CN105198856A - 一种2-(6-取代1,3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种如通式I所示的2-(6-取代1,3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的制备方法，该方法工艺简便，可以避免保护基的脱除步骤，减少了副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，反应收率大大提高，并且能够制得现有技术难以得到的大空间位阻的酯。本发明的合成方法使成本得到降低，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种可作为他汀类药物中间体的2-(6-取代1,3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的制备方法。
背景技术
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，其通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。故而他汀类药物在降血脂方面被称为“神奇的药物”。
通式I所示的2-(6-取代1,3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物
是人工合成他汀类药物的重要中间体，如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀等。
现阶段，针对通式I所示化合物的合成已经有了很多研究，也有了一些相关报道，但是这些方法均存在明显的不足。例如，中国专利CN1662520B中公开了一种方法，以通式III所示化合物在惰性溶剂中与酰氯化试剂接触形成相应的酰氯，然后在N-吗啡啉存在下与通式为R2OH的醇反应生成产物，
式III中，M选自H、碱金属或碱土金属。该方法的报道收率可达到80-90％，但是申请人经过多次实验发现其收率较低，仅为10％左右，并且该方法使用酰氯化试剂，反应较为剧烈，副产物较多，故而不适宜大规模反应的进行。又如，中国专利CN100378091C中也公开了一种方法，以通式IV所示化合物为原料，在酸催化剂的存在下与缩醛化试剂反应生成式I结构的化合物
该方法同样具有反应收率较低的问题，并且由于空间位阻等原因很难形成R1的碳原子数为3个以上的酯。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种如通式I所示的2-(6-取代1,3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的制备方法。该方法价廉、稳定、高产，且适合大规模化生产。
本发明的目的可通过以下技术方案实现。
一种如通式I所示的2-(6-取代1,3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的制备方法，
其特征在于：将通式II所示的羧酸在溶剂中与对应于R1基团的烯烃反应，
其中，
X选自离去基团、叠氮基、-CN、-OH、或-COOR4；
R2和R3各自独立地选自具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或者R2和R3彼此相连形成-(CH2)4-或-(CH2)5-；
R1和R4各自独立地表示酯残基。
在本发明的上述制备方法中，离去基团可选自下列基团：卤素，如Cl、Br或I；甲苯磺酸酯基；甲磺酰基；酰氧基，优选具有1-6个碳原子的酰氧基，特别是乙酰氧基；苯乙酰氧基；烷氧基，优选具有1-6个碳原子的烷氧基；(杂)芳氧基，优选具有6-12个碳原子的(杂)芳氧基。
R4选自酯残基，优选具有1-6个碳原子的烷基、或具有6-12个碳原子的芳基。
优选地，X为卤素，特别是Cl。
R1选自酯残基，优选烷基如具有2-6个碳原子的烷基、或芳基如具有8-12个碳原子的芳基，更优选乙基、丙基、异丁基、或叔丁基，特别优选叔丁基。
优选地，R2和R3各自独立地选自甲基或乙基，特别优选两者都是甲基。
所述烯烃与R1基团相对应，优选具有2-6个碳原子的烯烃，如乙烯、丙烯、正丁烯、异丁烯、戊烯、异戊烯。烯烃的使用量相对于通式II所示羧酸过量，两者摩尔比优选为1-6：1，更优选1-2：1。
本发明公开的制备方法中，通式II所示羧酸在适宜的溶剂中与烯烃反应，该溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等。
所述反应优选在-80℃～室温下进行，更优选在-80℃～10℃下进行。反应时间应确保反应充分进行，这对本领域技术人员来说是容易确认的。示例性地，反应时间例如可以是3-6小时。
优选地，反应在体系包括催化剂的前提下进行。适宜的催化剂选自路易斯酸，如三氟化硼络合物、SbF5、三氯化铝、三氯化铁、五氯化铌、氯化锌、四氯化锡或镧系元素的三氟甲磺酸盐，特别优选三氟化硼络合物，如三氟化硼乙醚、三氟化硼四氢呋喃、三氟化硼丙酮、三氟化硼乙腈等。催化剂的用量，相对于通式II所示羧酸，两者的摩尔比为0.01-5：1，优选0.01-3：1。
相对于现有技术，本发明公开的通式I所示化合物的制备方法工艺简便，可以避免保护基的脱除步骤，减少了副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，且反应收率大大提高。并且申请人还发现，对于现有技术中难以得到的大空间位阻的酯，如叔丁酯之类的酯，也可以通过本发明所述的方法简单、可再现且高收率地获得。本发明的合成方法使成本得到降低，更为适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例以对本发明做进一步详细说明，但不应将其理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
将50g2-(6-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸溶于250mL二氯甲烷中，温度降至-80℃，加入异丁烯18g，再加入三氟化硼乙醚28.4mL，搅拌条件下保温反应6小时，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分去水相，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到目标产物油状物50.3g，收率80.3％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.40(s,9H),1.14(s,6H),1.48-1.73(dd,2H),2.51-2.26(d,2H),3.38-3.63(d,2H),4.11(m,1H),4.43(m,1H).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝279.7。
实施例2
