성 재료를 용매 또는 분산매에 첨가한 후, 골 형성 유도 인자와 혼합하여, 혼합액을 조제하는 단계, 기공이 교반 기포에 의해 형성된 것으로, 각 기공이 개구부를 통해 3차원적으로 연통한 연구상 개기공을 형성하고 있는 세라믹 다공체에 상기 혼합액을 침윤시키는 단계, 및 상기 세라믹 다공체내의 용매 또는 분산매를 제거하고, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 세라믹 다공체의 기공 내부 표면에 담지시켜 관절 연골 재생용 부재를 얻는 단계를 구비하는 제조 방법에 의해 얻을 수 있다.

또한, 상기 혼합액의 조제 공정에 있어서는, 용매 또는 분산매로서, 아세톤, 염화메틸렌, 클로로포름, 에탄올 등을 이용하는 것이 바람직하고, 특히, 아세톤을 이용하는 것이 바람직하다. 이들 용매 또는 분산매는 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 세라믹 다공체의 기공 내부 표면에, 균등하게 담지시키는 역활을 발휘하는 것으로, 그 후, 휘발, 동결 건조 또는 감압 건조 등에 의해 제거 가능하고, 얻어지는 관절 연골 재생용 부재중에는 잔존하지 않는 것이 바람직하다.

다음에, 본 발명에 관한 관절 연골의 재생 방법에 대해서 설명한다.

본 발명에 관한 관절 연골의 재생 방법은 다공체를 관절면의 관절 연골층의 하면보다도 깊은 위치에 매립시키는 것을 특징으로 하는 것이다.

상기 방법에 의해 골 내부에서 다공체의 내부에 골세포가 도입되고, 또한, 이 다공체의 상면에, 연골 하골이라고 불리는 다공체를 포함하지 않는 뼈의 층이 형성된다. 그리고, 상기 연골 하골의 상면에 관절 연골이 인접하는 주위의 기존의 관절 연골과 동등한 두께로 재생된다.

본 발명에 관하는 관절 연골의 재생 방법에 있어서는, 우선, 관절포를 절개하고, 관절면을 노출시킨다. 예컨대, 도 10에 무릎 관절의 관절 연골을 재생하는 경우의 모식도를 도시한다.

도 10에 도시한 바와 같이, 대퇴골(11)의 무릎 관절에 있어서, 관절 연골(12)의 재생이 필요로 되는 원하는 부위에 관절면으로부터 깊이 방향으로 골을 연삭하여 천공한다. 그리고, 이 천공 안에 이 천공과 거의 같은 형상의 다공체(14)를 관절 연골(12)의 층의 하면보다도 깊은 위치에 매립시킨다.

상기 다공체(14)는 도 10과 같이, 그 적어도 일부가 간엽계 세포, 간엽계 줄기세포, 골수세포 등이 많이 존재하는 부위에 접촉하는 위치까지 매립시킨다.

상기 간엽계 세포, 간엽계 줄기세포, 골수세포 등에 접촉하여 다공체(14)를 매립시킴으로써, 관절 연골의 재생 촉진을 도모할 수 있다.

이 때, 상기 천공은 도 13에 도시한 바와 같이, 골수세포가 많이 존재하는 부위까지 깊게 형성하고, 그 하단이 골수 근방까지 도달하도록 하는 것이 보다 바람직하다.

골수 근방의 깊이 위치까지 천공함으로써, 다공체(14)내에 충분한 골수세포를 도입시킬 수 있다.

또, 이러한 깊은 천공의 심부는 다공질 과립체 등으로 매립하여도 좋고, 또한, 공동인 채로 하여도 좋다.

성장 연골층(13)이 존재하는 경우에는, 상기 다공체(14)를, 그 적어도 일부가 그 성장 연골층(13)에 도달하는 깊이 위치까지 매립시키는 것이 바람직하다.

일반적으로, 성장 연골층(13)은 성장, 노화와 동시에 소실되어 버리는 것이지만, 상기 성장 연골층(13)이 존재하는 경우에는, 상기한 바와 같이, 이것에 접촉하는 위치까지, 다공체(14)를 매립시킴으로써, 성장 연골층(13)에 접촉하지 않는 경우에 비하여 우수한 관절 연골의 재생 효과를 얻을 수 있는 경향이 있는 것이 확인되고 있다.

또한, 상기 다공체(14)의 두께는 얇은 쪽이, 뼈를 연삭하여 천공하는 깊이가 얕아도 매립시키기에는 충분하여 골에 부여하는 데미지도 적지만, 골 내부로부터의 세포 등의 침입을 용이하게 하는 등의 관점에서, 상기 구멍 내에 충분히 고정 가능한 정도의 두께인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 관한 방법에 따르면, 관절 연골은 손상된 원래의 위치에 원래의 두께로 복원되기 때문에, 관절 연골을 재생시키고자 하는 부분에는 방해가 되는 것이 없도록, 즉, 다공체(14)의 상면이 노출한 상태가 되도록 이 다공체를 매립시키는 것이 바람직하다.

도 11에 도 10에 있어서 다공체(14)를 매립시킨 개소의 확대도를 도시한다.

도 11에 도시한 바와 같이, 다공체(14)는 기존의 관절 연골(12)층의 하면보다도 d만큼 깊은 위치에, 즉, 오목부(P)가 형성되는 상태로 매립시켜 고정한다. 그리고, 이 다공체(14)의 상면은 관절면에 노출한 채로의 상태에서 관절포를 봉합하고, 처치를 완료한다.

