CN105213495A - 一种中药组合物用于制备治疗小儿哮喘药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药技术领域，涉及一种中药组合物用于制备治疗小儿哮喘药物中的用途，所述的中药组合物包括以下重量份数的制备原料：鸡血藤20~28份、止咳菊20~30份、白苏子16~30份、紫苏叶14~22份、川楝子8~16份、前胡6~14份、连翘8~18份、木香6~12份、薄荷8~12份、虎杖10~16份和甘草6~12份。本发明涉及的中药组合物药材与药量配伍科学，具有润肺下气，宣肺平喘，化痰止咳，理气宽中等方面的功效，临床上用于治疗小儿哮喘具有起效快，疗效好等显著的治疗优势。

Description

一种中药组合物用于制备治疗小儿哮喘药物中的用途

技术领域

本发明属于中药技术领域，涉及一种中药组合物用于制备治疗小儿哮喘药物中的用途。

背景技术

小儿哮喘是一种多种因素共同参与的气道慢性炎症，是儿童时期的常见病，多见于婴幼儿和学龄期儿童。临床症状表现反复发作性咳嗽、喘鸣和呼吸困难，并伴有气道高反应性，是一种可逆性、梗阻性呼吸道疾病。诱发支气管哮喘的因素是多方面的，常见因素包括：1）过敏原，包括呼吸道病毒，尘螨、屋尘、多价花粉、羽毛等吸入性过敏原以及食物过敏等；2）非特异性刺激物质，如灰尘、烟、气味等；3）气候，儿童患者对气候变化很敏感，如气温突然变冷或气压降低，常可激发哮喘发作；4）精神因素，大哭大笑或激怒恐惧后可引起哮喘发作；5）遗传因素，家庭及个人具有过敏史的儿童，其患病率较一般群体高；6）剧烈持续的奔跑和一些药物也可诱发哮喘。

吸入糖皮质激素是目前西医治疗小儿哮喘最常用的有效办法，给药途径方便，药物靶点明确，可以减轻哮喘症状、降低气道高反应性及减少哮喘的急性加重，但对慢性哮喘的控制不理想，且长期大剂量使用会对患儿的生长发育造成影响，并有导致全身不良反应的可能性。其他应用于小儿哮喘的药物如拟交感胺类和共碱类等平喘药物，茶碱类和抗胆碱类药物等，药物副作用明显，长久使用可产生耐药性，只适用于小儿哮喘急性发作的治疗。

中医认为，小儿哮喘的病机与肺、脾、肾有关。由于肺气根于肾，如哮喘延久，肾气虚衰，并可出现肾不纳气或上实下虚的症象。发作时治疗以平喘降逆、宣肺化痰为主，而缓解期的治疗，需抓住肺、脾、肾三脏不足和痰瘀内伏的疾病之本，根据患儿不同体质状况，采用益肺、健脾、补肾、活血之法进行治疗。其中补肺可固表，以御六淫邪气之侵袭，减少复发。现代药理研究也已证实，补肺气能提高机体免疫防御功能，增强皮肤黏膜的屏障作用。

中国专利申请201410251750.6公开了一种治疗小儿哮喘的中药组合物，主要包括以下制备原料：紫苏，胖大海，桑叶，紫菀，栀子，茯苓，款冬花，党参，龙胆草，黄芪，黄连，香薷，麻黄，白芍，五味子，甘草。该中药组合物具有免疫调节及活血化瘀的效果，但临床试验发现其存在轻度腹泻的不良反应。

中药治疗小儿哮喘具有作用温和，标本兼治，起效持久等特点，结合现代中医药发展理论，对中药成分进行筛选提取及科学的配伍，寻求一种药效稳定，副作用低，疗效显著的治疗小儿哮喘的中药组合物，具有十分重要的临床意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种中药组合物用于制备治疗小儿哮喘药物中的用途，该中药组合物具有化痰止咳，宣肺平喘，润肺下气和舒肝理气的功效，具备治疗效果显著、药效稳定、制备工艺简单、药物成本低和易于推广应用等优点。