将50g2-(6-氰基甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸溶于250mL二氯甲烷中，温度降至-70℃，加入乙烯6.6g，再加入四氯化锡27.5mL，搅拌条件下保温反应6小时，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分去水相，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到目标产物油状物51.8g，收率82.1％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.30(t,3H),1.41(s,6H),1.48-1.73(dd,2H),2.26-2.51(d,2H),2.41-2.66(d,2H),3.8(m,1H),4.12(q,2H),4.43(m,1H).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝270.3。
实施例3
将50g2-(6-乙酰氧基甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸溶于250mL二氯甲烷中，温度降至10℃，加入丙烯12.8g，再加入三氯化铝54.1g，搅拌条件下保温反应3小时，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分去水相，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到目标产物油状物49.2g，收率80.1％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.35(d,6H),1.41(s,6H),1.48-1.73(m,2H),2.01(s,3H),2.26-2.51(d,2H),4.09-4.34(d,2H),4.31(m,1H),4.39(m,1H),4.43(m,1H).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝270.3。
实施例4
将50g2-(6-叠氮基甲基-2，2-二乙基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸溶于250mL二氯甲烷中，室温下加入异丁烯12.2g，再加入三氯化铝51.7g，搅拌条件下保温反应3小时，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分去水相，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到目标产物油状物49.4g，收率81.2％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.96(t,6H),1.40(s,9H),1.30-1.60(d,2H),1.48-1.73(dd,2H),1.59(q,4H),2.26-2.51(d,2H),3.80(m,1H),4.43(m,1H).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝314.4。
实施例5
将50g2-(6-氯甲基-2，2-二乙基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸溶于250mL二氯甲烷中，在10℃下加入丙烯12.8g，再加入二氯化锌54.4g，搅拌条件下保温反应4小时，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分去水相，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到目标产物油状物49.7g，收率81.2％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.96(t,6H),1.35(d,6H),1.48-1.73(dd,2H),1.59(q,4H),2.26-2.51(d,2H),3.39-3.63(d,2H),4.11(m,1H),4.31(m,1H),4.43(m,1H).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝307.8。
实施例6
将50g2-(6-氯甲基-2，2-二乙基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸溶于250mL四氢呋喃中，在10℃下加入异丁烯20.2g，再加入三氟化硼四氢呋喃28.4g，搅拌条件下保温反应3小时，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分去水相，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到目标产物油状物50.2g，收率82.1％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.96(t,6H),1.40(s,9H),1.48-1.73(dd,2H),1.59(q,4H),2.26-2.51(d,2H),2.41-2.66(d,2H),3.8(m,1H),4.43(m,1H).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝307.8。
实施例7
将50g2-(6-氰基甲基-2，2-二乙基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸溶于250mL乙腈中，在-50℃下加入异丁烯17.5g，再加入三氟化硼乙腈11.6g，搅拌条件下保温反应6小时，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分去水相，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到目标产物油状物50.5g，收率81.9％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.96(t,6H),1.40(s,9H),1.48-1.73(dd,2H),1.59(q,4H),2.26-2.51(d,2H),2.41-2.66(d,2H),3.8(m,1H),4.43(m,1H).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝298.4。
实施例8