처치 완료 후, 시간 경과적으로, 뼈에 포함되는 간엽계 세포, 간엽계 줄기세포, 골수세포 등이나 혈액 등이 뼈 내부로부터 다공체(14)를 침투하여 또는, 오목부(P)의 측부로부터, 즉, 화살표 B로 나타내는 방향으로부터, 상기 오목부(P)로 공급된다.

그리고, 골세포가 다공체(14) 내에 침입하여, 도 12에 도시한 바와 같은 상태로 관절 연골이 재생된다.

즉, 다공체(14)가 매립된 부분은 이 다공체(14)를 포함한 상태에서 그 부분에 뼈가 형성된다. 또한, 이것과 동시에, 상기 다공체(14)의 상면에는 도 12에 도시한 바와 같이, 다공체(14)를 포함하지 않는 연골 하골(15)이라고 불리는 새로운 뼈의 층이 형성된다.

또한, 상기 연골 하골(15)의 상면에 관절 연골(12)이 형성된다. 재생되는 관절 연골은 인접하는 주위의 기존의 관절 연골과 동등한 두께로 형성되고, 양호한 상태로 일체화된다. 더구나, 표면의 경계부는 균열, 흠집, 요철 등도 없고, 연속적으로 매끄러운 상태로 형성된다.

한편, 다공체(14)의 상면이 기존의 관절 연골(12) 층의 하면과 동등한 깊이 위치, 또는, 얕게 매립된 경우, 즉, 오목부(P)가 형성되지 않는 상태로 매립된 경우에는, 관절 연골은 형성되지 않고, 또한, 관절 하골도 형성되는 일은 없다.

또, 경계부의 관절 연골 하면(D)은 다른 부분의 관절 연골층에 비하여 약간 두껍게 되는 경향이 있다.

매립된 다공체(14)의 상면의 깊이 위치에 따라 상기 경계부의 관절 연골 하면(D)의 형성 상태가 다르기 때문에, 이것은, 뼈 내부로부터의 간엽계 세포 등의 공급 상태가 하나의 요인이라고 생각된다.

상기한 바와 같이, 다공체(14)를 기존의 관절 연골(12) 층의 하면보다도 d만큼 깊은 위치에, 즉, 오목부(P)가 형성되는 상태로 매립시킴으로써, 간엽계 세포 등이, 오목부(P)의 측부로부터도 공급되기 때문에, 또한, 손상 부분을 빠르게 수복하고자 하는 자연 치유력이 작용함으로써, 경계부의 관절 연골 하면(D)에 있어서, 관절 연골층이 두껍게 되는 것으로 추측된다.

상기 처치에 있어서, 다공체를 매립시켜, 관절포를 봉합한 후, 관절포 내에는 관절액이 채워지는 것이 바람직하다.

상기 다공체는, 그 적어도 일부가 관절액에 접촉함으로써, 어떠한 자극을 받아 관절 연골의 재생이 촉진되는 것으로 생각된다.

또한, 관절을 움직일 수 있는 상태로 해두고, 하중의 변화, 관절액의 압력 변화 등의 자극을 부여하는 것이 바람직하다. 이러한 자극을 부여하는 것은 관절 연골의 재생 촉진에 기여하는 것으로 생각된다.

상기 다공체로서는, 기공율이 50% 이상 90% 이하이며, 전체적으로 세포가 침입 및 이동 가능한 연통 구멍을 갖고 있는 것이 바람직하다.

상기 다공체는 생체 위해성을 갖지 않고, 또한, 충분한 기계적 강도를 갖는 재질이라면, 무기질, 유기질, 또는, 무기 및 유기의 복합재 중 어느 하나라도 좋다. 또한, 생체 흡수성 재료이어도 좋다.

구체적으로는, 티탄, 알루미나, 지르코니아, 실리카, 물라이트, 데옵사이드, 월라스트나이트, 앨라이트, 벨라이트, 아르켈마나이트, 몬티셀라이트, 생체용 유리 및 인산칼슘계 세라믹, 젖산 및/또는 글리콜산의 중합체 또는 공중합체, 콜라겐 등이 적합하게 이용된다.

이들 재료를 2종 이상 복합하여 이용하여도 좋다.

이 중에서도, 생체 적합성이 우수하고, 인체에의 적용도 이미 인정되고 있는 인산칼슘계 세라믹이 바람직하고, 예컨대, 하이드록시아파타이트, 인산삼칼슘, 플루오르화아파타이트 등이 이용된다.

본 발명에 있어서는, 특히, 뼈와의 동화성, 유착성, 강도, 조기 회복 등의 관점에서, 뼈의 주 조성 성분인 하이드록시아파타이트로 이루어지는 것이 바람직하다.

상기와 같은 구성으로 이루어진 다공체를 이용하여 관절 연골의 재생을 행하는 경우에는, 골 형성 유도 인자 등의 특수한 인자를 이용하지 않더라도, 관절 연골의 재생은 가능하지만, 한층 더 확실하게 재생시키기 위해서는 상기 다공체와 동시에, 골 형성 유도 인자를 병용하는 것이 바람직하다.

추가로, 관절 연골의 재생 방법으로서는, 골 형성 유도 인자가 포함되고 그 서방성을 갖춘 다공체로 이루어진 생체 흡수성 부재를 관절면에 배치하여, 고정하는 것이 바람직하다. 예컨대, 환자 자신의 뼈를 기반으로 하여, 그 표면에 관절 연골을 형성시킬 수 있다.