此外，本发明还提供相应的制造工艺将该中药组合物在保证疗效的前提下制成方便易用的成品制剂。

本发明涉及的中药组合物包括以下重量份数的制备原料：

鸡血藤20~28份、止咳菊20~30份、白苏子16~30份、紫苏叶14~22份、川楝子8~16份、前胡6~14份、连翘8~18份、木香6~12份、薄荷8~12份、虎杖10~16份和甘草6~12份。

优选地，所述的中药组合物包括以下重量份数的制备原料：

鸡血藤20份、止咳菊20份、白苏子16份、紫苏叶14份、川楝子8份、前胡6份、连翘8份、木香6份、薄荷8份、虎杖10份和甘草6份。

优选地，所述的中药组合物包括以下重量份数的制备原料：

鸡血藤28份、止咳菊30份、白苏子30份、紫苏叶22份、川楝子16份、前胡14份、连翘18份、木香12份、薄荷12份、虎杖16份和甘草12份。

优选地，所述的中药组合物包括以下重量份数的制备原料：

鸡血藤24份、止咳菊26份、白苏子24份、紫苏叶18份、川楝子14份、前胡12份、连翘14份、木香10份、薄荷10份、虎杖14份和甘草8份。

本发明还提供了所述中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

S1：取鸡血藤，洗去杂质，干燥后粉碎，过80-100目筛，加入鸡血藤粗粉总重量8-10倍量体积分数为60-80%的乙醇，再加入鸡血藤粗粉总量0.8%-1.2%的纤维素酶，在38-45℃下浸提1-2小时，然后在85-95℃回流提取1-2小时，过滤并保留鸡血藤滤渣，滤液减压浓缩至60℃下相对密度为1.10-1.25的浸膏，得鸡血藤提取物；

S2：取止咳菊、白苏子、紫苏叶、川楝子、前胡、连翘、木香、薄荷、虎杖和甘草，洗去杂质，干燥后粉碎，与步骤S1得到的鸡血藤药渣混合，加入上述粗粉总量15-20倍量的水，浸泡20-30分钟，回流提取2-3次，每次1-3小时，过滤，合并滤液，将滤液减压浓缩至60℃下测相对密度为1.10-1.20的浸膏，冷却，边搅拌边缓慢加入乙醇至含醇量为40-60%，4℃静置12-24小时，过滤并保留滤渣，得滤液A；

S3：将步骤S2得到的滤渣边搅拌边缓慢加入滤渣重量4-6倍量体积分数为40-60%的乙醇，4℃静置3-5小时，过滤，得滤液B和滤渣；滤渣再用40-60%的乙醇洗涤2-3遍，收集并合并洗涤液；

S4：将步骤S2得到滤液A与步骤S3得到滤液B和洗涤液混合，混匀后减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.20-1.25的浸膏；

S5：将步骤S1得到的鸡血藤提取物与步骤S4得到的浸膏混合均匀，进行喷雾干燥，进风温度80-120℃，出口温度45-80℃，风速5-10m/s，压力0.02-0.1kPa；将干燥后的粉末过100-200目筛，即得。

本发明药物组方的组方分析：

本发明药物组方以鸡血藤、止咳菊和白苏子为君药，补肺，止咳化痰，润肺下气；以紫苏叶、川楝子、前胡和连翘为臣药，清热润肺，益肺滋肾，舒肝理气，宽中化痰，祛痰镇咳；以木香、薄荷和虎杖为佐药，理气宽中，散风清热，降气化痰；以甘草为使药，温中，解毒，调和诸药，使诸药搭配，协同作用，共同达到宣肺平喘，化痰止咳，润肺下气，生津利咽的功效，对小儿哮喘具有十分显著的治疗效果。

与现有技术相比，本发明中药组合物具有如下技术优势：

（1）本发明中药组合物为纯天然中药制剂，毒副作用小，适用于小儿哮喘的长期治疗。

（2）本发明中药组合物药材与药量配伍科学，具有宣肺平喘，化痰止咳，润肺下气，生津利咽等方面的功效，临床上用于治疗小儿哮喘具有起效快，疗效好等显著的治疗优势，可明显改善喘息、呼吸困难、胸闷、咳嗽等临床症状，有利于保护和维持患者正常的肺功能。

