CN105218452A - 一种氮杂环卡宾前体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氮杂环卡宾前体的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将分子式为R³-B(OH)₂的硼酸和咪唑在第一溶剂存在下进行C-N偶联反应生成N-取代咪唑；(2)将所述N-取代咪唑在第二溶剂存在下与分子式为R⁴-X的卤代物进行烷基化反应；其中，R³和R⁴相同或不同，且各自独立地为C₁-C₆的烷基或其异构体、取代芳基或未取代芳基；X为I^-、Br^-或Cl^-。在本发明中，通过C-N偶联反应来合成N-取代咪唑，从而可以制备结构更复杂丰富的NHC前体；另外，相比于现有技术中的多组分反应构建咪唑环的反应，该制备方法中的反应体系更简便，且所使用的原料毒性小，以及反应产物易分离提纯。

Description

一种氮杂环卡宾前体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种氮杂环卡宾(NHC)前体的制备方法，具体地，本发明涉及一种以分子式为R³-B(OH)₂的硼酸、咪唑和分子式为R⁴-X的卤代物为原料，分别进行C-N偶联的方法和烷基化反应来制备氮杂环卡宾(NHC)前体。

背景技术

早在20世纪60年代，Wanzlick在文献《AngewandteChemieInternationalEdition,1968,7(2):141-142》中报道了对N-杂环卡宾(NHC)的研究。而其迅速发展却始于1991年Arduengo研究小组在文献《JournaloftheAmericanChemicalSociety,1991,113(1):361-363》中报道的了成功的分离得到了NHC的固态晶体，由于其具有独特的性质而引起了化学家们的极大兴趣，尤其是NHC具有强的给电子能力，以及比较弱的π接受能力及其易合成的性质使金属有机化学家们的关注重点集中在以其为配体，合成各种金属络合物催化剂的研究上。特别是近年来在过渡金属催化的偶联反应中其得到了很大的发展，进而取代环境污染比较大的膦配体。由于NHC具有亲核性卡宾性质，引起了小分子催化化学家们的关注，使其作为亲核催化剂得到了广泛的研究，从而促进了合成各种结构稳定的NHC的发展。

目前，NHC前体咪唑盐的合成常用的方法有两种：

方法一：在咪唑的仲N原子处进行亲核取代，如在文献《RussionJournalofOrganicChemistry,2003,39(10):1467-1470.AustralianJournalofChemistry,1977,30:2005-2013》中报道的用烷基取代N原子上的氢，再在高温下在另一个N原子处进行烷基化来实现的，如反应式(1)；

方法二：采用多组分反应来构建N,N’-取代杂环，如反应式(2)、(3)和(4)，该方法是目前广泛使用的合成NHC前体的方法。

如专利US.5077414,1991,以及在《Organometallics,1999,18(21):4325-4336.JournalofOrganometallicsChemistry,1999,572:177-187.JournaloftheAmericanChemicalSociety,1999,121(42):9889-9890》等文献中均报道了用简单的胺，乙二醛和甲醛在酸的作用下合成对称的咪唑盐，此合成路线使得合成较复杂和较大取代基团的N,N’-取代咪唑盐NHC前体成为了可能。也可以通过多组分合环后再烷基化来合成不对称N,N’-取代咪唑盐衍生物，如反应式

(2)、(3)和(4)。

1)咪唑烷基化

2)多组分反应构建咪唑环

(a)对称合成

(b)不对称合成

在方法一中，虽然该方法具有合成简便以及原料毒性小易得等优点，但是该方法的局限性在于只能制备取代基为烷基的结构比较简单的NHC前体。

在方法二中，虽然该方法可以合成多种NHC前体，是目前使用最广泛的方法，但是该方法中使用的原料具有毒性，反应体系复杂以及提纯反应产物困难等缺陷。

因此，如何使用更简便的方法合成出易提纯的、产率高的以及结构更复杂丰富的NHC前体还有待于进一步研究。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中制备NHC前体的反应体系较复杂，提纯NHC前体比较困难，产率低，以及制备的NHC前体的结构比较简单的缺陷，而提供了一种新型的NHC前体的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供一种氮杂环卡宾前体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将分子式为R³-B(OH)₂的硼酸和咪唑在第一溶剂存在下进行C-N偶联反应，生成N-取代咪唑；