상기 골 형성 유도 인자는, 단독으로 상기 다공체에 직접 코팅한 경우에는 바로 유출되어 버리기 때문에, 골 형성 유도 인자의 서방성을 갖고 있고, 생체 위해성이 없으며, 생체내 조직에 서서히 흡수되면서, 동시에 골 형성 유도 인자를 서서히 방출하는 생체 흡수성 부재중에 균일하게 혼재하고 있는 것이 바람직하다.

상기 생체 흡수성 부재가 다공체인 경우, 그 다공체 자체가 연통하는 개기공을 다수 갖고 있기 때문에, 체액이나 세포의 도입이 용이하므로, 이 생체 흡수성 부재를 기반으로서, 그 표면 등에 관절 연골을 재생시키는 것이 바람직하다.

이 생체 흡수성 부재에는, 구체적으로는, 상기한 바와 같은 재료를 적용할 수 있다.

또한, 상기 생체 흡수성 부재는 그 적어도 일부를 관절액과 접촉시키는 것이 바람직하다.

또한, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체를 관절면에 매설시키고, 관절면에 관절 연골을 고정함으로써, 관절 연골을 재생할 수도 있다. 이러한 방법에 따르면, 관절 연골의 고정은 용이해진다.

이 때, 상기 세라믹 다공체는 인접하는 관절 연골 표면보다도 약간 깊은 위치, 즉, 움푹하게 패인 상태가 되도록 매설하는 것이 바람직하다. 이와 같이 배치시킴으로써, 관절 연골이 재생되는 스페이스를 확보하고, 또한, 재생되는 관절 연골과, 이것에 인접하는 관절 연골을 간극 없이 동화시키는 것이 가능해진다.

관절액은 그 자체 또는 그것에 포함되는 특정 성분이 골 형성 유도 인자와 함께 관절 연골의 재생 또는 형성을 촉진시키는 것이라고 생각된다. 즉, 관절액에는 관절 연골 수복 유지 물질이 포함되어 있을 가능성이 있다.

따라서, 상기와 같은 골 형성 유도 인자가 포함되고 그 서방성을 갖춘 부재, 또는, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체를 이용한 경우라도, 이들을 관절액 또는 그것에 포함되는 특정 성분과 접촉하는 일이 없는 부분에 매설하여도, 관절 연골은 형성되지 않는다.

이 때문에, 상기 세라믹 다공체는 관절면에 매설시킨 후, 이 세라믹 다공체의 적어도 일부를 관절액과 접촉시키는 것이 바람직하다.

상기한 바와 같이 하여 재생된 관절 연골은 관절의 기능을 충분히 담보하기 위해서는 400 ㎛ 이상, 보다 바람직하게는, 500 ㎛ 이상의 균등한 두께로 성장시키는 것이 바람직하다.

이와 같이, 연속한 충분한 양의 관절 연골을 얻기 위해서는 상기한 본 발명에 관한 관절 연골 재생용 부재를, 상기 재생 방법에 있어서의 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체로서, 적합하게 이용할 수 있다.

또, 전술한 바와 같이, 본 발명에 관한 관절 연골 재생용 부재를 이용하면, 골 형성 유도 인자 등의 특수한 인자를 이용하지 않더라도, 이미 인체에의 적용이 인정되고 있는 하이드록시아파타이트로 이루어진 특정한 다공체라면, 관절 연골을 원래의 두께로 조기에 재생시키는 것이 가능하다.

상기와 같은 본 발명에 관한 방법에 따르면, 예컨대, 가혹한 운동 등에 의해 관절 연골을 넓은 면적에 걸쳐 손상당한 환자에 대하여, 관절 연골의 기능이 그만큼 중시되지 않는 관절면 측면부의 자가 관절 연골을 채취하여 환부에 이식하고, 이에 따라 생긴 측면부의 구멍에, 본 발명에 관한 관절 연골의 재생용 부재를 매립시켜, 채취된 관절 연골을 보충한다고 하는 시술도 가능해진다.

또한, 본 발명에 관한 관절 연골의 재생용 부재를 이용함으로써, 환자로부터 채취한 연골세포나 간엽계 세포, 간엽계 줄기세포, 골수세포 등을 체외에 있어서, 생체 내에서의 관절 부분과 동일한 환경을 형성하고, 그 환경 하에서 관절 연골을 배양하고, 그것을 환부에 이식하는 것도 가능해진다. 이에 따라, 환자에의 부담이나 고통이 크던 종래의 인공 관절 치료를 대신하는 치료 방법을 확립하는 것도 가능해진다.

다음에, 본 발명에 관한 관절 연골의 배양 방법을 설명한다. 본 발명에 관한 관절 연골의 배양 방법은 골 형성 유도 인자가 포함되고 그 서방성을 갖춘 다공체로 이루어진 생체 흡수성 부재를, 연골이 될 수 있는 세포에 접근시키거나 또는 근방에 배치하여, 상기 부재의 적어도 일부를 관절액에 접촉시켜 관절 연골을 배양하는 것을 특징으로 한다.

이러한 방법에 의해 자기의 관절액을 이용하여 체외에서 관절 연골을 배양하는 것도 가능하다. 체외에서 배양한 관절 연골 자체의 이식은 곤란하다고 되어 있지만, 체외에서 배양한 뼈와 일체화된 상태로, 또는, 체외 배양한 관절 연골 주변에 미분화 세포를 배치하는 등의 방법에 의해 체외 배양한 관절 연골을 이식하는 것도 가능하다.

또한, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체를, 연골이 될 수 있는 세포에 접근시키거나 또는 근방에 배치하여, 또는, 세라믹 다공체의 기공 내에 연골이 될 수 있는 세포를 도입하고, 상기 세라믹 다공체의 적어도 일부를 관절액에 접촉시켜, 관절 연골을 배양할 수도 있다.