（3）本发明中药组合物还具有药效稳定、制备工艺简单、成本低和易于推广应用等优点。

具体实施方式

以下将通过具体实施例对本发明进行进一步描述，本领域技术人员应理解，本发明除以下实施例外还可做出其他类似的改变获得相似的结果而不脱离本发明的内容和精神范围。

实施例1

本发明实施例1中药组合物包括以下重量份数的制备原料：

鸡血藤20份、止咳菊20份、白苏子16份、紫苏叶14份、川楝子8份、前胡6份、连翘8份、木香6份、薄荷8份、虎杖10份和甘草6份。

制备方法如下：

S1：取鸡血藤，洗去杂质，干燥后粉碎，过80目筛，加入鸡血藤粗粉总重量8倍量体积分数为60%的乙醇，再加入鸡血藤粗粉总量0.8%的纤维素酶，在38℃下浸提1小时，然后在85℃回流提取1小时，过滤并保留鸡血藤滤渣，滤液减压浓缩至60℃下相对密度为1.10的浸膏，得鸡血藤提取物；

S2：取止咳菊、白苏子、紫苏叶、川楝子、前胡、连翘、木香、薄荷、虎杖和甘草，洗去杂质，干燥后粉碎，与步骤S1得到的鸡血藤药渣混合，加入上述粗粉总量15倍量的水，浸泡20分钟，回流提取2次，每次1小时，过滤，合并滤液，将滤液减压浓缩至60℃下测相对密度为1.10的浸膏，冷却，边搅拌边缓慢加入乙醇至含醇量为40%，4℃静置12小时，过滤并保留滤渣，得滤液A；

S3：将步骤S2得到的滤渣边搅拌边缓慢加入滤渣重量4倍量体积分数为40%的乙醇，4℃静置3小时，过滤，得滤液B和滤渣；滤渣再用40%的乙醇洗涤2遍，收集并合并洗涤液；

S4：将步骤S2得到滤液A与步骤S3得到滤液B和洗涤液混合，混匀后减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.20的浸膏；

S5：将步骤S1得到的鸡血藤提取物与步骤S4得到的浸膏混合均匀，进行喷雾干燥，进风温度80℃，出口温度45℃，风速5m/s，压力0.02kPa；将干燥后的粉末过100目筛，即得中药组合物细粉；

S6：取上述中药组合物细粉1份，蔗糖粉3份、糊精1.25份及乙醇适量，制软材，过16目筛制颗粒，干燥，即得中药组合物颗粒剂。

实施例2

本发明实施例2中药组合物包括以下重量份数的制备原料：

鸡血藤28份、止咳菊30份、白苏子30份、紫苏叶22份、川楝子16份、前胡14份、连翘18份、木香12份、薄荷12份、虎杖16份和甘草12份。

制备方法同实施例1。

实施例3

本发明实施例3中药组合物包括以下重量份数的制备原料：

鸡血藤24份、止咳菊26份、白苏子24份、紫苏叶18份、川楝子14份、前胡12份、连翘14份、木香10份、薄荷10份、虎杖14份和甘草8份。

制备方法如下：

S1：取鸡血藤，洗去杂质，干燥后粉碎，过100目筛，加入鸡血藤粗粉总重量10倍量体积分数为80%的乙醇，再加入鸡血藤粗粉总量1.2%的纤维素酶，在45℃下浸提2小时，然后在95℃回流提取2小时，过滤并保留鸡血藤滤渣，滤液减压浓缩至60℃下相对密度为1.25的浸膏，得鸡血藤提取物；

S2：取止咳菊、白苏子、紫苏叶、川楝子、前胡、连翘、木香、薄荷、虎杖和甘草，洗去杂质，干燥后粉碎，与步骤S1得到的鸡血藤药渣混合，加入上述粗粉总量20倍量的水，浸泡30分钟，回流提取3次，每次3小时，过滤，合并滤液，将滤液减压浓缩至60℃下测相对密度为1.20的浸膏，冷却，边搅拌边缓慢加入乙醇至含醇量达60%，4℃静置24小时，过滤并保留滤渣，得滤液A；

S3：将步骤S2得到的滤渣边搅拌边缓慢加入滤渣重量6倍量体积分数为60%的乙醇，4℃静置5小时，过滤，得滤液B和滤渣；滤渣再用60%的乙醇洗涤3遍，收集并合并洗涤液；

