CN105190310B - 用于体内原位和/或实时靶定分析物的生物感应器装置及其制造与使用方法 - Google Patents

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Abstract

实时生物感应器装置用于测量目标分析物，该设备包括接收器组件与转换器组件组成，传送可测量信号至微处理器进行分析。接收器组件含有自组装单层与感应元件，转换器组件转换器组件可接收器组件结合至少一种目标分析物，该分子层连接感应元件和电极。当样本中存在目标分析物，感应元件结合分析物产生可测量信号，传送至电极转换器组件。微处理器去除背景噪音并读取在低频率范围内的阻抗变化。

Description

用于体内原位和/或实时靶定分析物的生物感应器装置及其 制造与使用方法
发明人:Anand K.Agarwal，Vijay K.Goel，Dong-Shik Kim，Do-Young Yoon，BorenLin，Hamid Feyzizarnagh
本申请要求美国临时专利申请：61/775,939(提交于2013年3月11日，其全部公开内容在此明确为了所有目的通过参考并入本文)的优先权。
关于联邦政府资助研究的声明
此发明无政府资助，政府对本发明没有权利。
技术领域
本发明内容涉及实时且原位检测目标分析物的领域。
背景技术
直接检测目标分析物在样本内(例如原位)或体内(例如体内)的存在是十分困难的。目前，通过移出样本并将该样本送到实验室分析，来检测目标分析物。实时检测目标分析物也是非常困难的。现有技术需要从患者采集的样本，然后在实验室分析，这大大推迟了对可能有毒分析物的任何诊断或检测的时间。需要一种具有改进的检测性能和体内/原位实时检测能力的检测器。如有检测器能迅速地区分病毒和细菌的感染，并且如果存在细菌的话，可区分革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌，这会非常有益。
发明内容
本申请所公开的内容是用于检测目标分析物的存在的生物感应器。
在第一方面，生物感应器装置包括：包含可操作地连接到微处理器的电极的转换器组件，所述微处理器适用于接收、处理和传送信号；和接收器组件，其具有：i)能够检测和结合至少一种存在于样本中的目标分析物的感应元件和i i)自组装单层(SAM)，该SAM被放置于感应元件和电极中间并与二者接触。所述转换器组件和接收器组件可与样本原位接触。在使用过程中，在目标分析物存在于样本中的情况下，感应元件将引发可检测信号，该可检测信号可以通过自组装单层传送到电极。
在某些实施方案中，实时检测目标分析物的存在。
在某些实施方案中，感应元件包括至少一种抗体，所述抗体能够检测至少一种细菌类的目标分析物。
在某些实施方案中，样本包括活有机体内的液体或组织。在某些实施方案中，样本包括在体内的活有机体内的液体或者组织。在某些实施方案中，所述样本包括活动物内的液体或者组织。在某些实施方案中，样本包括人体内的液体或组织。
在某些实施方案中，样本包括食物。
在某些实施方案中，信号变化的速率和程度对应于目标分析物的存在和浓度。
在某些实施方案中，目标分析物的存在通过阻抗信号检测。在某些实施方案中，可检测的信号包括作为频率的函数的阻抗的变化。
在某些实施方案中，目标分析物的存在是通过电流测定或电位测定信号检测。
在某些实施方案中，电极包括微交叉形金电极。
在某些实施方案中，可检测的信号通过无线射频标识显示在微处理器上。
在某些实施方案中，生物感应器可并入具有组织接触面的医疗、牙科或者兽医器材上。
在某些实施方案中，目标分析物包括金黄色葡萄球菌。在某些实施方案中，目标分析物包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
在某些实施方案中，目标分析物包括酿脓链球菌、肺炎链球菌或无乳链球菌。
在某些实施方案中，目标分析物包括病毒或其部分。
在某些实施方案中，目标分析物包括作为癌症标记的分子或其部分。
在某些实施方案中，自组装单层包括巯基丙酸(MPA)，11-巯基十一烷酸(MUA)，1-十四烷硫醇(TDT)，或二硫代生物素(dithiobios)-N-琥珀酰亚胺基丙酸酯(DTSP)。
在另一方面，本发明提供包含本文描述的生物感应器装置的套件。
在另一方面，提供制备能够在样本中原位检测目标分析物的生物感应器的方法。该方法总体包括：通过自组装单层(SAM)连接感应元件到电极；和可操作地连接微处理器到电极，使得当感应元件与原位存在于样本中的目标分析物结合时，微处理器检测并传送信号。
在另一方面，本发明提供用于检测活有机体内的细菌感染的方法，其包括：将本文所述的生物感应器装置至少一部分放置在活有机体内或上，以便充分接触存在于活有机体内的细菌类目标分析物；并且当生物感应器装置传送可检测信号时，检测细菌类目标分析物的存在。
在某些实施方案中，生物感应器装置确定细菌类目标分析物是革兰氏阳性还是革兰氏阴性，并且生物感应器装置将信号传送到医疗设备，以表明细菌类目标分析物是革兰氏阳性还是阴性菌。
在某些实施方案中，检测到的感应矩阵的物理性质的变化包括作为频率的函数的阻抗的变化。
生物感应器可适用于并入几种合适的医疗设备或者手术工具中的任何一种，包括延长的医疗设备的柔性尖端。在某些实施方案中，所述感应元件包括抗体，且所述感应器适用于检测细菌的存在。