(2)将所述N-取代咪唑在第二溶剂存在下与分子式为R⁴-X的卤代物进行烷基化反应；

其中，R³和R⁴相同或不同，且各自独立地为C₁-C₆的烷基或其异构体、取代芳基或未取代芳基；X为I^-、Br^-或Cl^-；

优选地，R³为取代芳基或未取代芳基，R⁴为C₁-C₆的烷基或其异构体，X为I^-或Cl^-。

根据本发明提供的一种氮杂环卡宾前体的制备方法，在制备过程中，通过C-N偶联反应来合成N-取代咪唑，从而拓展了由咪唑为原料合成NHC前体的类型，从而可以制备结构更复杂丰富的NHC前体；另外，相比于现有技术中的多组分反应构建咪唑环的反应，该制备方法中的反应体系更简便，且所使用的原料毒性小，以及反应产物易分离提纯，产率高等优点。

本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

本发明提供了一种氮杂环卡宾前体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将分子式为R³-B(OH)₂的硼酸和咪唑在第一溶剂存在下进行C-N偶联反应，生成N-取代咪唑；

(2)将所述N-取代咪唑在第二溶剂存在下与分子式为R⁴-X的卤代物进行烷基化反应；

其中，R³和R⁴相同或不同，且各自独立地为C₁-C₆的烷基或其异构体、取代芳基或未取代芳基；X为I^-、Br^-或Cl^-；

优选地，R³为取代芳基或未取代芳基，R⁴为C₁-C₆的烷基或其异构体，X为I^-或Cl^-。

根据本发明，C₁-C₆的烷基或其异构体没有具体限定，可以为C₁-C₆的直链或支链烷基及其异构体，在本发明，具体可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基和异己基中的一种或多种，优选为甲基、乙基、丙基和异丙基中的一种或多种。

根据本发明，未取代芳基具体可以为苯基、萘基和蒽基中的一种或多种。

根据本发明，取代芳基中的取代基具体可以为甲基、甲氧基、氟基和硝基中的一种或多种，优选地，取代芳基为对甲基苯基、对甲氧基苯基、对氟苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基和2,5-二甲基苯基中的一种或多种。

根据本发明，所述硼酸的分子式为R³-B(OH)₂，优选地，所述硼酸为苯基硼酸、对甲基苯基硼酸、对甲氧基苯基硼酸、对氟苯基硼酸和2,3,4,5,6-五氟苯基硼酸中的一种或多种；所述卤代物为1-碘乙烷、2-碘丙烷和2-氯丙烷中的一种或多种；更优选地，所述硼酸为对氟苯基硼酸和/或2,3,4,5,6-五氟苯基硼酸，所述卤代物为1-碘乙烷和/或2-碘丙烷。在本发明中，所述硼酸为上述具体物质时，与咪唑反应，然后再与卤化物进行烷基化反应，能够制备出结构更复杂丰富的NHC前体，且该制备方法中的反应体系更简便，所使用的原料毒性小。

根据本发明，在步骤(1)中，优选情况下，在持续通空气的状态下进行C-N偶联反应。在本发明中，在该持续通空气的状态下进行C-N偶联反应，能够使C-N偶联反应更顺利进行，且能够使C-N偶联反应的生成物N-取代咪唑的产率明显提高。如果该C-N偶联反应在氧气(O₂浓度大于空气的气体)的存在下或者在常规条件即不持续通空气的状态下进行该C-N偶联反应，则可能使该C-N偶联反应太剧烈或者反应不完全，结果使N-取代咪唑的产率明显下降，继而使氮杂环卡宾前体的产率明显下降。

根据本发明，在步骤(1)中，空气的通入量或通入速度没有具体限定，优选情况下，相对于1毫摩尔的咪唑，空气的通入量或通入速度为0.01-1.0Nm³/min。

根据本发明，在步骤(1)中，在进行C-N偶联反应的过程中，用于溶解所述硼酸以及所述咪唑的第一溶剂没有具体限定，可以为本领域技术人员所熟知的常规溶剂，只要能够将所述硼酸以及所述咪唑溶解即可，优选情况下，所述第一溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种；更优选情况下，所述第一溶剂为甲醇和/或乙醇。

根据本发明，在步骤(1)中，所述C-N偶联反应的条件可以为：反应温度为65-100℃，优选为65-80℃，反应时间为0.5-72小时，优选为2-30小时。

根据本发明，在步骤(1)中，所述咪唑与所述硼酸的用量的摩尔比为1：1-5；优选情况下，所述咪唑与所述硼酸的用量的摩尔比为1：1-3。

根据本发明，在步骤(1)中，所述第一溶剂的用量没有具体限定，只要能够将所述咪唑以及所述硼酸溶解即可，优选情况下，相对于10毫摩尔的N-取代咪唑，所述第一溶剂的用量为80-100毫升。