S4：将步骤S2得到滤液A与步骤S3得到滤液B和洗涤液混合，混匀后减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.25的浸膏；

S5：将步骤S1得到的鸡血藤提取物与步骤S4得到的浸膏混合均匀，进行喷雾干燥，进风温度120℃，出口温度80℃，风速10m/s，压力0.1kPa；将干燥后的粉末过200目筛，即得中药组合物细粉；

S6：取400g蔗糖加600mL水加热溶解制成糖浆，加入上述中药组合物细粉25g和5%羟苯乙酯10mL，充分溶解和混匀，过滤后加水至1000mL，搅匀，灌装于10mL口服液瓶中，灭菌，包装，即得本发明中药组合物口服液。

本发明中药组合物药效学研究：

试验一：本发明中药组合物的临床试验

（一）受试对象

1、中医诊断标准

参照中华人民共和国中医药行业标准《中医病症诊断疗效标准·中医儿科病症（哮喘）诊断疗效标准》的内容拟定。诊断标准为：

1）发作前常有喷嚏、咳嗽等先兆症状，或夜间突然发作。发作时喉间哮鸣，呼吸困难，咯痰不爽，甚则不能平卧，烦躁不安等。

2）常因气候转变、受凉，或接触某些过敏物质等因素诱发。

3）可有婴儿期湿疹史，或家族过敏史。

4）心肺听诊：两肺满布哮鸣音，呼气延长，或闻及湿罗音，心率增快。

5）支气管哮喘，血白细胞总数正常，嗜酸性粒细胞可增高，可疑变应原皮肤试验常呈阳性。伴肺部感染时，血白细胞总数及中性粒细胞可增高。

符合以上标准者，年龄在16岁以下并知情同意愿意受试者均可纳入试验病例。

2、证候分类

发作期

1）寒饮停肺：咳喘哮鸣，恶寒怕冷，鼻流清涕，痰液清稀，四肢欠温，面色淡白。舌质淡胖，苔薄白或白腻，脉浮滑。

2）痰热壅肺：咳喘哮鸣，痰稠色黄，口干咽红，或发热面红。舌质红，苔薄黄或黄腻，脉滑数。

3）外寒肺热：咳喘哮鸣，恶寒发热，流涕喷嚏，咽红，口渴，痰粘色黄。舌质偏红，苔薄白，脉滑数。

4）虚实夹杂：哮喘持续发作，喘促胸满，端坐抬肩，不能平卧。面色晦滞带青，畏寒肢冷，神疲纳呆，小便清长。舌质淡，苔薄白，脉无力。

缓解期

1）肺气亏虚：面色淡白，乏力，自汗，易于感冒。舌质淡，苔薄白，脉细无力。

2）脾气亏虚：食少便溏，面色少华，倦怠乏力。舌质淡，苔少，脉缓无力。

3）肾气亏虚：动则气促，面色淡白，形寒畏冷，下肢欠温，小便清长。舌淡，苔白，脉细无力。

3、排除及剔除病例标准

1）对本药过敏者；

2）合并有心脑血管、肝肾和造血系统等严重原发性疾病，精神病患者；

3）不符合纳入标准、未按规定用药、无法判断疗效或资料不全影响疗效或安全性判断者。

（二）临床试验方案

1、一般资料

按诊断标准筛选出200例符合小儿哮喘诊断标准的临床志愿者患者，男110例，女90例，年龄6个月~14岁，平均年龄6岁。随机分成治疗组和对照组两组，每组各100例，两组年龄、病情分布等影响因素，经统计学处理，无显著性差异，符合分组条件。