本发明还提供了检测体内细菌是否存在和/或数量多少的方法。
附图说明
本专利或本专利申请文件可能包含一张或数张彩色图。带有彩图的本专利或专利申请的出版物的副本在提出请求并付所需费用后，由专利局提供。
图1A为可操作地连接在医疗设备的柔性尖端的远端的生物感应器装置的示意图。
图1B为并入了生物感应器装置和/或被构造成将生物感应器装置可操作地附连到其的设备的另一个实施方案的示意图。
图2为生物感应器装置一部分的示意图。
图3A为用于生物感应器装置中的电极的实施方案的侧立面示意图。
图3B为电极横截面的示意图，所述电极具有工作电极、反电极和参考电极。
图3C为与图3B中所示的电极一起使用的保护膜的透视图。
图4为检测目标分析物的方法的流程示意图。
图5为示出对所施加的正弦波电压响应的偏移的正弦波电流曲线图。
图6A为电路设计的示意图，该电路设计用于与图1中所示生物感应器装置一起使用的电控制系统。
图6B为用于与图1和图6A中所示生物感应器装置一起使用的电控制系统的框图。
图7为示出在用SAM沉积修饰裸金电极的表面时的阻抗偏移的阻抗曲线图。
图8是恒电位电化学阻抗谱(EIS)阻抗曲线图，示出与裸金电极相比，具有MPA SAM的金电极有更高的阻抗幅度和不同的相位偏移。
图9是循环伏安图，示出与有MPA SAM的金电极相比，裸金电极具有更大的电流和因此更低的电阻。
图10是循环伏安图，示出裸金电极、有3-MPA SAM的金电极、有3-MPA和11-MUA SAM的金电极和有11-MUA SAM的金电极之间的比较。该曲线示出有11-MUA SAM的金电极具有最高电阻。
图11示出裸金电极、有3-MPA SAM的金电极、有3-MPA和11-MUA SAM的金电极和有11-MUA SAM的金电极这四个电极的EIS阻抗的曲线图。示出有11-MUA SAM的金电极具有最高阻抗和最明显的相位偏移趋势。
图12示出当包含11-MUA/MRSA抗体的感应矩阵暴露于PBS中的纯化耐甲氧西林金葡菌(MRSA)特异性蛋白PBP2a的系列稀释液中10分钟时由其产生的阻抗的曲线图。
图13示出当包括11-MUA/MRSA抗体的感应矩阵暴露于PBS中的1ng/ml的纯化MRSA特异性蛋白PBP2a中指定的时间段时由其产生的阻抗的曲线图。
图14示出当包括11-MUA/MRSA抗体的感应矩阵暴露于106细胞/mL的MRSA、106细胞/mL的非抗药性葡萄球菌或裸培养基的培养液时由其产生的阻抗的曲线图。
图15示出当包括11-MUA/MRSA抗体的感应矩阵暴露于总的106细胞/mL的MRSA和非抗药性葡萄球菌的混合物时的阻抗变化。该曲线的偏移对应于溶液中增加的MRSA。
具体实施方式
定义
应该理解，前述一般描述和以下详细描述都只是实例性和解释性的，并不意在限制本发明的范围。在本申请中，使用单数时也包括复数，除非另外特别说明。
使用的词“a”或“an”当与术语“包括”在权利要求和/或说明书中相结合地使用时，可表示“一个”，但它也符合“一个或多个”“至少一个”和“一个或多于一个”的含义。
同样，使用的单数名词“包括”、“含有”和“包含”或这些根词的修饰，例如但不限于，复数名词“包括”、“包含”和“具有”，意图不是限制性的。术语“和/或”是指术语前和术语后可一起或分开。为了说明的目的，而不是作为限制，“X和/或Y”可指“X”或“Y”或“X和Y”。
在整个说明书中，包括权利要求书，词语“包括”这个词的变体，如“包含”和“包括”以及“具有”、“含有”、“包括”和“拥有”及其变体，意味着步骤，元素或材料，它是指必不可少的，但可以加入其它的步骤，元素或材料，并且仍然形成权利要求或本公开的范围内的概念。当在描述本发明和权利要求中使用时，它意味着发明和权利要求的内容被认为衔接在这些术语后面的内容，而且可能更广泛。这些术语，特别是当用在权利要求中，是包含性的或开放式的，并且不排除附加的、未陈述的要素或方法步骤。
各种实施方案中的设备、方法、系统，和/或加工方法的上下文中描述用于检测目标分析物，如细菌或病毒或其一部分。那些本领域的普通技术人员将认识到，以下对实施方案的详细描述仅是说明性的，并不旨在以任何方式进行限制。技术人员会得益于本公开信息中的实施方案，迅速的联想到其它的实施方案。本文所用的“实施方案”，“方面”，或“实例”表明，如此描述的本发明的实施方案可以包括特定的特征，结构或特性，但不是每个实施方案都必须包括该特定特征，结构或特性。此外，反复使用“在一个实施方案中”的短语不一定指相同的实施方案，尽管它可能是同一种。
为了清楚起见，不是所有的这里描述的实现方法或流程的常规特征都被示出和描述。应该理解的是，许多实现方法被特别修改以达到特定目标，例如符合与应用和商业相关的限制，并且这些特定的目标会发生变化，从一个实施到另一个，从一个开发者到另一个。此外，可以理解，这样的开发努力可能是复杂和费时的，但是让本领域普通技术人员在本领域中从本公开信息获得益处仍然是例行任务。
此处描述的内容为用于实时原位测定目标分析物的存在和/或数量的生物感应器装置。
首先来看图1至3中示出的生物感应器装置的一个实施方案的示意图，生物感应器装置110包括接收器组件120和转换器组件130。转换器组件130是响应性的，其响应发生在接收器组件120上的变化而产生可检测信号，而所述接收器组件120上的变化来自感应元件和目标分析物之间的相互作用，如下面进一步解释的。