根据本发明，优选情况下，在步骤(1)中，所述C-N偶联反应在催化剂的存在下进行。

根据本发明，在步骤(1)中，所述C-N偶联反应在MY催化剂的存在下进行，其中，M为铜、钯或镍，Y为I^-、Br^-或Cl^-；优选地，M为铜，Y为I^-。

根据本发明，以1毫摩尔的咪唑为基准，所述催化剂的用量为0.01-0.1毫摩尔，优选为0.03-0.08毫摩尔。

根据本发明，在步骤(1)中，将所述硼酸与所述咪唑进行C-N偶联反应后，还需要进行以下C-N偶联反应中所涉及的常规的后处理，该后处理的反应包括以下步骤：

(a)将所述硼酸与所述咪唑进行C-N偶联反应后的反应溶液冷却至室温，然后在减压条件下使溶剂挥发至干燥；

其中，所述使溶剂挥发的条件可以为：温度为20-80℃，表压力为1×10^-4至5.0×10^-2MPa。

(b)将步骤(a)中干燥的剩余固体用乙醚冲洗，再次将该剩余固体溶解，然后用硫酸镁干燥合并乙醚相并浓缩，并用硅藻土过滤，得到浅黄色的C-N偶联反应的生成物N-取代咪唑；

其中，所述浓缩以及所述过滤的条件没有具体限定，可以在本领域技术人员所熟知的常规的浓缩以及过滤的条件下进行。

根据本发明，在步骤(1)中，优选情况下，该C-N偶联反应在搅拌的条件下进行，在本发明中，所述搅拌的装置以及搅拌条件没有具体限定，可以在本领域技术人员所熟知的搅拌装置下在常规的搅拌条件下进行即可。

根据本发明，在步骤(2)中，在进行烷基化反应的过程中，用于溶解C-N偶联反应后的生成物N-取代咪唑和卤代物的第二溶剂没有具体限定，可以为本领域技术人员所熟知的常规溶剂，只要能够将C-N偶联反应后的生成物N-取代咪唑和卤代物溶解即可，优选情况下，所述第二溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种；更优选情况下，所述第二溶剂为甲苯、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种。

根据本发明，在步骤(2)中，所述烷基化反应的条件可以为：反应温度为100-200℃，优选为110-180℃，反应时间为0.5-72小时，优选为5-50小时。

在本发明，优选情况下，所述N-取代咪唑与所述卤代物的用量的摩尔比为1：1-10；更优选情况下，所述N-取代咪唑与所述卤代物的用量的摩尔比为1：1-8。

根据本发明，在步骤(2)中，所述第二溶剂的用量没有具体限定，只要能够将所述N-取代咪唑以及所述卤代物溶解即可，优选情况下，相对于10毫摩尔的N-取代咪唑，所述第二溶剂的用量为10-15毫升。

根据本发明，在步骤(2)中，将C-N偶联反应后的生成物N-取代咪唑和卤代物进行烷基化反应后，还需要进行以下烷基化反应中所涉及的常规的后处理，该后处理的包括以下步骤：

(c)将C-N偶联反应后的生成物N-取代咪唑和卤代物进行烷基化反应后的反应溶液冷却至室温，然后在减压条件下使溶剂挥发至干燥；

其中，所述使溶剂挥发的条件可以为：温度为20-80℃，表压力为1×10^-4至5.0×10^-2MPa。

(d)将步骤(c)中干燥的剩余固体用第三溶剂洗涤提纯，收集到灰白色的氮杂环卡宾(NHC)前体；

其中，所述第三溶剂优选为戊烷、己烷、正己烷、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种，更优选地，所述第三溶剂为乙醚。在本发明中，采用第三溶剂对步骤(c)中经减压后干燥的剩余固体洗涤提纯，其不同于现有技术中需要使用硅胶色谱柱等进行分离提纯以及分离提纯较为困难的缺陷，具有提纯简便快捷的优点；

根据本发明，在步骤(2)中，优选情况下，该烷基化反应在搅拌的条件下进行，在本发明中，所述搅拌的装置以及搅拌条件没有具体限定，可以在本领域技术人员所熟知的搅拌装置下在常规的搅拌条件下进行即可。