2、试验药物及试验方法

治疗组：服用本发明实施例3制备的本发明中药组合物口服液，2岁以下每次5mL，3~4岁每次7.5mL，4~7岁每次10mL，8岁以上每次15mL，每天3次。

对照组：服用小儿咳喘灵口服液（国药准字Z33020522，杭州老桐君制药有限公司），服用方法同治疗组。

两组均以1周为1个疗程，3个疗程后评定疗效。

3、疗效判定标准

痊愈：哮喘症状完全缓解，平时基本不发作，即使偶有轻度发作也不需用药即可缓解，两肺听诊无喘鸣音。

显效：哮喘发作次数明显减少，发作时症状较前明显减轻，两肺听诊偶闻及喘鸣音。

有效：哮喘发作次数有所减少，发作时症状较前有所减轻，两肺听诊可闻及少许喘鸣音。

无效：哮喘发作次数及发作时症状均无改善，两肺听诊时闻及喘鸣音。

4、治疗结果，如表1所示。

表1治疗效果

5、试验结论

临床试验数据显示，本发明中药组合物对于小儿哮喘的治疗效果显著，痊愈率达78%，愈显率达88%，总有效率超过96%，均远高于对照组。同时，经临床观察，治疗过程未见任何不良反应，服药一个疗程后，患者喘息、呼吸困难、胸闷、咳嗽等临床症状均有明显改善。临床实验证明本发明中药组合物治疗小儿哮喘起效快，治疗效果显著，可作为治疗小儿哮喘的药物使用，临床推广价值高。

试验二：本发明中药组合物对过敏性哮喘豚鼠作用的实验研究

1、试验动物选择与分组：健康SPF级豚鼠72只，体重280~320g，3~5周龄，雌雄各半，随机分为9组，每组8只。

2、过敏性哮喘豚鼠模型的建立

正常对照组以生理盐水致敏和引喘，其余各组豚鼠腹腔注射1mL10%卵蛋白（OA）生理盐水溶液致敏。2周后，给予1%OA生理盐水溶液雾化吸入诱导哮喘发作，以豚鼠腹肌出现明显收缩、呛咳、喘鸣等呼吸道梗阻症状为阳性，连续诱喘3天后，对各组豚鼠进行灌胃给药。

3、试验药物及给药方案：

A组：将本发明实施例1制得的中药组合物颗粒剂，用水调配成浓度为0.6g/ml、0.4g/ml和0.2g/ml的溶液，备用。取3组过敏性模型豚鼠，标记为A组高剂量组（2.4g/kg）、中剂量组（1.6g/kg）和低剂量组（0.8g/kg），高剂量组用浓度为0.6g/ml的药物溶液，中剂量组用浓度为0.4g/ml的药物溶液，低剂量组用浓度为0.2g/ml的药物溶液，按剂量每天灌胃1次，连续给药8天。

B组：试验药物为本发明实施例2制得的中药组合物颗粒剂，给药方案同A组。

模型对照组：等容积生理盐水每天灌胃1次，连续灌胃8天。

阳性对照组：阳性对照药为小儿咳喘灵颗粒（国药准字Z20053197，江西药都仁和制药有限公司），用水调配成0.6g/ml的溶液，按2.4g/kg的剂量每天灌胃给药1次，连续给药8天。

正常对照组：等容积生理盐水每天灌胃1次，连续灌胃8天。

4、试验方法：豚鼠末次给药24h后用3%戊巴比妥钠（40mg/kg）腹腔麻醉，腹主动脉取血后，立即进行肺泡灌洗术，每次抽取生理盐水5mL，缓慢注入气管后回收，共3次，收集所有支气管肺泡灌洗液（BALF），离心，取上清备用。测定血液和BALF中嗜酸粒细胞（EOS）、内皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）的含量。

5、试验结果

各组豚鼠血液中EOS、ET-1和NO的含量如表2所示，各组豚鼠BALF中EOS、ET-1和NO的含量如表3所示。

表2各组豚鼠血液中EOS、ET-1和NO的含量

注：与正常对照组比较，^△△P?0.01；与模型对照组比较，^* P?0.05，^** P?0.01；与阳性对照组比较，^# P?0.05，^## P?0.01。

表3各组豚鼠BALF中EOS、ET-1和NO的含量

注：与正常对照组比较，^△△P?0.01；与模型对照组比较，^* P?0.05，^** P?0.01；与阳性对照组比较，^# P?0.05，^## P?0.01。

6、试验结论

试验数据显示，与模型对照相比，药物试验组均能有效降低血液和BALF中EOS、ET-1和NO的含量。与阳性对照组相比，本发明中药组合物高剂量组对过敏性哮喘模型豚鼠的治疗效果具有显著性的差异，而中剂量组和低剂量组的治疗效果也优于或与阳性对照组的治疗效果相当。