现在来看图1A，示出了可操作地连接到设备200的生物感应器装置110。为了方便解释，生物感应器装置110被示出为定位在接触部件204(诸如设备200的柔性尖端的远端)上。然而，应当理解，其它实施方案也包含在此公开之内。
转换器组件130由至少一个电极132和至少一个微处理器134组成。微处理器134适于传送并处理信号，下文将会进一步解释。应当理解，微处理器134可包括产生电子图以备专业人员复核。
在某些实施方案中，生物感应器装置110可以包括不止一个转换器组件130。在该类实施方案中，每个电极132可操作地与相应的微处理器134连接。
接收器组件包括一个感应(或接收器)元件122和自组装单层(SAM)124。感应元件122可检测和结合到至少一种目标分析物140。自组装单层(SAM)124定位于感应元件122和电极132之间并与两者接触。在存在目标分析物140的情况下，感应元件122产生能够被传送到电极132的可检测信号。
当感应元件122接触样本142(例如体液或者组织)并与样本中存在的目标分析物140结合时，至少一种物理性质的变化被电极132检测到，并作为信号被微处理器134传送。如在下面进一步解释的，在某些实施方案中，检测到的物理性质的变化包括作为频率的函数的阻抗的变化。
图1B是设备500的另一种实施方案的示意图，设备500中并入生物感应器装置501和/或者配置成具有可操作地附连到其的生物感应器装置510上。设备500一般包括近端把手端502和远侧探针端506，所述近端把手端502限定环形开口504，远侧探针端506被构造成容纳整个生物感应器501或可附连的生物感应器装置510。应当理解，生物感应器装置501/510可总体包括转换器组件(如电极和微处理器)和接收器组件(如自组装单层与感应元件)，它们具有如本文中别处所述的类似结构。还应当理解，这样的电极被定位成接触电源508(比如电池)和微处理器508。生物感应器501/510可以合适的方法附连到把手502的远侧探针端506。例如，远侧探针端506可以限定一个或多个定位槽512，从而使得生物感应器501可以扣合到远侧探针端506上。在另一个实施方案中，生物感应器501可以用螺母或螺丝固定到远侧探针端506上。在某些实施方案中，生物感应器装置501/510可拆卸或永久附连到远侧探针端506上。
在某些实施方案中，整个设备500、生物感应器装置501/510、把手端502和/或远侧探针端506中至少有一个可为一次性使用部件和/或被构造成附连并在无菌条件下使用。
在某些实施方案中，环形开口504还可以被构造成包含RFID 514，用以传送检测到的信号。另外，设备500可包含显示器520，其可操作地连接于微处理器508。显示器520可够造成显示不同类型的信息；例如存在的“+”或“-”目标分析物、存在的目标分析物的定量等等。
在某些实施方案中，如图2所示，可同时感测多种目标分析物。例如生物感应器装置110可包含一种电极，该电极具有其上固定有第一SAM层124a的第一侧110a，和其上固定有SAM层124b的第二侧101b。
图3A至3C示出可用于生物感应器装置110的电极132的一个实施方案。电极132可包括工作电极组件152、反电极组件154和参考电极156。在实施方案显示中，工作电极组件152、反电极组件154和参考电极156都有近端152a、154a和156b，分别集成于电极132的第一端160上。该第一端160可被构造成连接于阻抗分析器的插座。在某些实施方案中，工作电极组件152、反电极组件154和参考电极组件156的远端152b、154b和156b中的一个或多个可分别被合适的膜162保护。在如图3C所示的实施方案中，该膜162可由电极网格组成。
返回参考图2，示出有病原体特异性适体122a，其通过第一SAM层124a连接于工作电极132的第一侧110a。还示出病原体特异性抗体124b其通过第二SAM层124b连接于工作电极152的第二侧110b(或者作为备选，示出为第二电极110b)。
在某些实施方案中，三电极系统(工作电极152，反电极154和参考电极156)用于产生电流的反应的电化学分析。结合反应发生在工作电极152上。反电极154和参考电极156产生针对其他要测量的电位的电位。
可以理解，生物感应器装置可被构造成补偿在采样时的任何噪音，其中在后处理可以包括一种算法，该算法通过软件程序应用，以去除随机噪音、倾斜等等。
还应当理解，下列参数可由实验测定并表征其中的一种或多种：电极尺寸、驱动电压、环境条件(如温度)、分析物结合浓度等等。
生物感应器装置可被构造成适合用于小(例如纳米级)样本。同样，接收器组件120也可被构造成具有不同感应元件122，它们可以成簇或成阵列，用于检测多种目标分析物140。
图4示出使用生物感应器装置110的示例性操作流程图。当目标分析物140存在时，在目标分析物140与目标特异性接收器122之间有结合，接收器122随后又结合到电极132。电极132检测信号133(例如阻抗等的变化)并产生可检测信号133。该可检测信号133通过微处理器134处理，以此检测目标分析物140是否存在。
接收器
“接收器”的非限制性例子可包括抗体、抗体碎片、适体、或酶，或其一部分。
本文所使用的术语“抗体”或“多种抗体”指的是由免疫系统使用来鉴别和/或中和外源目标物(例如细菌或病毒)的蛋白。抗体趋向于是Y形糖蛋白，其由B-细胞产生，并由浆细胞分泌。抗体识别被称为抗原的目标物的特定部分，并结合其上的特定表位。“抗体”可与“免疫球蛋白”交换使用，意思是包括所有已知的同种型和天然抗体。