根据本发明，在一具体实施方式中，本发明的氮杂环卡宾(NHC)前体的制备方法具体包括以下步骤：

(1)将分子式为R³-B(OH)₂的硼酸和咪唑在第一溶剂存在下，在催化剂的存在下，在搅拌条件下，且在持续通空气的状态下(保证有适量的氧气)进行C-N偶联反应；然后，进行下述后处理步骤：

(a)将所述硼酸与所述咪唑进行C-N偶联反应后的反应溶液冷却至室温，然后在减压条件下使挥发溶剂至干燥；

(b)将步骤(a)中干燥的剩余固体用乙醚冲洗，再次将该剩余固体溶解，然后用硫酸镁干燥合并乙醚相并浓缩，并用硅藻土过滤，得到浅黄色的C-N偶联反应的生成物N-取代咪唑；

(2)将所述N-取代咪唑在第二溶剂存在下与分子式为R⁴-X的卤代物在搅拌条件下进行烷基化反应；然后，进行下述后处理：

(c)将C-N偶联反应后的生成物N-取代咪唑和卤代物进行烷基化反应后的反应溶液冷却至室温，然后在减压条件下使挥发溶剂至干燥；

(d)将步骤(c)中干燥的剩余固体用第三溶剂洗涤提纯，然后将溶剂层滤出，收集到灰白色的氮杂环卡宾(NHC)前体。

具体地，本发明的氮杂环卡宾(NHC)前体的制备方法如反应式(5)所示：

以下将通过实施例对本发明进行详细描述。

在以下实施例和对比例中：苯基硼酸，纯度≥97.0％，购自Fluka公司；对甲基苯基硼酸：纯度≥97.0％，购自Aldrich公司；咪唑，纯度≥99.0％，购自Sigma-Aldrich公司；对甲氧基苯基硼酸，纯度≥95.0％，购自Aldrich公司；对氟苯基硼酸，纯度≥97.0％，购自Acros公司；2,3,4,5,6-五氟苯基硼酸，纯度≥98％，购自百灵威；CuI，纯度≥98％，购自百灵威；甲醇，纯度≥99.5％，购自北京化工厂；甲苯，纯度为100％，购自J.T.Baker；NMR溶剂使用CDCl₃购自百灵威；乙醚，纯度≥99.0％，购自北京化工厂；正十二烷，纯度≥99.8％，购自Fluka；1-碘乙烷、2-碘丙烷和2-氯丙烷均购自Aldrich公司。

在以下实施例和对比例中：核磁共振图谱(NMR)的记录采用BrukerAVANCE400进行测定，¹HNMR400MHz，¹³CNMR100MHz，¹⁹FNMR376MHz；C-N偶联反应时间由Agilent7890A气象色谱仪完成，正十二烷为内标。

实施例1

第一步：在容量为200mL的反应瓶中，将12.0mmol苯基硼酸，10.0mmol咪唑，0.5mmol的CuI与100mL的甲醇混合在该反应瓶中，在搅拌条件下，在以0.1Nm³/min的速度持续通空气的状态下，升温至65℃温度且在该温度下反应5h进行C-N偶联反应；

然后进行后处理：将该苯基硼酸与该咪唑进行C-N偶联反应后的反应溶液冷却至室温，然后在温度为30℃，表压力为1.0×10^-4MPa下减压使甲醇挥发至干燥；再将干燥的剩余固体用3×100mL的乙醚冲洗，再次将该剩余固体溶解，然后用硫酸镁干燥合并乙醚相并浓缩至50mL，用硅藻土过滤，浓缩得到浅黄色固体10.0mmol的N-取代咪唑(1-苯基咪唑)粗产品，以备待用；

第二步：将上述第一步C-N偶联反应过程中所生成的浅黄色固体N-取代咪唑(1-苯基咪唑)粗产品全部溶于15mL甲苯中，加入20.0mmol的2-碘丙烷。将此混合溶液在搅拌条件下，加热升温至110℃温度且在该温度下反应8h进行烷基化反应；

然后进行后处理：将该N-取代咪唑和该2-碘丙烷进行烷基化反应后的反应溶液冷却至室温，然后在温度为35℃，表压力为1.0×10^-4MPa下减压使甲苯挥发至干燥，再将干燥的剩余的固体用乙醚刮洗，即，在玻璃样品瓶中，使用刮刀反复搓洗；过滤除去乙醚，收集到灰白色的固体氮杂环卡宾(NHC)前体，即，1-苯基-3-异丙基咪唑碘化盐，产率为97％。

1-苯基咪唑

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(s,1H),7.69(s,1H),7.60(m,3H).

