CN1052050A - 高含量注射铁剂制备方法 - Google Patents

Abstract

一种以葡萄糖的大分子聚合物为络合及稳定剂， 制备注射用低毒高含量铁制剂的方法，其特征是直接 采用不溶于水的无机铁水洗去杂和添加小分子络合 剂络合，以及制成的注射剂含铁量高达100- 220mg/ml，作为哺乳动物缺铁性贫血的防治剂。

Description

本发明是一种制备含铁量达200mg/ml的动物缺铁性贫血防治用注射铁剂的方法。它包括如下几个步骤：不溶于水的无机铁水洗去杂，与葡萄糖的大分子聚合物及小分子络合剂络合及浓缩。

众所周知，各种哺乳动物，尤其是仔猪哺乳期的生理性贫血，以注射途径补铁效果最为确实，而且快捷方便。现有的注射铁剂的制备方法，大都只能制出含铁量在25-100mg铁/ml的注射剂。个别可生产出含铁量100mg/ml以上，且仍能注射给药的方法，则需要采用搅拌，透析或电透柝、离子交换等设备，或者耗用大量有机溶剂及采用大型离心设备，比生产含量在100mg铁/ml以下的技术在工艺上要复杂得多，设备投资也高得多。

本发明的目的在于避免现有的高含铁量（100mg铁/ml以上）制备技术中设备和工艺复杂，成本高等不足之处，而提供一种工艺简单、经济而又能制备出含铁量高于100mg/ml、粘度仍适于注射给药的制剂的制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施来达到：直接采取不溶于水的无机铁经水洗去杂后，添加小分子络合剂参与络合反应。

本发明还可以通过以下措施来达到：提高络合反应的温度、时间和PH值，以及添加少量小分子络合剂。

由本发明技术制备的产品，为三价铁与葡萄糖大分子聚合物的络合物的灭菌胶液。葡萄糖大分子聚合物可以是葡聚糖、低分子葡聚糖、糊精。葡聚糖既是络合剂，也是稳定剂。

本发明中所用的无机铁，为氢氧化铁、氧化铁的固体粉末或其水悬浊液及含水半固体物。既可用市售成品，也可用其它铁化合物经公知的方法自制。

自制或市售的无机铁中，不同程度地含有一些副产物或杂质，必须纯化才能用于注射铁剂。本发明利用其不溶于水的特点，将其制成悬浊液，经反复用水沉淀、洗涤，达到纯化去杂的目的。根据所含杂质的多少，洗涤用水量可相应变化。

纯化过程也可在铁与大分子聚合物形成络合物后，以其它公知的方法进行。

纯化后的无机铁，再与葡萄糖大分子聚合物进行络合，反应的介质为水。铁与糖的比例，以1∶0.25-0.3为宜。

络合反应前，在无机铁与葡萄糖大分子聚合物的水混悬液中加入小分子的络合剂。本发明中的小分子络合剂为葡萄糖酸或庚醛糖酸。

小分子络合剂的添加量，为大分子络合剂（W/W）的0.1-30%。过高的添加比例，会使制品的生物学价值降低，毒性增加。

络合反应的温度，以80-200℃为宜，最好为80-130℃。根据不同的反应温度，反应时间在15分钟-5小时，最好为20分钟-2小时。

络合反应的PH值，以6-14为宜，最好在8-12。调节PH值可用氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。

经络合反应后形成的葡聚糖铁胶体溶液，再经浓缩至含铁量达100-200mg/ml。浓缩的方法，可用加热蒸发、减压蒸发、薄膜蒸发或其它公知的浓缩方法，包括有机溶剂沉淀法。

浓缩液经酸或碱调节PH值至药典要求的范围，并加适量NaCl调节渗透压至0.85-0.9%;以及加苯酚至0.5%以防腐。

也可以调PH、渗透压，加防腐剂前将胶液过滤，以除去可能存在的颗粒。过滤可用3号垂熔滤斗或其它公知方法。

最后将胶液分装安瓿，以10磅30分钟或15磅20分钟高压蒸发灭菌，即成为可用于肌肉注射的制剂。

也可将络合后的胶液直接浓缩成干燥固体，需要时再用H₂O重新配制成注射剂：或者直接以干燥固体经口给药。

本发明与现有技术相比，有如下优点：

1、直接用不溶于水的无机铁化合物水洗去杂，节省了现有150mg铁/ml以上技术中必须的透柝、电透柝、离子交换，有机溶剂沉淀等纯化去杂设备或材料;或者，反应形成的络合物，无需象一些现有技术那样，经过几步进一步处理后才能浓缩，分装等。

2、产品含铁量高达150-200mg/ml，每头仔猪仅注射一次、一毫升即可满足需要，此项减少了产品的应用单位的大量人力和仔猪捕捉应激的次数;而且，高含量的制剂，可与连续注射器配合使用，在畜牧方面大大提高工效。

3、采用添加葡萄糖酸或庚醛糖酸作为络合剂，形成的产品，比现有技术中添加其它小分子络合剂所形成的产品毒性更低，以致含量200mg铁/ml时仍能通过药典的毒性试验要求。