在某些实施方案中，感应元件包括针对待检测的目标分析物(诸如在设计用于检测金黄色葡萄球菌的存在的感应器中的金黄色葡萄球菌)特异的抗体。该抗体可自行合成或从外源购买。
在某些实施方案中，生物感应器装置可进行调校以检测和量化存在的目标分析物的数量。
电极
本文所用术语“电极”一般包括当连接于电子装置时能够感测电流或者电荷并将其转化成信号的合成物。或者，电极可以是施加电位到所连接的装置和/或传递电子到所连接的装置，或从所连接装置传出电子的合成物。
不同电极包括但并不限制于：一些金属或其氧化物，包括金、白金、钯、硅、铝；金属氧化物电极包括氧化铂、氧化钛、氧化锡、氧化锡铟、氧化钯、氧化硅、氧化铝、氧化钼(Mo2O6)、氧化钨(WO3)和氧化钌、和碳(包括玻璃碳电极、石墨和碳胶)。在一个实施方案中，该电极可为微型指叉状金电极(MIGE)。
自组装单层(SAM)层
在这里的实施方案中，自组装单层124通常包括在电极132的表面上的表面沉积。根据待检测的目标分析物140，自组装单层140可绝大部分或者部分覆盖电极132的表面区域。自组装单层124一般包括一种或多种有机分子，使得SAM分子作为感应元件122与电极132之间的连接子。
作为一个非限定性实例，SAM用巯基丙酸(MPA)形成，其通过共价键可以很容易地与某些抗体的氨基基团结合。在其他非限定性实施方案中，SAM由11-巯基十一烷酸(MUA)、1-十四烷硫醇(TDT)或二硫代生物素-N-琥珀酰亚胺基丙酸酯(DTSP)制作。制作和表征单层的一个合适方法描述在Electrochemistry-A Laboratory Textbook；A workbook for the910 PSTAT mini，BarbaraMetrohm Monograph，January，2013第六章中，将其全文引入作为参考。
可测量信号
在一个实施方案中，生物感应器装置检测的电化学信号可能包括例如电导率信号、电容信号、阻抗信号、电位测定信号或电压测定信号。在包括电位测定感应器的一些实施方案中，电极/电解质表面上产生出来的电位测定信号被用于量化存在的分析物的浓度。在包括电压测定或电流测定感应器的实施方案中，将恒压信号施加到系统，并且将相应的电流用于量化分析物。可以施加可变(线性或循环)电压，电流-电压曲线中的峰值高度用于量化分析物。
在某些实施方案中，生物感应器装置利用电化学阻抗谱图，其测量在一定频率范围内的阻抗，以量化分析物。当正弦波电压被施加在系统上时，它会产生偏移的正弦波电流响应。阻抗(Z)有两部分：幅度和相位偏移(角度)。这示出在图5中。阻抗变化的速率和程度可以体现细菌的存在和浓度。阻抗可根据下列公式进行计算，
Z＝Z实时+iZ成像(笛卡尔坐标)
微处理器处理信号并最终显示信息。信号处理一般可包括一系列微电子通道，其屏蔽感应器信号并控制噪音、校正和放大。
图6A是与本发明的生物感应器一起使用的示范性电子控制系统的示意图。图6B为示例性流程图，其中以电流形式产生模拟信号，然后通过运算放大器(Op Amp)404放大以减少施加到电极上的电压和所测量的电流中的噪音，切换电流和电压，并控制放大。放大后的信号然后通过模数转换器(ADC)406转换成数字信号。通过微控制器单元(MCU)401控制并处理该数字信号，所述微控制器单元401具有电源402，以产生显示400。微控制器单元401可以利用专门的软件程序来执行各项功能。被控制的信号通过数-模转换器(DAC)403处理并转化为模拟信号。向模拟信号的转换给感应器405提供电位；该模拟信号变成针对电极的附加电位。在某些实施方案中，无线射频标识(RFID)可用于在电脑上直接显示感测信息。
在某些实施方案中，编写微处理器程序来屏蔽噪音并在非常低的频率范围内采集阻抗变化；例如从约1Hz到约10Hz。
微处理器包含了一套能够屏蔽背景噪音并检测阻抗信号的算法程序，该阻抗信号代表目标分析物的存在和浓度。编写微处理器程序来屏蔽噪音并采集在低频范围内的阻抗变化。同样，在某些实施方案中，可检测信号可通过无线射频标识显示在微处理器上。
目标分析物
术语“目标分析物”泛指可用本文所述的生物感应器检测到的任何分子。可以在本文所述的生物感应器中检测的目标的非限制性实例包括但不限于：生物分子(诸如细菌、病毒、蛋白、核酸、微RNA、碳水化合物)和其他类型的小分子(诸如微RNA和其他可指示感染、癌症和有毒分析物的存在的那种分子)。
应当理解，可以使用本文所述的生物感应器装置检测的目标分析物可存在于样本中，所述样本包括活有机体的组织或体液。组织的非限制性实例包括软组织、硬组织、皮肤、表面组织、外在组织和内在组织、膜、粪便组织和内皮组织。
活有机体可为哺乳动物，可包括：宠物，例如狗和猫；家畜，例如牛、马和绵羊；实验动物，例如大鼠、小鼠和兔子；家禽，例如鸡和火鸡；灵长类，例如猴和人类。在一个实施方案中，哺乳动物是人类。应该理解，所述样本可以包括例如手术切口、开放伤口、封闭伤口、器官、皮肤、皮肤病损、膜、原位体液(如血液、尿液)等。
在其他实施方案中，样本可以是可能被有毒有机体污染的食物来源。食物来源的非限制性实例可以是谷类、饮料、牛奶和乳制品、鱼、贝壳类、鸡蛋、零售的和/或供动物或人消耗的可腐烂食物(例如碎肉，沙拉等等)。
样本还可以是食物组织，例如水果、食用植物、蔬菜、叶类蔬菜、植物根部、豆制品、死动物组织、肉、鱼和蛋类，其中目标分析物的存在是指示有变质。