1-苯基-3-异丙基咪唑碘化盐

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ10.61(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(s,1H),7.66(s,1H),7.54(m,3H),5.31(sept,J＝8.0Hz,1H),1.68(d,J＝8.0Hz,6H,CH₃-iPr).

实施例2

第一步：在容量为200mL的反应瓶中，将20.0mmol苯基硼酸，10.0mmol咪唑，0.3mmol的CuI与100mL的乙醇混合在该反应瓶中，在搅拌条件下，在以0.8Nm³/min的速度持续通空气的状态下，升温至80℃温度且在该温度下反应5h进行C-N偶联反应；

然后进行后处理：将该苯基硼酸与该咪唑进行C-N偶联反应后的反应溶液冷却至室温，然后在温度为30℃，表压力为1.0×10^-4MPa下减压使乙醇挥发至干燥；再将干燥的剩余固体用3×100mL的乙醚冲洗，再次将该剩余固体溶解，然后用硫酸镁干燥合并乙醚相并浓缩至50mL，用硅藻土过滤，浓缩得到浅黄色固体10.0mmol的N-取代咪唑粗产品，以备待用；

第二步：将上述第一步C-N偶联反应过程中所生成的浅黄色固体N-取代咪唑粗产品全部溶于15mL甲苯中，加入20.0mmol的1-碘乙烷。将此混合溶液在搅拌条件下，加热升温至110℃温度且在该温度下反应8h进行烷基化反应；

然后进行后处理：将该N-取代咪唑和该1-碘乙烷进行烷基化反应后的反应溶液冷却至室温，然后35℃，表压力为1.0×10^-4MPa减压使甲苯挥发至干燥，再将干燥的剩余的固体用乙醚刮洗，即，在玻璃样品瓶中，使用刮刀反复搓洗；过滤除去乙醚，收集到灰白色的固体氮杂环卡宾(NHC)前体，即，1-苯基-3-乙基咪唑碘化盐，产率为99％。

1-苯基-3-乙基咪唑碘化盐

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ10.53(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(m,3H),4.63(q,J＝8.0Hz,2H),1.65(t,J＝8.0Hz,3H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ139.1,134.4,130.7,130.5,122.9,122.2,120.9,46.1,15.8.

实施例3

第一步：在容量为200mL的反应瓶中，将30mmol对甲基苯基硼酸，10mmol咪唑，0.3mmol的CuI与100mL的甲醇混合在该反应瓶中，在搅拌条件下，在以0.3Nm³/min的速度持续通空气的状态下，升温至65℃温度且在该温度下反应4h进行C-N偶联反应；

然后进行后处理：将该对甲基苯基硼酸与该咪唑进行C-N偶联反应后的反应溶液冷却至室温，然后在温度为30℃，表压力为1.0×10^-4MPa下减压使甲醇挥发至干燥；再将干燥的剩余固体用3×100mL的乙醚冲洗，再次将该剩余固体溶解，然后用硫酸镁干燥合并乙醚相并浓缩至50mL，用硅藻土过滤，浓缩得到浅黄色固体10mmol的N-取代咪唑粗产品，以备待用；

第二步：将上述第一步C-N偶联反应过程中所生成的浅黄色固体N-取代咪唑全部溶于15mL甲苯中，加入30.0mmol的2-碘丙烷。将此混合溶液在搅拌条件下，加热升温至110℃温度且在该温度下反应8h进行烷基化反应；

然后进行后处理：将该N-取代咪唑和该2-碘丙烷进行烷基化反应后的反应溶液冷却至室温，然后在温度为35℃，表压力为1.0×10^-4MPa下减压使甲苯挥发至干燥，再将干燥的剩余的固体用乙醚刮洗，即，在玻璃样品瓶中，使用刮刀反复搓洗；过滤除去乙醚，收集到灰白色的固体氮杂环卡宾(NHC)前体，即，1-(对甲基)苯基-3-异丙基咪唑碘化盐，产率为92％。

1-(对甲基)苯基-3-异丙基咪唑碘化盐

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ10.41(s,1H),7.95(s,1H),7.89(s,1H),7.73(d,J＝12.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),5.24(sept,J＝8.0Hz,1H),2.40(s,3H),1.72(d,J＝4.0Hz,6H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ140.5,133.5,132.0,130.9,121.9,121.5,121.4,53.9,23.3,21.2.