이와 같이, 배양하는 관절 연골 주변에, 연골이 될 수 있는 세포, 즉, 미분화 세포를 배치함으로써, 체외 배양한 관절 연골을 이식하는 것이 가능해진다.

여기서, 상기한 연골이 될 수 있는 세포로서는, 간엽계 줄기세포, 연골세포, 유전자 재조합에 의해 연골세포를 형성하는 세포 등이라면, 특별히 한정되지 않지만, 간엽계 줄기세포가 보다 바람직하다.

또, 상기 배양 방법에 있어서는, 상기 부재의 적어도 일부를 관절액에 접촉시킬 때, 관절강 내의 환경에 접근시키기 위해서, 관절액을 가압하여도 좋다.

게다가, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체의 기공 내부 표면의 적어도 일부에 뼈를 형성시킨 후, 그 표면의 적어도 일부에 상기 배양 방법에 의해 관절 연골을 배양할 수도 있다.

이와 같이 하여, 배양되는 관절 연골의 바로 아래에는, 마찬가지로 배양된 뼈가 일체화된 상태로 형성되어 있음으로써, 체외 배양한 관절 연골을 이식하는 것도 가능해진다.

상기한 바와 같이 하여 배양된 관절 연골은 관절의 기능을 충분히 담보하기 위해서는 400 ㎛ 이상, 보다 바람직하게는 500 ㎛ 이상의 균등한 두께인 것이 바람직하다.

이와 같이, 연속한 충분한 양의 관절 연골을 얻기 위해서는 상기한 본 발명에 관한 관절 연골 재생용 부재를, 상기 배양 방법에 있어서의 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체로서, 적합하게 이용할 수 있다.

다음에, 본 발명에 관한 이식용 인공 관절 연골에 대해서 설명한다. 본 발명에 관한 이식용 인공 관절 연골은 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체의 표면 중 적어도 일부에, 관절 연골이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 것이다.

이러한 이식용 인공 관절 연골은 전술한 바와 같은 관절 연골의 배양 방법에 의해 얻을 수 있다.

또한, 상기 이식용 인공 관절 연골은 상기 세라믹 다공체의 기공 내에 골세포가 정착하여 형성된 뼈의 표면 중 적어도 일부에 연골세포층이 형성되어 있거나, 또는, 상기 세라믹 다공체의 기공 내에 골세포가 정착하여 형성된 뼈의 표면 중 적어도 일부에 세라믹 다공체를 포함하지 않는 골세포층이 형성되고, 추가로, 이 골세포층의 표면 중 적어도 일부에 연골세포층이 형성되어 있는 것이 바람직하다.

전술한 바와 같이, 관절 연골만을 체 내에 이식하는 것은, 뼈와의 부착성 등의 관점에서 곤란하기 때문에, 이식용 인공 관절 연골에 있어서는, 상기한 바와 같이, 연골세포층이 그 하면의 뼈 또는 골세포와 일체화되어 있는 것이 바람직하다.

이 때, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 상기 세라믹 다공체로서, 상기한 본 발명에 관한 관절 연골 재생용 부재를 적합하게 이용할 수 있다.

게다가, 본 발명에 관한 관절 연골의 재생 혹은 형성 방법 또는 배양 방법은 생체 내의 관절 연골 또는 생체로부터 채취한 관절 연골에 접근시켜 또는 근방에, 골 형성 유도 인자를 서방시키는 것을 특징으로 한다. 기존의 생체 관절 연골과 일체적으로 관절 연골층을 형성하는 것이 바람직하고, 또한, 생체의 연골세포의 활성화를 도모함으로써, 관절 연골의 재생 혹은 형성 또는 배양을 재촉할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기의 실시예에 의해 제한되는 것이 아니다.

[실시예 1]

DL-락티드, p-디옥사논, 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 수평균 분자량 9300의 공중합체로 이루어진 PLA-DX-PEG(PLA:DX:PEG=45:17:38(몰비)) 100 ㎎과, rhBMP-2 20 ㎍을 혼합하고, 아세톤으로 희석하여 겔형 혼합물을 제작하였다.

이 겔형 혼합물을, 교반 기포에 의해 제조한 하이드록시아파타이트제 다공체(직경 4 ㎜, 길이 4 ㎜, 기공율 75%, 기공 직경 200 ㎛, 수은 다공도측정기에 의해 측정한 5㎛ 이상의 기공 체적 97% 이상)에 침윤시킨 후, 잠시 방치하여, 아세톤을 휘발시키고, 아파타이트 다공체의 기공 내부 표면에 생체 흡수성 부재와 골 형성 유도 인자와의 균일한 혼합층을 형성시켜, 관절 연골 재생용 부재를 얻었다.

얻어진 관절 연골 재생용 부재를, 그 크기로 천공한 토끼의 대퇴골 관절면에 매설한 후, 관절을 바탕으로 복귀하고, 추가로, 절개부를 봉합하였다.

이때, 관절 연골 재생용 부재는 주위의 연골 조직의 하단보다 약간(약 0.4 mm) 깊은 위치에 고정하였다.

3, 6, 12주일 후, 상기 부재의 매설 부분을 표면에서 관찰하였다.

3주일 후에는 관절 연골의 재생은 근소하지만, 6주일 후에는, 외견상, 거의 원래대로 재생되어 있었다. 추가로, 12주일 후에는 완전히 재생되어 있었다.

6주일 후의 매설 부분의 현미경 사진을 도면으로 표시한 것을 도 1에, 도 2 및 도 3에 나타낸다.