在某些实施方案中，样本可以处于外部环境，诸如土壤、水、淤泥、商业废物等等中。
在设计来检测细菌的某些实施方案中，当细菌抗原结合到抗体时，检测为细菌的存在。作为这种相互作用的结果，在电极上的电化学性变化。信号变化的速率和程度可通过几种不同方法之一来检测。在进行电流测定感应的一个实施方案中，因细菌-抗体之间的相互作用导致的电流变化通过电极被传送。在进行阻抗感应的另一个实施方案中，测量电极上的阻抗变化。
生物感应器装置可被设计来通过加入对所述细菌特异的抗体到感应矩阵来检测可以引起骨骼结构感染的任何特异细菌。虽然在文中所描述的某些实施方案包括对金黄色葡萄性菌特异的抗体，但是也可以设计生物感应器装置以检测任何革兰氏阴性或阳性细菌，并迅速区分两者。
通过非限制性实例，对如下细菌特异的抗体，可以加入到感应矩阵，从而使得生物感应器检测和/或定量任何这些细菌：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、大肠杆菌、嗜肺军团菌、绿脓假单胞菌、粪肠球菌、大肠杆菌、利斯塔氏菌属、孢子虫、肠炎沙门氏菌、幽门螺杆菌、结核菌、其它芽孢杆菌属；肉毒芽孢梭菌、艰难梭状芽胞杆菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、破伤风杆菌、种洛氏芽孢盐杆菌、厌氧杆菌属、螺旋杆菌、牛布氏杆菌、犬布鲁氏菌、马尔他布鲁氏杆菌、猪布鲁氏杆菌、蓝细菌、绿色硫细菌、绿弯菌、紫色细菌、热脱硫杆菌、嗜氢菌科(hydrogenophilaceae)、硝化螺旋菌、洋葱伯克霍尔德菌、鸟分枝杆菌、汉森氏杆菌、结核分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、乳酸杆菌属、乳球菌、百日咳博德特氏菌、肺炎衣原体、沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体、博氏疏螺旋体、空肠弯曲杆菌、土拉热弗朗西丝(氏)菌、钩端螺旋体菌、肾脏钩端螺旋体、肺炎枝原体、立氏立克次体、索氏志贺氏菌、苍白密螺旋体、霍乱弧菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌、或者鼠疫耶氏菌。
如本文所述的生物感应器装置可用于人类治疗、动物的兽医护理、食物来源的采样，病原体在测定外部环境中是否存在的确定等。需要一种快速、准确且廉价的方法来检测病原体的存在。在某些实施方案中，生物感应器装置直接检测病原体。在其他实施方案中，生物感应器装置检测针对病原体的抗体或免疫响应。
猫科动物中的一些危险病原体的一些实例包括但不限于：巴尔通体、博氏疏螺旋体、鹦鹉热衣原体、犬恶丝虫、犬埃里希体、猫嵌环状病毒、猫冠状病毒、猫疱疹病毒、猫免疫缺陷病毒、猫白血病毒、钩端螺旋体、猫血巴东体、全白细胞减少病毒、刚地弓形体，和西尼罗河病毒。
犬科动物病原体包括但不限于：犬腺病毒，犬瘟热病毒，犬疱疹病毒，支气管败血波氏杆菌，新孢子虫和Caninum，蜱微粒孢子虫属(Anaplasma phagocytophilum)，立式立克次氏体，新月鱼微粒孢子虫属，犬副流感病毒，胎儿三毛滴虫，难辨梭状芽孢杆菌，隐孢子虫，隐孢子虫猫属，分枝杆菌属，沙门氏菌属，贾第虫属和猪带绦虫属。
马科动物病原体包括但不限于：马疱疹病毒、马流感病毒A，胞内劳森氏菌，粪链球菌，马动脉炎病毒、空肠弯曲杆菌、大肠杆菌、志贺菌属、小肠结肠炎耶尔森(氏)菌，马红球菌，西尼罗河病毒和钩端螺旋体属。
海洋哺乳动物病原体包括但不限于：细菌:葡萄球菌属，链球菌属，红斑丹毒丝菌、巴尔通氏体属，考克斯体属，衣原体属、假单胞菌属、惠特莫尔氏杆菌、鼻疽假单胞菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、沙门氏菌属、产气荚膜梭菌和肠球菌；病毒:海豚痘、海豹痘、泛发性乳头状瘤、乳头状瘤海牛、犬腺病毒、甲型和乙型流感病毒、甲型和乙型肝炎病毒，牛肠病毒、柯萨奇病毒，脑心肌炎病毒、麻疹病毒属、犬瘟热病毒、牛冠状病毒、牛轮状病毒，泛发性带状疱疹和埃可病毒；真菌：曲霉菌属、诺卡氏菌、组织胞浆菌属，芽生菌属、粗球孢子菌、Lacazia loboi，瓶霉属和鳞质霉属。
可以检测的其它分析物的一些实例包括杀虫剂和/或毒素，诸如：黄曲霉毒素、砷、肉毒杆菌毒素、雪卡毒素、氰化物、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、二英、真菌、伏马菌素、镰刀菌毒素、重金属、组氨酸(histadine)、组胺(histamine)、铅、海洋毒素、汞、霉菌毒素、神经毒素、烟碱、赭曲霉素A毒素、棒曲霉素毒素、多氯联苯、双稠吡咯啶类生物碱、篦麻毒素、鲭毒素、水生贝壳类动物毒素、河豚毒素、单端孢霉烯族毒素、玉米赤霉烯酮。
其他目标分析物可包括食物过敏原，诸如:杏仁、蛋类、贝壳类海鲜，麦醇溶蛋白、谷蛋白、榛果、乳制品、花生、黄豆制品及其组合。
还应当理解，在一些实施方案中，生物感应器装置可在期望时长内检测。该时长可以是计算出来的第一预定时段和至少第二预定时段。在某些实施方案中，分析物相关值在测试时段期间计算。
实例