本发明将结合实施例及比较例进一步详述：

实施例一：

氢氧化铁粉末500克，水10公升，混合均匀成混悬液，静置沉淀，然后虹吸法去上清。将沉淀物与10%的葡聚糖溶液2400ml混合摇匀;加10%NaOH溶液50ml，15%的葡萄糖酸180ml，置高压灭菌锅中经15磅/平方英寸、一个半小时加热高压处理。然后将其置大口容器，常压下加热煮沸蒸发浓缩至3000ml，加稀盐酸调节PH值至6.0;加氯化钠至0.85%。再继续隔水煮沸蒸发浓缩至1250ml，加苯酚6.3ml，搅匀，分装安瓶。经15磅/平方英寸20分钟高压灭菌后，取样测得其含铁量198.7mg/ml。小白鼠静脉注射毒力试验及其它药检结果，符合药典要求。

实施例二：

50%（w/v）氯化铁水溶液9000ml，12%氢氧化钠水溶液9500ml，混合制成不溶于水的“铁泥”。再加常水40公升，混匀洗涤，成为悬浊液。静置沉淀后虹吸去上清，将沉淀物再如此沉淀，去上清重复3次;将沉淀再用去离子水40公升、蒸馏水各重复沉淀、洗涤3次，得沉淀物。将沉淀物与15%的葡聚糖水溶液4800ml混合均匀，再加14%碳酸钠水溶液600ml，混匀。再加18%的庚醛糖酸580ml，然后置高压消毒柜中以15磅/平方英寸的压力加热处理30分钟，再在40立升搪瓷桶中，加热蒸发浓缩至2万ml。将浓缩物加稀盐酸调节PH值至6.2后，再继续隔水加热浓缩至3000ml。再将浓缩物加NaCl溶液调节至氯含量0.5%后，加苯酚0.5%，分装，15磅/平方英寸的压力下高压灭菌15分钟。取样测含铁量201mg/ml，粘度：6号针头可以抽吸。小白鼠毒性检验及其它指标，符合药典标准。

实施例三：

除采用20%的糊精溶液4800ml外，其它同实施例二。取样测其含量为131.5mg/ml，粘稠度无碍注射用。小白鼠注射及其指标达到药典要求。

比较例一：

在湖北某猪场1989年春季生产的湖北白猪和大白品种仔猪中，以同窝仔猪分为不注射铁剂（空白）对照组，国外引进的（由已有技术制成的）含量为100mg/ml的制品“安化铁”2ml注射组，和本发明制出的（含铁量200mg/ml）1ml注射组，比较试验的结果见表1。

又以同窝仔猪设已有技术的制品（安化铁，100mg铁/ml）2ml与本发明技术的产品1ml（200mg铁/ml）两组对照比较试验，结果见表2。

结果表明，本发明的制品对仔猪抗贫血效果显著。在仔猪发生贫血最严重的第4周龄时，仍能保持血红蛋白（Hb）值处于正常状态，显著高于处于贫血状态的空白对照组（表1）。在增重方面，也明显高于空白对照组的双月断奶重（表1）;与已有技术形成的制品（安化铁）2ml注射的结果一致（表1、表2）。

比较例二：

在湖北某猪场1989年春季生产的120头仔猪中，以本发明方法制备的制品1ml（200mg铁/ml）肌肉注射2-4日龄仔猪，同时以市售进口同类产品“血多素”（200mg铁/ml）1ml肌注射同窝仔猪作对照，结果如表3。

结果可见，以本发明方法制备的高含量注射铁剂，与已有技术制出的同样含量的制品比较，在对仔猪的抗贫血效果（Hb值）上一致，增重效果更好。

Claims (9)

1、一种以葡萄糖的大分子聚合物为络合及稳定剂，制备注射用低毒高含量铁制剂的方法，其特征是：直接采用不溶于水的无机铁水洗去杂和添加小分子络合剂络合，以及制成的注射剂含量高达100-220mg铁/ml。

2、根据权利要求1，其特征是，所说的不溶于水的无机铁是氢氧化铁、氧化铁粉或颗粒。

3、根据权利要求1，其特征是，所说的不溶水的无机铁是由其它无机铁或有机铁制备而成的氢氧化铁、氧化铁水不溶性物。

4、根据权利要求1、2和3，其特征是，所说的不溶于水的无机铁与大分子络合剂的（干重）比为1∶0.25-3.0。

5、根据权利要求1，其特征是，所说的络合反应的PH值为7-14。

6、根据权利要求1，其特征是，所说的络合反应的温度为80-200℃，时间15分钟-5小时。

7、根据权利要求1，其特征是，所说的高含铁量注射剂制备方法中去除杂质及反应副产物的方法是直接用水洗涤，沉淀及弃上清。

8、根据权利要求1，其特征是，所说的小分子络合剂为葡萄糖酸、庚醛糖酸。

9、根据权利要求1和8，其特征是，所说的小分子络合剂添加的比例为葡萄糖大分子聚合物的1-30%。