도 1에 있어서, A-A' 사이가 관절 연골 재생용 부재를 매설한 부분이다. 관절표면(1)의 하층에는 재생된 관절 연골(2)의 층(X)이 형성되어 있다. 또한, 상기 재생 관절 연골층(X)과, 세라믹 다공체층(Z) 사이에는 세라믹 다공체를 포함하지 않는, 뼈만으로 이루어진 층(Y)이 존재하고 있다.

또, 세라믹 다공체의 기공 내에는 골세포 들어가, 뼈가 재생되어 있는 것이 확인되었다.

도 2는 도 1의 A-A' 사이의 일부의 확대 사진을 도시한 것이고, 도 3은 추가로, 그 상층 부분의 확대 사진을 도시한 것이다.

도 1에 도시한 바와 같이, 6주일 후에는, 재생 관절 연골층(X)이, 두께 약 500 ㎛(토끼의 정상적인 관절 연골의 약 2/3)로 형성되어 있는 것이 확인되었다.

또한, 도 1, 도 2 및 도 3의 A 및 A' 부분에 있어서, 상기 재생 관절 연골(2)은 본래의 관절 연골과의 경계를 알 수 없을 정도로 연속하여 형성되어 있고, 이 부근의 재생 관절 연골층(X; Q 부분)은 특히 두껍게 형성되어 있는 것이 확인되었다.

또, 도 3에 도시한 바와 같이, 재생 관절 연골층(2)에는 다수의 연골세포(3)가 확인되었다.

추가로, 12주일 후에는 매설 부분(A-A' 사이)의 구별이 가지 않을 정도로 회복하고 있었다.

[비교예 1]

골 형성 유도 인자를 함유하지 않고, 그 이외에 대해서는 실시예 1과 동일하게 하여, 관절 연골 재생용 부재를 제작하였다.

얻어진 관절 연골형 재생용 부재를 실시예 1과 동일하게 하여, 토끼의 대퇴골 관절면에 매설하고, 3, 6, 12주일 후, 매설 부분을 표면에서 관찰하였다.

단, 관절 연골 재생용 부재는 주위의 연골 조직의 하단과 거의 같은 깊이의 위치에 고정했다.

3, 6, 12주일 후에 있어서, 뼈는 형성되어 있지만, 관절 연골의 재생은 확인되지 않았다.

6주일 후의 매설 부분의 현미경 사진을 도면으로 표시한 것을 도 4, 도 5 및 도 6에 도시한다. 도 4에 있어서, C-C' 사이가 관절 연골 재생용 부재를 매설한 부분이다.

도 5는 도 4의 C-C' 사이의 일부의 확대 사진을 도시한 것이며, 도 6은 추가로, 그 상층 부분의 확대사진을 도시한 것이다.

도 4에 도시한 바와 같이, 6주일 후에도, 매설 부분(C-C' 사이)과 본래의 관절 연골의 경계 부분이 특히 C' 부분에 있어서, 분명히 확인되었다.

또한, 도 6에 도시한 바와 같이, 상기 부재의 매설 부분(C-C' 사이)에는 섬유성 연골(4)이 확인되었지만, 관절 연골의 형성은 확인되지 않았다.

또, 섬유성 연골(4)은 2형 콜라겐의 발현이 확인되지 않음으로써, 관절 연골이 아닌 것을 확인하였다.

추가로, 12주일 후에 있어서도, 연골은 형성되어 있지 않았다.

[비교예 2]

실시예 1과 동일하게 하여 제작한 관절 연골 재생용 부재를, 토끼의 대퇴골면에 매설하고, 3, 6, 12주일 후, 매설 부분을 관찰하였다.

그 결과, 6주일 후, 뼈의 재생은 확인되었지만, 그 표면에 연골은 형성되어 있지 않았다.

상기한 바와 같이, 본 발명에 관한 골 형성 유도 인자가 담지된 관절 연골 재생용 부재를 이용한 경우(실시예 1), 골 형성 유도 인자가 담지되어 있지 않은 경우(비교예 1)와 달리, 충분한 양으로 연속하여 관절 연골이 형성되는 것이 확인되었다.

또한, 골 형성 유도 인자가 담지된 관절 연골 재생용 부재를, 관절액과 접촉시킨 경우(실시예 1)에는 관절 연골이 형성되었지만, 관절액과 접촉하지 않는 경우(비교예 2)에는 관절 연골은 형성되지 않는 것이 확인되었다.

[실시예 2]

교반 기포에 의해 하이드록시아파타이트로 이루어진 기공율 75%, 기공 직경 200 ㎛의 다공체를 제작하고, 직경 4 ㎜, 길이 4 ㎜의 원통형체로 가공하였다.

토끼의 무릎 관절을 절개하고, 대퇴골 관절면에 직경 4 ㎜로, 일부가 성장 연골층(3)에 도달하는 깊이 위치까지 천공하여, 이 구멍에 얻어진 다공체를 그 표면이 관절 연골층보다도 1 ㎜ 깊게, 즉, 도 11에 있어서, d=1 ㎜가 되도록 매립시킨 후, 관절을 바탕으로 복귀하고, 추가로, 절개부를 봉합하여 운동 가능한 상태로 하였다.

상기 처치는 토끼 5마리(n=5)에 대해서 행하였다.

[실시예 3]

실시예 2와 동일한 하이드록시아파타이트로 이루어진 다공체를 제작하였다.

이 다공체의 매립 깊이를, 그 표면이 관절 연골층보다도 2 ㎜ 깊게, 즉, 도 11에 있어서, d=2 ㎜가 되도록 하여, 그 이외에 대해서는 실시예 2와 동일하게 하여 토끼의 무릎 관절에 처치를 행하였다.