将50g4-甲氧基甲基-1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷-2-乙酸溶于250mL四氢呋喃中，在-30℃下加入异丁烯19.5g，再加入三氟化硼乙醚13.8g，搅拌条件下保温反应6小时，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分去水相，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到目标产物油状物48.4g，收率79.5％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.40(s,9H),1.39-1.49(m,4H),1.43-1.46(m,2H),1.58-1.83(t,4H),1.48-1.73(dd,2H),2.26-2.51(d,2H),3.38-3.63(d,2H),3.24(s,3H),4.12(m,1H),4.43(m,1H).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝315.2。
实施例9
将50g9-氰基甲基-6,10-二氧杂螺[4.5]葵烷-7-乙酸溶于250mL二氯甲烷中，在10℃下加入异丁烯17.2g，再加入三氟化硼乙醚11.2g，搅拌条件下保温反应3小时，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，分去水相，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到目标产物油状物48.7g，收率78.9％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ1.40(s,9H),1.48-1.73(dd,2H),1.46-1.56(m,4H),2.64-1.89(t,4H),2.26-2.51(d,2H),2.41-2.66(d,2H),3.80(m,1H),4.43(m,1H).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝296.2。
最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明。尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (14)
1.一种如通式I所示的2-(6-取代1,3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的制备方法，
其特征在于：将通式II所示的羧酸在溶剂中与对应于R1基团的烯烃反应，
其中，
X选自离去基团、叠氮基、-CN、-OH、或-COOR4；
R2和R3各自独立地选自具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或者R2和R3彼此相连形成-(CH2)4-或-(CH2)5-；
R1和R4各自独立地表示酯残基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述离去基团选自卤素、甲苯磺酸酯基、甲磺酰基、酰氧基、苯乙酰氧基、烷氧基、(杂)芳氧基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R4选自具有1-6个碳原子的烷基、或具有6-12个碳原子的芳基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：X选自卤素，特别是Cl。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R2和R3各自独立地选自甲基或乙基，或者R2和R3彼此相连形成-(CH2)4-或-(CH2)5-，优选两者都是甲基。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R1选自具有2-6个碳原子的烷基或具有8-12个碳原子的芳基，更优选乙基、丙基、异丁基、或叔丁基，特别优选叔丁基。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述烯烃选自具有2-6个碳原子的烯烃，如乙烯、丙烯、正丁烯、异丁烯、戊烯、异戊烯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：烯烃与通式II所示羧酸的摩尔比为1-6：1，优选1-2：1。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、或乙腈。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应在-80℃～室温下进行，优选在-80℃～10℃下进行。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应在体系包括催化剂的前提下进行。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂选自路易斯酸，如三氟化硼络合物、SbF5、三氯化铝、三氯化铁、五氯化铌、氯化锌、四氯化锡或镧系元素的三氟甲磺酸盐。
13.根据权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂是三氟化硼络合物，如三氟化硼乙醚、三氟化硼四氢呋喃、三氟化硼丙酮、三氟化硼乙腈。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的制备方法，其特征在于：催化剂与通式II所示羧酸的摩尔比为0.01-5：1，优选0.01-3：1。
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| TA01 | Transfer of patent application right |
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Room 3114, Building B, 555 Dongchuan Road, Minhang District, Shanghai, 200241 Patentee after: Ecolab Biotechnology (Shanghai) Co.,Ltd. Address before: 200120, Shanghai, Pudong New Area, China (Shanghai) free trade zone, South Pudong Road, No. 2, building 2250, room C110 Patentee before: ABIOCHEM BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Room 3114, Building B, 555 Dongchuan Road, Minhang District, Shanghai, 200241 Patentee after: Yikelai Biotechnology (Group) Co.,Ltd. Address before: Room 3114, Building B, 555 Dongchuan Road, Minhang District, Shanghai, 200241 Patentee before: Ecolab Biotechnology (Shanghai) Co.,Ltd. |