实施例4

第一步：在容量为200mL的反应瓶中，将50.0mmol苯基硼酸，10.0mmol咪唑，0.8mmol的CuI与100mL的甲醇混合在该反应瓶中，在搅拌条件下，在以0.1Nm³/min的速度持续通空气的状态下，升温至65℃温度且在该温度下反应2h进行C-N偶联反应；

然后进行后处理：将该苯基硼酸与该咪唑进行C-N偶联反应后的反应溶液冷却至室温，然后在温度为30℃，表压力为1.0×10^-4MPa下减压使甲醇挥发至干燥；再将干燥的剩余固体用3×100mL的乙醚冲洗，再次将该剩余固体溶解，然后用硫酸镁干燥合并乙醚相并浓缩至50mL，用硅藻土过滤，浓缩得到浅黄色固体10mmol的N-取代咪唑粗产品，以备待用；

第二步：将上述第一步C-N偶联反应过程中所生成的浅黄色固体N-取代咪唑粗产品溶于15mL甲苯中，加入40.0mmol的2-氯丙烷。将此混合溶液在搅拌条件下，加热升温至110℃温度且在该温度下反应14h进行烷基化反应；

然后进行后处理：将该N-取代咪唑和该2-氯丙烷进行烷基化反应后的反应溶液冷却至室温，然后在温度为35℃，表压力为1.0×10^-4MPa下减压使甲苯挥发至干燥，再将干燥的剩余的固体用乙醚刮洗，即，在玻璃样品瓶中，使用刮刀反复搓洗；过滤除去乙醚，收集到灰白色的固体氮杂环卡宾(NHC)前体，即，1-苯基-3-乙基咪唑氯化盐，产率为67％。

1-苯基-3-乙基咪唑氯化盐

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ10.53(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(m,3H),4.63(q,J＝8.0Hz,2H),1.65(t,J＝8.0Hz,3H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ139.1,134.4,130.7,130.5,122.9,122.2,120.9,46.1,15.8.

实施例5

第一步：在容量为200mL的反应瓶中，将12mmol对甲氧基苯基硼酸，10mmol咪唑，0.5mmol的CuI与100mL的甲醇混合在该反应瓶中，在搅拌条件下，在以0.8Nm³/min的速度持续通空气的状态下，升温至65℃温度且在该温度下反应3.5h进行C-N偶联反应；

然后进行后处理：将该对甲氧基苯基硼酸与该咪唑进行C-N偶联反应后的反应溶液冷却至室温，然后在温度为30℃，表压力为1.0X10^-4MPa下减压使甲醇挥发至干燥；再将干燥的剩余固体用3×100mL的乙醚冲洗，再次将该剩余固体溶解，然后用硫酸镁干燥合并乙醚相并浓缩至50mL，用硅藻土过滤，浓缩得到浅黄色固体10mmol的N-取代咪唑粗产品，以备待用；

第二步：将上述第一步C-N偶联反应过程中所生成的浅黄色固体N-取代咪唑粗产品溶于15mL甲苯中，加入50.0mmol的2-碘丙烷。将此混合溶液在搅拌条件下，加热升温至110℃温度且在该温度下反应14h进行烷基化反应；

然后进行后处理：将该N-取代咪唑和该2-碘丙烷进行烷基化反应后的反应溶液冷却至室温，然后在温度为35℃，表压力为1.0×10^-4MPa下减压使甲苯挥发至干燥，再将干燥的剩余的固体用戊烷刮洗，即，在玻璃样品瓶中，使用刮刀反复搓洗；过滤除去戊烷，收集到灰白色的固体氮杂环卡宾(NHC)前体，即，1-(对甲氧基)苯基-3-异丙基咪唑碘化盐，产率为94％。

1-(对甲氧基)苯基-3-异丙基咪唑碘化盐

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ10.38(s,1H),7.78(d,J＝4.0Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),5.22(sept,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),1.70(d,J＝8.0Hz,6H).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ160.7,133.8,127.4,123.7,121.6,120.9,115.5,55.9,53.9,23.3.