[비교예 3]

이 다공체의 매립 깊이를, 그 표면이 관절 연골층의 하면의 깊이 위치와 동등, 즉, 도 11에 있어서, d=0이 되도록 하고, 그 이외에 대해서는 실시예 2와 동일하게 하여 토끼의 무릎 관절에 처치를 행하였다.

[비교예 4]

이 다공체의 매립 깊이를 그 표면이 관절 연골층의 하면의 깊이 위치보다도 0.5 ㎜ 얕게 되도록 하고, 그 이외에 대해서는, 실시예 2와 동일하게 하여, 토끼의 무릎 관절에 처치를 행하였다.

[비교예 5]

대조 시험으로서, 토끼의 무릎 관절을 절개하고, 대퇴골 관절면에 직경 4 ㎜, 깊이 4 ㎜로 천공하여, 이 구멍에는 아무것도 매립하지 않고, 관절을 바탕으로 복귀하며, 추가로, 절개부를 봉합하여 운동 가능한 상태로 하였다.

상기 처치는 토끼 5마리(n=5)에 대해서 행하였다.

3주일 후, 상기 실시예 2, 3 및 비교예 3∼5에 있어서, 처치를 행한 각 부분을 관찰하였다.

그 결과, 다공체를 관절 연골층의 하면보다도 깊은 위치에 매립시킨 경우(실시예 2, 3)는 3주일이라는 짧은 기간임에도 불구하고, 다공체 상면에 관절 하골이 형성되고, 추가로 그 표면에, 인접하는 주위의 건강한 관절 연골과 동등한 두께로, 약 60%가 거의 완전히 관절 연골이 재생되어 있는 것이 확인되었다.

이 재생된 관절 연골은 경계부의 표면은 연속적으로 순조롭게 형성되어 있었다.

또한, 재생된 관절 연골과 인접하는 주위의 건강한 관절 연골의 경계부의 하면에서는, 관절 연골이 약간 두껍게 형성되어 있는 것이 확인되었다.

한편, 다공체를 관절 연골층의 하면의 깊이 위치와 동등, 또는, 보다 얕게 매립시킨 경우(비교예 3, 4)는 관절 연골은 전혀 재생되어 있지 않았다.

이것으로부터, 관절 연골층과 다공체 사이에, 연골 하골이 형성되는 여지가 없는 경우는, 관절 연골은 재생되지 않는다고 생각된다.

또한, 대조 시험으로서, 다공체를 매립시키지 않은 경우(비교예 5)는 관절 연골은 전혀 재생되어 있지 않았다.

[실시예 4]

이 겔형 혼합물을, 실시예 2와 동일하게 하여 제작한 하이드록시아파타이트로 이루어진 다공체에 침윤시킨 후, 잠시 방치하여, 아세톤을 휘발시켜, 아파타이트 다공체의 기공 내부 표면을, 생체 흡수성 부재와 골 형성 유도 인자와의 균일한 혼합층에 의해 코팅하여, 관절 연골 재생용 부재로 하였다.

이 관절 연골 재생용 부재를 이용하여, 실시예 2와 동일하게 하여, 토끼의 무릎 관절에 처치를 행하였다.

3주일 후, 처치를 행한 부분을 관찰한 결과, 생체 흡수성 부재와 골 형성 유도 인자에 의해 코팅한 다공체로 이루어진 관절 연골의 재생용 부재를 이용한 경우(실시예 4), 거의 완전한 상태로 관절 연골이 재생되어 있는 것은 약 100%이며, 다공체만으로 이루어진 관절 연골의 재생용 부재(실시예 2, 3)와 비교하여 관절 연골의 재생의 확실성이 보다 우수한 것이 확인되었다. 특히, 전체 두께의 균일성이 우수한 것이 확인되었다.

[실시예 5]

토끼의 무릎 관절을 절개하고, 대퇴골 관절면에 직경 4 ㎜로, 성장 연골층에 도달하지 않는 깊이 위치까지 천공하며, 그 이외에 대해서는 실시예 2와 동일하게 하여, 토끼의 무릎 관절에 처치를 행하였다.

또, 상기 다공체의 길이는 상기 천공 내에 들어가도록, 적절하게, 미조정하였다.

[실시예 6]

토끼의 무릎 관절을 절개하고, 대퇴골 관절면에 직경 4 ㎜로, 성장 연골층을 관통하여 골수 근방에 도달할 때까지 천공하며, 그 이외에 대해서는, 실시예 2와 동일하게 하여, 토끼의 무릎 관절에 처치를 행하였다.

또, 상기 천공의 심부는 공동의 상태로 하였다.

3주일 후, 처치를 행한 부분을 관찰한 결과, 성장 연골층에 도달하지 않는 깊이 위치까지 천공한 경우(실시예 5) 및 성장 연골층을 관통하여 골수 근방에 도달할 때까지 천공한 경우(실시예 6)의 어느 것이나, 다공체 상면에 관절 하골이 형성되고, 추가로 그 표면에 관절 연골이 재생되어 있는 것이 확인되었다.

단, 성장 연골층에 도달하지 않는 깊이 위치까지 천공한 경우(실시예 4)에는, 거의 완전하다고 말할 수 있는 상태로 관절 연골이 재생되어 있는 것은 약 20%였다. 중에는, 재생된 관절 연골의 두께가 불균일하여, 충분히 재생할 때까지는, 좀더 시간을 필요로 하는 것도 있었다.