本发明的某些实施方案限定在本文的实例中。应当理解，这些实例虽然表示本发明的优选实施方案，但仅是为了示例的目的而给出。从上面的讨论和这些实例，本领域技术人员可确定本发明的基本特征，并在不脱离其精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种改变和修改，以使其适应各种用途和条件。
实例1
循环电压测量法被用于本文所述的感应矩阵的电化学表征。该循环电压测量法是基于作为电压的函数的电流测量的电化学技术。该技术涉及了发生氧化还原反应和吸附作用的工作电极，产生恒定电位参考的参考电极，完整闭合电路的辅助或反电极，电解液和稳压器(电压源)。
金电路被沉积在作为转换器使用的微型指叉状电极上。感应矩阵包括自组装单层，并被形成于作为工作电极的金电极上。工作电极、参考电极和反电极被置于充满电解液的玻璃烧瓶中。电压在预先设定的速率和范围下进行变化，并记录相应的电流变化。
含有自组装单层的金电极示出为比裸金电极有更高的阻抗。含有MPA自组装单层的金电极示出为与裸金电极相比有更高的阻抗幅度和不同的相位偏移。这些结果都示出在图5和图8中的阻抗曲线图中。循环电压测量法显示相较于含有MPA自组装单层的金电极，裸金电极有更高的最大电流(更低的电阻)。对此进行图示的循环伏安图示出于图9。
测试不同的自组装单层。具体来说，比较四种电极：裸金电极、具有3-MPA自组装单层的金电极、具有3-MPA和11-MUA自组装单层的金电极和具有11-MUA自组装单层的金电极。具有11-MUA自组装单层的金电极不但有最高的电阻，还有最高的阻抗，和最不同的相位偏移趋势。结果示出在图10和11中。
实例2
丝网印刷电极(SPE)在99.5％的乙醇中超声清洗10分钟，并置于干燥皿中干燥。该SPE被连接到稳压器，并置于含有1mL乙酸氨缓冲液和10mL水的调节溶液中。电位扫描在0.6V至-0.5V之间进行，以对金电极表面进行电化学调节。
在SPE金表面上形成自组装单层。将SPE浸入1mM的11-MUA乙醇溶液静置12小时，然后用乙醇冲洗以去除未结合的11-MUA分子。接着在0.05M 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(EDC)和0.2M的N-羟基琥珀酰亚胺基(NHS)交联剂的溶液中处理。在冲洗和干燥后，20μg/mL的葡萄球菌抗体磷酸盐缓冲溶液(pH 7.2)被滴在电极表面并静置2小时。然后用磷酸盐缓冲液冲洗电极。为降低非特异性吸附，牛血清白蛋白(BSA)磷酸盐溶液用于封锁自组装单层中的未反应位点。
实例3
电化学阻抗谱(EIS)使用稳压器上的软件界面在1Hz至100kHz之间进行。图12至15示出了阻抗vs频率的图表。
图12示出了由包括11-MUA/MRSA抗体的感应矩阵，在其暴露于PBS中的纯化耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)特异性蛋白PBP2a的一系列稀释溶液中10分钟时，所产生的阻抗曲线。阻抗偏移在蛋白浓度低至1pg/mL时，仍然可以测量，结果证明了该实施方案的敏感度。
图13示出了感应器的响应时间，其中信号可以快至在感应器暴露到目标蛋白之后1分钟内被检测到。
图14示出了由包括11-MUA/MRSA抗体的感应矩阵，在暴露于含有浓度为106个细胞/mL的MRSA、浓度为106个细胞/mL的非抗药性金黄色葡萄球菌或空白培养基的培养液时产生的阻抗曲线。当存在MRSA时，观察到了显著的偏移。
如图15所示，当接触106细胞/ml的MRSA、106细胞/ml的非耐药性金黄色葡萄球菌或裸培养基的培养液时，仅仅在存在MRSA时观察到了明显的偏移。此外，如图15所示，该感应方法可特别地鉴别MRSA和非耐药性菌株的混合物中的MRSA。曲线的位移对应于溶液中增加的MRSA。
虽然在将芯片放入细菌样本中的1分钟内没有观察到明显的阻抗变化，但当存在MRSA细菌时，阻抗-频率(Z-f)曲线的斜率立即发生变化。因此，Z-f曲线斜率，而不是阻抗数值本身，可以用作快速检测的感应信号。
实例4
应当理解，根据特定实施方案，生物感应器装置可以利用几种检测原则中的任何一种。在某些其它实施方案中，检测到的信号的类型包括电化学测定(基于电学性质)、光度测定(基于光学性质)，热量测定(基于温度变化)和压电测定(基于由电位引起的晶体的弹性形变)。
实例5
生物感应器装置可被调适成用于和/或加入到多种医疗设备或手术工具中，包括但不限于：内窥镜成像装置、收集设备、牵引器(诸如霍曼牵引器)、骨钩、皮肤钩、神经钩、张力装置、镊子、升降机、钻头套、骨凿、脊柱咬骨钳、摊铺机、凿、骨锉和锉、骨锥、肋骨剪、环锯、吸引器头、阀门、填塞器、卡钳、换导柱、缝合器、探头等等。
实例6
本文描述的生物感应器装置可以传递目标分析物的实时准确感应。在某些实施方案中，生物感应器装置可装备于适用于检查人的咽喉是否存在葡萄球菌的医疗设备上。该生物感应器装置可供医生或其他医疗从业人员使用，以通过将包括所述生物感应器的医疗设备的尖端放置于病患的咽喉，来确定患者(如儿童患者)是否感染葡萄球菌。
在其他实施方案中，生物感应器装置可用于全髋关节替换修正手术中，其中将包括所述生物感应器装置的医疗设备插入，以检查是否感染诸如骨结核。该生物感应器装置允许在身体任何部位中的即时感染检查，而不需等待培养。