实施例6

第一步：在容量为200mL的反应瓶中，将15mmol对氟苯基硼酸，10mmol咪唑，0.6mmol的CuI与100mL的甲醇混合在该反应瓶中，在搅拌条件下，在以1Nm³/min的速度持续通空气的状态下，升温至65℃温度且在该温度下反应7h进行C-N偶联反应；

然后进行后处理：将该对氟苯基硼酸与该咪唑进行C-N偶联反应后的反应溶液冷却至室温，然后在温度为30℃，表压力为1.0×10^-4MPa下减压使甲醇挥发至干燥；再将干燥的剩余固体用3×100mL的乙醚冲洗，再次将该剩余固体溶解，然后用硫酸镁干燥合并乙醚相并浓缩至50mL，用硅藻土过滤，浓缩得到浅黄色固体10mmol的N-取代咪唑粗产品，以备待用；

第二步：将上述第一步C-N偶联反应过程中所生成的浅黄色固体N-取代咪唑粗产品全部溶于15mL的1,4-二氧六环中，加入60.0mmol的2-碘丙烷。将此混合溶液在搅拌条件下，加热升温120℃温度且在该温度下反应10h进行烷基化反应；

然后进行后处理：将该N-取代咪唑和该2-碘丙烷进行烷基化反应后的反应溶液冷却至室温，然后在温度为35℃，表压力为1.0×10^-4MPa下减压使1,4-二氧六环挥发至干燥，再将干燥的剩余的固体用乙醚刮洗，即，在玻璃样品瓶中，使用刮刀反复搓洗；过滤除去乙醚，收集到灰白色的固体氮杂环卡宾(NHC)前体，即，1-(对氟)苯基-3-异丙基咪唑碘化盐，产率为91％。

1-(对氟)苯基-3-异丙基咪唑碘化盐

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ10.57(s,1H),7.91(m,2H),7.71(s,1H),7.63(s,1H),7.27(m,2H),5.20(sept,J＝8.0Hz,1H),1.71(d,J＝8.0Hz,6H).¹⁹FNMR(376MHz,CDCl₃):δ-108.7.¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ164.5,162.0,134.5,130.5,124.8,124.7,121.7,120.9,117.7,117.5,54.2,23.2.

实施例7

第一步：在容量为200mL的反应瓶中，将20mmol的2,3,4,5,6-五氟苯基硼酸，10mmol咪唑0.8mmol的CuI与100mL的甲醇混合在该反应瓶中，在搅拌条件下，在以1Nm³/min的速度持续通空气的状态下，升温至80℃温度且在该温度下反应30h进行C-N偶联反应；

然后进行后处理：将该2,3,4,5,6-五氟苯基硼酸与该咪唑进行C-N偶联反应后的反应溶液冷却至室温，然后在温度为30℃，表压力为1.0×10^-4MPa下减压使甲醇挥发至干燥；再将干燥的剩余固体用3×100mL的乙醚冲洗，再次将该剩余固体溶解，然后用硫酸镁干燥合并乙醚相并浓缩至50mL，用硅藻土过滤，浓缩得到浅黄色固体10mmol的N-取代咪唑粗产品，以备待用；

第二步：将上述第一步C-N偶联反应过程中所生成的浅黄色固体N-取代咪唑粗产品全部溶于15mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入50.0mmol的2-碘丙烷。将此混合溶液在搅拌条件下，加热升温至180℃温度且在该温度下反应50h进行烷基化反应；

然后进行后处理：将该N-取代咪唑和该2-碘丙烷进行烷基化反应后的反应溶液冷却至室温，然后在温度为50℃，表压力为1.0×10^-4MPa下减压使N,N-二甲基甲酰胺挥发至干燥，再将干燥的剩余的固体用正己烷刮洗，即，在玻璃样品瓶中，使用刮刀反复搓洗；过滤除去正己烷，收集到灰白色的固体氮杂环卡宾(NHC)前体，即，1-全氟苯基-3-异丙基咪唑碘化盐，产率为65％。

1-全氟苯基-3-异丙基咪唑碘化盐

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ10.66(s,1H),8.02(s,1H),7.87(s,1H),5.13(sept,J＝6.9Hz,1H),1.73(d,J＝6.4Hz,6H,CH₃-iPr).¹⁹FNMR(376MHz,CDCl₃):δ-144.5,-147.4,-157.8.¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ144.7,144.1,142.1,141.6,139.7,137.4,124.6,121.9,110.1,55.1,23.2.

实施例8

按照与实施例1相同的方法制备氮杂环卡宾(NHC)前体，所不同之处在于，在进行C-N偶联反应过程中，没有在持续通空气的状态下进行该C-N偶联反应。

结果收集到灰白色的固体氮杂环卡宾(NHC)前体，即，1-苯基-3-异丙基咪唑碘化盐，产率为65％。

1-苯基-3-异丙基咪唑碘化盐

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ10.61(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(s,1H),7.66(s,1H),7.54(m,3H),5.31(sept,J＝8.0Hz,1H),1.68(d,J＝8.0Hz,6H,CH₃-iPr).