한편, 성장 연골층을 관통하여 골수 근방에 도달할 때까지 천공한 경우(실시예 6)는 일부가 성장 연골층에 도달하는 깊이 위치까지 천공한 경우(실시예 2)와 마찬가지로, 약 60%가, 거의 완전히 관절 연골이 재생되어 있는 것이 확인되었다.

본 발명에 관한 관절 연골 재생용 부재를 이용함으로써, 관절 연골의 재생을 자연에 가까운 상태로 행할 수 있고, 실용 레벨의 관절 연골의 형성이 가능해진다.

또한, 본 발명에 관한 관절 연골의 재생 방법 및 배양 방법에 따르면, 이미 인체에의 적용이 인지되고 있는 재질로 이루어진 부재만을 이용하여, 자연에 가까운 환경 하에서, 인접하는 주위의 기존의 관절 연골과 양호한 상태로 일체화시킬 수 있고, 연속한 상태로 원래의 두께를 갖는 관절 연골을 조기에 재생시킬 수 있다.

더욱이, 이들 방법에 의해 얻어지는 본 발명에 관한 이식용 인공 관절 연골을 이용하면, 생체 적합성 및 정착성이 우수하기 때문에, 환자에의 부담이나 고통이 크던 종래의 인공 관절 치료를 대신하는 치료 방법을 확립하는 것에도 기여할 수 있다.

Claims

각 기공이 개구부를 통해 3차원적으로 연통하고 있고, 기공율이 50% 이상 90% 이하, 평균 기공 직경이 100 ㎛ 이상 600 ㎛ 이하인 하이드록시아파타이트 다공체로 이루어지는 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제1항에 있어서, 상기 다공체의 기공은 교반 기포에 의해 형성된 것으로, 거의 구형의 인접하는 기공끼리가 접촉부에서 개구하여 연통한 연구상(連球狀) 개기공(開氣孔)을 형성하고 있는 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제1항에 있어서, 상기 다공체의 각 기공간 개구부의 평균 직경이 20 ㎛ 이상인 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
각 기공이 개구부를 통해 3차원적으로 연통한 연구상 개기공을 형성하고 있고, 수은 다공도측정기에 의해 측정한 세공 직경 분포에서 구멍 직경 5 ㎛ 이상의 기공 체적이 전 기공 체적의 85% 이상인 세라믹 다공체의 기공 내부 표면에 골 형성 유도 인자를 함유하는 생체 흡수성 부재가 담지되어 있는 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제4항에 있어서, 상기 골 형성 유도 인자는 골 형성 인자(BMP), 형질전환 성장 인자(TGF-β), 골 유도 인자(OIF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 섬유아세포 증식 인자(FGF)로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제5항에 있어서, 상기 골 형성 유도 인자는 재조합 인간 골 형성 인자(rhBMP)인 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제4항에 있어서, 상기 골 형성 유도 인자는 생체 흡수성 부재중에 균일하게 혼재하고 있는 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제4항에 있어서, 상기 세라믹 다공체의 기공은 교반 기포에 의해 형성된 것으로, 기공율이 50% 이상 90% 이하, 평균 기공 직경이 100 ㎛ 이상 600 ㎛ 이하이며, 상기 연구상 개기공의 각 기공간 개구부의 평균 직경이 20 ㎛ 이상인 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제4항에 있어서, 상기 세라믹 다공체는 알루미나, 지르코니아, 실리카, 물라이트, 데옵사이드, 월라스트나이트, 앨라이트, 벨라이트, 아르켈마나이트, 몬티셀라이트, 생체용 유리 및 인산칼슘계 세라믹으로부터 선택된 적어도 1종으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제9항에 있어서, 상기 인산칼슘계 세라믹은 하이드록시아파타이트, 인산삼칼슘, 플루오르화아파타이트로부터 선택된 적어도 1종으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제10항에 있어서, 상기 인산칼슘계 세라믹은 하이드록시아파타이트로 이루어지는 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제4항에 있어서, 상기 생체 흡수성 부재는 골 형성 유도 인자의 서방성을 구비하는 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제4항에 있어서, 상기 생체 흡수성 부재는 유기 화합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제4항에 있어서, 상기 생체 흡수성 부재는 젖산 및/또는 글리콜산의 중합체, 젖산 및/또는 글리콜산의 중합체와 폴리에틸렌글리콜의 블록 공중합체, 젖산 및/또는 글리콜산, p-디옥사논 및 폴리에틸렌글리콜의 공중합체, 및 아테로콜라겐으로부터 선택된 적어도 1종으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제4항에 있어서, 상기 생체 흡수성 부재는 폴리젖산과 폴리에틸렌글리콜의 블록 공중합체인 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제15항에 있어서, 상기 폴리젖산과 폴리에틸렌글리콜의 블록 공중합체는, 폴리젖산의 수평균 분자량이 400 이상 1,000,000 이하이며, 폴리젖산과 폴리에틸렌글리콜의 몰비가 25:75∼75:25인 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
제4항에 있어서, 상기 생체 흡수성 부재는 젖산 및/또는 글리콜산, p-디옥사논 및 폴리에틸렌글리콜의 공중합체인 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재.
생체 흡수성 재료를 용매 또는 분산매에 첨가한 후, 골 형성 유도 인자와 혼합하여 혼합액을 조제하는 단계,

기공이 교반 기포에 의해 형성된 것으로, 각 기공이 개구부를 통해 3차원적으로 연통한 연구상 개기공을 형성하고 있는 세라믹 다공체에 상기 혼합액을 침윤시키는 단계, 및