本发明中药组合物对过敏性豚鼠模型的实验研究表明，本发明中药组合物具有显著降低EOS、ET-1和NO的作用，说明其具有降低炎症反应和支气管高反应性的作用，同时也具有纠正ET-1/NO失衡现象，改善支气管平滑肌收缩和降低血管通透性的效果。试验结果说明本发明中药组合物对哮喘的治疗效果是多方位、综合作用的结果，治疗效果显著，具有很高的临床推广价值。

Claims (6)

1.一种中药组合物用于制备治疗小儿哮喘药物中的用途，其特征在于，所述中药组合物包括以下重量份数的制备原料：

鸡血藤20~28份、止咳菊20~30份、白苏子16~30份、紫苏叶14~22份、川楝子8~16份、前胡6~14份、连翘8~18份、木香6~12份、薄荷8~12份、虎杖10~16份和甘草6~12份。

2.如权利要求1所述的中药组合物用于制备治疗小儿哮喘药物中的用途，其特征在于，所述中药组合物包括以下重量份数的制备原料：

鸡血藤20份、止咳菊20份、白苏子16份、紫苏叶14份、川楝子8份、前胡6份、连翘8份、木香6份、薄荷8份、虎杖10份和甘草6份。

3.如权利要求1所述的中药组合物用于制备治疗小儿哮喘药物中的用途，其特征在于，所述中药组合物包括以下重量份数的制备原料：

鸡血藤28份、止咳菊30份、白苏子30份、紫苏叶22份、川楝子16份、前胡14份、连翘18份、木香12份、薄荷12份、虎杖16份和甘草12份。

4.如权利要求1所述的中药组合物用于制备治疗小儿哮喘药物中的用途，其特征在于，所述中药组合物包括以下重量份数的制备原料：

鸡血藤24份、止咳菊26份、白苏子24份、紫苏叶18份、川楝子14份、前胡12份、连翘14份、木香10份、薄荷10份、虎杖14份和甘草8份。

5.如权利要求1-4任一所述的中药组合物用于制备治疗小儿哮喘药物中的用途，其特征在于，所述的中药组合物被制成口服液、糖浆剂、颗粒剂或散剂。

6.如权利要求1-4任一所述的中药组合物用于制备治疗小儿哮喘药物中的用途，其特征在于，所述的中药组合物的制备方法包括以下步骤：

S1：取鸡血藤，洗去杂质，干燥后粉碎，过80-100目筛，加入鸡血藤粗粉总重量8-10倍量体积分数为60-80%的乙醇，再加入鸡血藤粗粉总量0.8%-1.2%的纤维素酶，在38-45℃下浸提1-2小时，然后在85-95℃回流提取1-2小时，过滤并保留鸡血藤滤渣，滤液减压浓缩至60℃下相对密度为1.10-1.25的浸膏，得鸡血藤提取物；

S2：取止咳菊、白苏子、紫苏叶、川楝子、前胡、连翘、木香、薄荷、虎杖和甘草，洗去杂质，干燥后粉碎，与步骤S1得到的鸡血藤药渣混合，加入上述粗粉总量15-20倍量的水，浸泡20-30分钟，回流提取2-3次，每次1-3小时，过滤，合并滤液，将滤液减压浓缩至60℃下测相对密度为1.10-1.20的浸膏，冷却，边搅拌边缓慢加入乙醇至含醇量达40-60%，4℃静置12-24小时，过滤并保留滤渣，得滤液A；

S3：将步骤S2得到的滤渣边搅拌边缓慢加入滤渣重量4-6倍量体积分数为40-60%的乙醇，4℃静置3-5小时，过滤，得滤液B和滤渣；滤渣再用40-60%的乙醇洗涤2-3遍，收集并合并洗涤液；

S4：将步骤S2得到滤液A与步骤S3得到滤液B和洗涤液混合，混匀后减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.20-1.25的浸膏；

S5：将步骤S1得到的鸡血藤提取物与步骤S4得到的浸膏混合均匀，进行喷雾干燥，进风温度80-120℃，出口温度45-80℃，风速5-10m/s，压力0.02-0.1kPa；将干燥后的粉末过100-200目筛，即得。