对比例1

第一步：氢氧化钾15mmol，10mmol咪唑，溶于20mL的二甲亚砜DMSO中，在18-20℃下搅拌30min，在此混合溶液中加入10mmol的1-碘-2-甲基丙烷。在水域中剧烈搅拌2h后，将此溶液用200mL水稀释，用氯仿(6×25mL)萃取。合并氯仿溶液用水洗，硫酸镁干燥。用正己烷重结晶。

第二步：10mmol的1-异丁基咪唑，30mmol的1-碘-2-甲基丙烷溶解在20mL甲苯中回流12h。蒸干甲苯再将固体加入THF中冲洗，过滤等到固体，柱层析分离得到灰白色固体产物1.07g，产率为60％。

对比例2

将100mmol的2,4,6-三甲基苯胺，50mmol的多聚甲醛与40mL甲苯溶于原地瓶中，在100℃下加热1h。将混合溶液降温至40℃加入50mmol浓盐酸(37％的水溶液)立即有大量的白色固体沉淀产生。在此悬浊液中加入50mmol乙二醛。此混合溶液加热至回流反应1.5h。将溶液冷却将易挥发的物质在真空状态下蒸出，剩余黑色的粘性焦油。将此焦油磨碎用大量丙酮洗涤即得白色固体产物1,3-(2,4,6-三甲基苯基)咪唑氯化盐，相对于使用合环的方法生成较复杂的NHC焦油等产物很难分离，产率为40％。

通过实施例1-8以及对比例1-2中的实验结果，可以得出采用本发明所述的制备方法，在制备过程中，通过C-N偶联反应来合成N-取代咪唑，从而拓展了由咪唑为原料合成NHC前体的类型，从而可以制备结构更复杂丰富的NHC前体；另外，相比于现有技术中的多组分反应构建咪唑环的反应，该制备方法中的反应体系更简便，且所使用的原料毒性小，以及反应产物易分离提纯；通过实施例1-7与实施例8的实验结果，可以得出在持续通入空气的状态下进行C-N偶联反应，能够使最终反应产物氮杂环卡宾前体的产率提高。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种氮杂环卡宾前体的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将分子式为R³-B(OH)₂的硼酸和咪唑在第一溶剂存在下进行C-N偶联反应，生成N-取代咪唑；

(2)将所述N-取代咪唑在第二溶剂存在下与分子式为R⁴-X的卤代物进行烷基化反应；

其中，R³和R⁴相同或不同，且各自独立地为C₁-C₆的烷基或其异构体、取代芳基或未取代芳基；X为I^-、Br^-或Cl^-；

优选地，R³为取代芳基或未取代芳基，R⁴为C₁-C₆的烷基或其异构体，X为I^-或Cl^-。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述C-N偶联反应在持续通空气的状态下进行。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于1毫摩尔的咪唑，空气的通入速度为0.01-1Nm³/min。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述硼酸为苯基硼酸、对甲基苯基硼酸、对甲氧基苯基硼酸、对氟苯基硼酸和2,3,4,5,6-五氟苯基硼酸中的一种或多种；所述卤代物为1-碘乙烷、2-碘丙烷和2-氯丙烷中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种；所述第二溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜中的一种或多种；优选地，所述第一溶剂为甲醇和/或乙醇；所述第二溶剂为甲苯、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述C-N偶联反应的条件为：反应温度为65-100℃，优选为65-80℃，反应时间为0.5-72小时，优选为2-30小时；在步骤(2)中，所述烷基化反应的条件为：反应温度为100-200℃，优选为110-180℃，反应时间为0.5-72小时，优选为5-50小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述咪唑与所述硼酸的用量的摩尔比为1：1-5；在步骤(2)中，所述N-取代咪唑与所述卤代物的用量的摩尔比为1：1-10；优选地，在步骤(1)中，所述咪唑与所述硼酸的用量的摩尔比为1：1-3；在步骤(2)中，所述N-取代咪唑与所述卤代物的用量的摩尔比为1：1-8。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述C-N偶联反应在MY催化剂的存在下进行，其中M为铜、钯或镍，Y为I^-、Br^-或Cl^-；优选地，M为铜，Y为I^-。

9.根据权利要求8所述的方法，其中，以1毫摩尔的咪唑为基准，所述催化剂的用量为0.01-0.1毫摩尔，优选为0.03-0.08毫摩尔。

10.根据权利要求1所述的方法，其中，该方法还包括用第三溶剂洗涤提纯烷基化反应后得到的产物，且所述第三溶剂为戊烷、己烷、正己烷、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种。