在外科手术过程中，可以检测感染的方法引导了迄今为止尚不存在的下列手术的革新。例如，在髋关节手术中，目前的方法仍然不能确定感染。髋关节的抽吸物必须送至医学实验室进行评估。患者也要承受额外的手术程序。在这种情况下，外科医生在打开髋关节进行移植的同时，可以应用感应器进行首次读取。在植入物取出后可以进行第二次读取。这是可能存在感染的主要区域。生物感应器装置的使用有助于确定在廓清期后是否需要应用加入抗生素的临时性植入物，或者可以进行确定的植入手术。
实例7
在临床实践中，对于门诊患者，可以使感染感应器直接接触感染部位，检测结果可以立即在显示屏上读取。
在临床实践中，对于门诊患者，感应器可用于确定感染部位的棉签上的病原体。
在日间护理和临床实践中，标准程序是从关节吸取体液进行评估。体液可暴露于特别设计的注射器装置上的感应器或者施加到生物感应器装置上。
在发展中国家(比如东南亚)，60％的人患有肺结核菌感染。这种生物感应器装置可作为非侵入性设备特别有用于实时检测结核菌感染。
本文中公开的生物感应器装置的某些实施方案和用途限定在本文的实例中。应当理解，这些实例尽管指出了本发明的特定实施方案，但是仅以示例的方式给出。从上面的讨论和实例，本领域的技术人员可确定本发明的本质特征，并且在不脱离精神和范围的前提下，可以进行各种变化和修改，以将在此描述的组合物和方法适应于各种用途和条件。可以进行各种改变，并且可以用等价物来代替一些元件，而不脱离本公开的实质范围。此外，在不偏离本专利的实质范围的前提下，可以进行许多修改以使特定的情况或材料适应本专利所教授的内容。

Claims (39)

1.一种用于检测样本中目标分析物的存在的生物感应器，所述生物感应器包括：
转换器组件，其含有可操作地连接到微处理器的电极，所述微处理器适于接收、处理和传送信号；和
接收器组件，具有
i)感应元件，能够检测并结合存在于样本中的至少一种目标分析物；
ii)自组装单层(SAM)层，所述SAM层被置于感应元件和电极之间并与二者接触；
所述转换器组件和接收器组件能够与样本原位直接接触，
其中在目标分析物存在于样本中时，所述感应元件引起能够通过SAM层传送到电极的可检测信号，
其中所述电极包括工作电极组件、参考电极组件和反电极组件，和
所述生物感应器进一步包括电极网格，其中所述工作电极组件、参考电极组件和反电极组件的各自远端被所述电极网格保护。
2.权利要求1的生物感应器，其中所述目标分析物的存在被实时检测。
3.权利要求1的生物感应器，其中所述感应元件包含至少一种抗体，其能够检测至少一种细菌类目标分析物。
4.权利要求1的生物感应器，其中所述样本包含活有机体的体液或者组织。
5.权利要求1的生物感应器，其中所述样本包含活有机体体内的体液或组织。
6.权利要求1的生物感应器，其中所述样本包含活动物体的体液或组织。
7.权利要求1的生物感应器，其中所述样本包含人类的体液或组织。
8.权利要求1的生物感应器，其中所述样本包括食物。
9.权利要求1的生物感应器，其中信号变化的速率和程度对应于目标分析物的存在与浓度。
10.权利要求1的生物感应器，其中所述目标分析物的存在通过阻抗信号检测。
11.权利要求1的生物感应器，其中所述可检测信号包含作为频率的函数的阻抗的变化。
12.权利要求1的生物感应器，其中所述微处理器被构造成屏蔽噪音并采集从大约1Hz到大约10Hz的频率范围的阻抗变化。
13.权利要求1的生物感应器，其中所述目标分析物的存在通过电流测定信号来检测。
14.权利要求1的生物感应器，其中所述电极包括微型指叉状金电极。
15.权利要求1的生物感应器，其中所述可检测信号通过无线射频标识(RFID)显示于微处理器上。
16.权利要求1的生物感应器，其中所述生物感应器并入有组织接触面的医疗、牙科或者兽医装置上。
17.权利要求1的生物感应器，其中所述生物感应器被安置于选自以下组中的医疗设备上：内窥镜成像装置、收集装置、牵引器、骨钩、皮肤钩、神经钩、张力装置、镊子、升降机、钻头套、骨凿、脊柱咬骨钳、摊铺机、凿、骨锉和锉、骨锥、肋骨剪、环锯、吸引器头、阀门、填塞器、卡钳、换导柱、缝合器和探针。
18.权利要求1的生物感应器，其中所述目标分析物包括金黄色葡萄球菌。
19.权利要求1的生物感应器，其中所述目标分析物包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
20.权利要求1的生物感应器，其中所述目标分析物包括酿脓链球菌，肺炎链球菌或无乳链球菌。
21.权利要求1的生物感应器，其中所述接收器组件与选自如下组中的目标分析物结合：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、腐生性葡萄球菌、酿脓链球菌、肺炎链球菌、无乳链球菌、大肠杆菌、嗜肺军团菌、绿脓假单胞菌、粪肠球菌、大肠杆菌、利斯塔氏菌属、孢子虫、肠炎沙门氏菌、幽门螺杆菌、结核菌(TB)、其它芽孢杆菌属、肉毒芽孢梭菌、艰难梭状芽胞杆菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、破伤风杆菌、种洛氏芽孢盐杆菌、厌氧杆菌属、螺旋杆菌、牛布氏杆菌、犬布鲁氏菌、马尔他布鲁氏杆菌、猪布鲁氏杆菌、蓝细菌、绿色硫细菌、绿弯菌、紫色细菌、热脱硫杆菌、嗜氢菌科、硝化螺旋菌、洋葱伯克霍尔德菌、鸟分枝杆菌、汉森氏杆菌、结核分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、乳酸杆菌属、乳球菌、百日咳博德特氏菌、肺炎衣原体、沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体、博氏疏螺旋体、空肠弯曲杆菌、土拉热弗朗西丝(氏)菌、钩端螺旋体菌、肾脏钩端螺旋体、肺炎枝原体、立氏立克次体、索氏志贺氏菌、苍白密螺旋体、霍乱弧菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌、或者鼠疫耶氏菌。