상기 세라믹 다공체 내의 용매 또는 분산매를 제거하고, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 세라믹 다공체의 기공 내부 표면에 담지시켜, 관절 연골 재생용 부재를 얻는 단계를 구비하고 있는 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재의 제조 방법.
제18항에 있어서, 상기 혼합액의 조제 공정에 있어서는, 생체 흡수성 부재가 유기 화합물이며, 용매 또는 분산매로서 아세톤을 이용하는 것을 특징으로 하는 관절 연골 재생용 부재의 제조 방법.
다공체를 관절면의 관절 연골층의 하면보다도 깊은 위치에 매립시키는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
제20항에 있어서, 상기 다공체의 적어도 일부가 뼈 내 간엽계 세포, 간엽계 줄기세포 또는 골수세포에 접촉하도록 이 다공체를 매립시키는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
제20항에 있어서, 상기 다공체의 상면이 관절면에 노출되도록, 이 다공체를 매립시키는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
제20항에 있어서, 상기 다공체를 매립시킨 후, 이 다공체의 적어도 일부를 관절액과 접촉시키는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
관절포를 절개하여 관절면을 노출시킨 후, 원하는 부위에 천공하고, 이 천공 내에 관절 연골층의 하면보다도 깊은 위치에 다공체를 매립시키고, 이후 상기 관절포를 봉합하는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
제24항에 있어서, 상기 천공은 그 하단이 골수 근방까지 도달하도록 형성되는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
제20항 또는 제24항에 있어서, 상기 다공체로는, 기공율이 50% 이상 90% 이하이며 전체적으로 세포가 침입 및 이동 가능한 연통 구멍을 갖고 있는 것이 이용되는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
제20항 또는 제24항에 있어서, 상기 다공체로는 하이드록시아파타이트로 이루어지는 것이 이용되는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
제20항 또는 제24항에 있어서, 상기 다공체로는 교반 기포에 의해 기공이 형성된 것이 이용되는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
골 형성 유도 인자가 포함되고 서방성을 갖춘 다공체로 이루어지는 생체 흡수성 부재를 관절면에 배치 및 고정하는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
제29항에 있어서, 상기 생체 흡수성 부재의 적어도 일부를 관절액과 접촉시키는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체를 관절면에 매설시켜 관절면에 관절 연골을 재생시키는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
제31항에 있어서, 상기 세라믹 다공체를 관절면에 매설시킨 후, 이 세라믹 다공체의 적어도 일부를 관절액과 접촉시키는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
제31항에 있어서, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 상기 세라믹 다공체로는 제4항에 기재한 관절 연골 재생용 부재를 이용하는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
제29항 또는 제31항에 있어서, 상기 관절 연골은 400 ㎛ 이상의 균등한 두께가 되도록 성장시키는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법.
골 형성 유도 인자가 포함되고 서방성을 갖춘 다공체로 이루어지는 생체 흡수성 부재를, 연골이 될 수 있는 세포에 접근시키거나 또는 근방에 배치하고, 상기 부재의 적어도 일부를 관절액에 접촉시키는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 배양 방법.
생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체를, 연골이 될 수 있는 세포에 접근시키거나 또는 근방에 배치하고, 상기 세라믹 다공체의 적어도 일부를 관절액에 접촉시키는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 배양 방법.
생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체의 기공 내에 연골이 될 수 있는 세포를 도입하고, 상기 세라믹 다공체의 적어도 일부를 관절액에 접촉시키는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 배양 방법.
제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연골이 될 수 있는 세포는 간엽계 줄기세포인 것을 특징으로 하는 관절 연골의 배양 방법.
제36항 또는 제37항에 있어서, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체의 기공 내부 표면의 적어도 일부에 뼈를 형성시킨 후, 추가로, 상기 세라믹 다공체의 표면의 적어도 일부에 관절 연골을 배양하는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 배양 방법.
제36항 또는 제37항에 있어서, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 상기 세라믹 다공체로는 제4항에 기재한 관절 연골 재생용 부재를 이용하는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 배양 방법.
제39항, 제41항, 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 관절 연골은 400 ㎛ 이상의 균등한 두께가 되도록 배양되는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 배양 방법.
생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 세라믹 다공체의 표면 중 적어도 일부에 관절 연골이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 이식용 인공 관절 연골.
제42항에 있어서, 상기 관절 연골은 400 ㎛ 이상의 균등한 두께인 것을 특징으로 하는 이식용 인공 관절 연골.
제42항에 있어서, 상기 세라믹 다공체의 기공 내에 골세포가 정착하여 형성된 뼈의 표면 중 적어도 일부에 연골세포층이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 이식용 인공 관절 연골.
제42항에 있어서, 상기 세라믹 다공체의 기공 내에 골세포가 정착하여 형성된 뼈의 표면 중 적어도 일부에, 세라믹 다공체를 포함하지 않는 골세포층이 형성되고, 또한 이 골세포층의 표면 중 적어도 일부에 연골세포층이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 이식용 인공 관절 연골.
제42항에 있어서, 생체 흡수성 부재 및 골 형성 유도 인자를 기공 내부 표면에 담지하고 있는 상기 세라믹 다공체는 제4항에 기재한 관절 연골 재생용 부재인 것을 특징으로 하는 이식용 인공 관절 연골.
생체내의 관절 연골 또는 생체로부터 채취한 관절 연골에 접근하도록 또는 근방에 골 형성 유도 인자를 서방시키는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법 또는 배양 방법.
제47항에 있어서, 상기 골 형성 유도 인자는 관절액의 존재 하에 서방되는 것을 특징으로 하는 관절 연골의 재생 방법 또는 배양 방법.