22.权利要求1的生物感应器，其中所述接收器组件与选自由猫科的病原体组成的如下组中的目标分析物结合：巴尔通体、博氏疏螺旋体、鹦鹉热衣原体、犬恶丝虫、犬埃里希体、猫嵌环状病毒、猫冠状病毒、猫疱疹病毒、猫免疫缺陷病毒、猫白血病毒、钩端螺旋体、猫血巴东体、全白细胞减少病毒、刚地弓形体和西尼罗病毒。
23.权利要求1的生物感应器，其中所述接收器组件与选自由犬科的病原体组成的如下组的目标分析物结合：犬腺病毒、犬瘟热病毒、犬疱疹病毒、支气管败血性博代氏杆菌、新孢子虫和Caninum、蜱微粒孢子虫属、立氏立克次体、新月鱼微粒孢子虫属、犬副流感病毒、胎儿三毛滴虫、难辨梭状芽孢杆菌、隐孢子虫、隐孢子虫猫属、分枝杆菌属、沙门氏菌属、贾第鞭毛虫属和猪带绦虫属。
24.权利要求1的生物感应器，其中所述接收器组件与选自由马科的病原体组成的如下组的目标分析物结合：马疱疹病毒、马流感病毒A、胞内劳森氏菌、粪链球菌、马动脉炎病毒、空肠弯曲菌、大肠杆菌、志贺氏菌、小肠结肠炎耶尔森菌、马红球菌、西尼罗河病毒和钩端螺旋体病。
25.权利要求1的生物感应器，其中所述接收器组件与选自由海洋哺乳动物的病原体组成的如下组的目标分析物结合：细菌：葡萄球菌属、链球菌属、红斑丹毒丝菌、巴尔通氏体属、考克斯氏体属、衣原体属、假单胞菌属、惠特莫尔氏杆菌、鼻疽假单胞菌、克雷伯氏杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、产气荚膜梭菌和肠球菌；病毒：海豚痘、海豹痘、泛发性乳头状瘤、乳头状瘤海牛、犬腺病毒、甲型和乙型流感、甲型和乙型肝炎、牛肠道病毒、柯萨奇病毒，脑心肌炎病毒、麻疹病毒属、犬瘟热病毒、牛冠状病毒、牛轮状病毒、通用疱疹和埃可病毒；真菌：曲霉、诺卡菌、组织胞浆菌、芽生菌、粗球孢子菌、Lacazia loboi、瓶霉和鳞质霉。
26.权利要求1的生物感应器，其中所述接收器组件与选自如下组的目标分析物结合：杀虫剂、毒素、黄曲霉毒素、砷、肉毒杆菌毒素、雪卡毒素、氰化物、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、二英、真菌、伏马菌素、镰刀菌毒素、重金属、组氨酸、组胺、铅、海洋毒素、汞、霉菌毒素、神经毒素、烟碱、赭曲霉毒素A毒素、棒曲霉毒素、多氯联苯、双稠吡咯啶类生物碱、篦麻毒素、鲭毒素、水生贝壳类动物毒素、河豚毒素、单端孢霉烯族毒素类、玉米赤霉烯酮及其组合。
27.权利要求1的生物感应器，其中所述接收器组件与选自如下食物过敏源的目标分析物结合：杏仁、蛋类、贝壳类海鲜、麦醇溶蛋白、谷蛋白、榛果、乳制品、花生、黄豆制品及其组合。
28.权利要求1的生物感应器，其中所述接收器组件与选自病毒或病毒部分的目标分析物结合。
29.权利要求1的生物感应器，其中所述接收器组件与选自作为癌症标记物的分子或其部分的目标分析物结合。
30.权利要求1的生物感应器，其中所述自组装单层包括巯基丙酸(MPA)、11-巯基十一烷酸(MUA)、1-十四烷硫醇(TDT)或二硫代生物素-N-琥珀酰亚胺基丙酸酯(DTSP)。
31.一种包含权利要求1的生物感应器的套件。
32.一种制备能够原位检测样本中的目标分析物的生物感应器的方法，包括：
通过自组装单层(SAM)连接感应元件与电极；和
可操作地连接微处理器到电极，使得当感应元件与原位存在于样本中的目标分析物结合时，所述微处理器检测并传送信号，
其中所述电极包括工作电极组件、参考电极组件和反电极组件，和
所述生物感应器包括电极网格，其中所述工作电极组件、参考电极组件和反电极组件的各自远端被所述电极网格保护。
33.权利要求32的方法，进一步包括以下步骤：在选自如下组中的医疗设备上构建生物感应器：内窥镜成像装置、收集装置、牵引器、骨钩、皮肤钩、神经钩、张力装置、镊子、升降机、钻头套、骨凿、脊柱咬骨钳、摊铺机、凿、骨锉和锉、骨锥、肋骨剪、环锯、吸引器头、阀门、填塞器，卡钳、换导柱、缝合器和探头。
34.权利要求32中的方法，其中所述感应元件包括抗体。
35.权利要求32中的方法，其中所述目标分析物包括细菌。
36.权利要求32中的方法，进一步包括使用电化学阻抗检测和/或量化目标分析物。
37.权利要求32中的方法，其中所述微处理器包括算法程序，其能够屏蔽背景噪音并检测阻抗信号，所述阻抗信号表示目标分析物的存在和浓度。
38.权利要求1中的生物感应器用于制备用于检测活有机体中的细菌感染的装置的用途，其中：
所述生物感应器被至少部分放置在活有机体内或其上，使其充分接触在活有机体内存在的病原细菌类目标分析物；和
当生物感应器传送可检测信号时，所述生物感应器检测病原细菌类目标分析物的存在。
39.权利要求38的用途，其中所述生物感应器确定病原细菌类目标分析物是革兰氏阳性还是革兰氏阴性，并且所述生物感应器传送信号至医疗设备，以指明病原细菌类目标分析物是革兰氏阳性还是革兰氏阴性。
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