CN105168440A

CN105168440A - 一种用于防治痛风的药物组合物

Info

Publication number: CN105168440A
Application number: CN201510567855.7A
Authority: CN
Inventors: 张秀华
Original assignee: Jinan Xingyi Medical Technology Co Ltd
Current assignee: Jinan Xingyi Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2015-09-09
Filing date: 2015-09-09
Publication date: 2015-12-23

Abstract

本发明公开了一种防治痛风的药物组合物及其制备方法，本发明药物组合物是以丁香苦苷、巴旦仁、阿纳其根、杜鹃素、酸枣仁皂苷A为原料药，配比而成，可按常规制剂工艺制成各种剂型，防治痛风疗效显著。

Description

一种用于防治痛风的药物组合物

技术领域

本发明属于中药技术领域，尤其涉及一种防治痛风的药物组合物及其制备方法。

背景技术

中医学认为痛风属“痹病”范畴，与“历节”、“白虎历节”等病证候相类。朱丹溪谓：“痛风者，四肢百节走痛，方书谓之白虎历节风证是也。”后世医家将痹证中的痛痹、或痛痹与行痹并列称之为痛风，或白虎历节风。本病的主要病因是嗜食膏粱厚味，以致湿热内蕴，又兼外感风寒，侵袭经络，气血津液运行受阻，遂使湿热煎熬成痰，瘀凝络道，致关节红肿灼痛。亦有患者先天禀赋不足，或年老体虚，脏腑功能失调，尤以脾肾二脏功能紊乱，脾失健运，升清降浊无权，肾失气化，分清别浊失司，湿热内生，蕴久化热，聚痰留瘀，而致风湿痰瘀，痹阻经络。瘀热阻滞常为湿浊内生，久蕴不解，酿生尿酸浊毒，蕴久化热生痰，痰凝瘀滞经脉、骨节，此时每因劳倦过度，或七情内伤，或酗酒食伤，或关节外伤，或复感外邪诱发痛风。故治以祛瘀清热，俾瘀蠲热散，症状消失。

现代医学认为，痛风的生化基础是高尿酸血症，持续高尿酸血症如不积极控制，一方面可引起关节炎急性和反复发作，另一方面可引起尿路结石和尿酸性肾病。此外，尿酸在体内可转化为促氧化剂，不仅刺激肾素-血管紧张素系统，还抑制内皮一氧化氮的释放，导致肾血管和其他血管的收缩，血压增高，出现动脉粥样硬化而发生冠心病和脑血管病等。因此控制血尿酸水平关系到痛风患者的预后，是此类患者治疗的基石。人体内核酸氧化分解和外源性摄入等产生的嘌呤增加后，会在肝脏进一步产生大量尿酸。尿酸的合成增加或排出减少，造成高尿酸血症。血尿酸浓度过高时，尿酸以钠盐形式沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中，引起组织异物炎性反应，即痛风。可见，高尿酸血症是痛风最重要的生化基础，高尿酸血症的程度越高、病程越长，发生晶体沉积和急性痛风发作的机会就越大，但并非高尿酸血症患者一定会发展成痛风。研究发现，约有5% ～ 8.8%的高尿酸血症患者最终发展为痛风，但痛风患者在其病程中的某一阶段必将有高尿酸血症的存在。

近年来，随着对痛风致病机制的研究和相关药物的研发，使痛风的发病率和症状得到了及时控制。但由于各种因素的影响，目前痛风患者出现低龄化，且由于药物治疗不及时或不合理，也可导致急性痛风的慢性化或产生耐受性痛风，这将对痛风患者的后续治疗产生极坏的影响。目前临床研究显示，大多数防治痛风的药物具有较好疗效，但存在较大副作用，故寻找新型的、毒副作用小、从源头上阻断痛风发生的药物已是目前研究的方向。综上所述，针对痛风患者，除了饮食控制外，应给予合理的药物治疗，尽量减少药物不良反应的发生，并加强对疗效更好、不良反应更少的新药的研发。

巴旦仁：本品为蔷薇科植物甜巴旦Amygdalus communis L.的干燥成熟种子。夏秋果实成熟时，采收取核，晒干。用时除去外壳。一级湿热。具有助护营养力，强身健脑，明目养颜，润肠止咳之功效，用于身体虚弱，咳嗽多痰，胸闷便秘，视弱面案。

阿纳其根：本品为菊科植物罗马除虫菊Anacyclus pyrethrum（L.）DC.的干燥根。春秋季采挖，洗净，切断，晒干。三级干热。具有清除异常粘液质，开滞止痛之功效。用于异常粘液质所致瘫痪、面瘫、震颤、麻痹、舌重久咳；调油外擦肌肤，用于发汗退烧；外擦颊项，用于暖脑，阻止乃孜来；外擦阴部，用于寒性阳弱，射精困难。

丁香苦苷（syringopicroside）：CAS号29118-80-7，分子式C₂₄H₃₀O₁₁，分子量494.4884 。具有抗病毒作用。

杜鹃素（farreol）：6,8-Dimethyl-4',5,7-Trihydroxyflavanone，CAS号24211-30-1，分子式C₁₇H₁₆O₅，分子量300.3141。具有止咳祛痰作用。

酸枣仁皂苷A（jujuboside A）: CAS号55466-04-1 ，分子式 C₅₈H₉₄O₂₆ ，分子量 1207.35 ，物理化学性质：密度 1.50 ，熔点 222-225°C；

杜鹃素（farreol）丁香苦苷（syringopicroside）

酸枣仁皂苷A（jujuboside A）。

发明内容

本发明的目的是克服背景技术的不足，提供一种有效防治痛风的药物组合物及其制备方法。

本发明是采用如下技术方案实现的：

制成该防治痛风的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

丁香苦苷12-14重量份巴旦仁80-88重量份阿纳其根60-72重量份杜鹃素1-2重量份酸枣仁皂苷A0.5-0.9重量份。

优选的用于防治痛风的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：

丁香苦苷13重量份巴旦仁84重量份阿纳其根66重量份杜鹃素1.5重量份酸枣仁皂苷A0.7重量份。

一种防治痛风的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸。

一种防治痛风的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的防治痛风药物。

一种防治痛风的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

原料药的组成和重量份为：丁香苦苷12-14重量份巴旦仁80-88重量份阿纳其根60-72重量份杜鹃素1-2重量份酸枣仁皂苷A0.5-0.9重量份；

制备方法：

（1）按原料药配比取巴旦仁、丁香苦苷，混匀，先用重量百分比浓度85%乙醇作为溶剂，在25℃温浸提取，提取次数为5次，每次提取时间为2小时，每次溶剂用量为巴旦仁、丁香苦苷药材总重量的18倍，滤过，得药渣A和提取液，提取液回收乙醇，浓缩，干燥，即得提取物A；

（2）按原料药配比取阿纳其根，超微粉碎至150微米，并与步骤（1）得到药渣A混匀，用重量百分比浓度40%乙醇为溶剂，在50℃温浸提取，提取次数为4次，每次提取时间为1.5小时，每次溶剂用量为上述药材总重量的16倍，滤过，提取液回收乙醇，浓缩至相对密度1.09，滤过，药液通过D201大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度55%的乙醇溶液洗脱D201大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度55%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；

（3）按原料药配比取杜鹃素、酸枣仁皂苷A，混匀，依次加入提取物A、提取物B，混匀，即得药物组合物。

优选的一种防治痛风的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

原料药的组成和重量份为：丁香苦苷13重量份巴旦仁84重量份阿纳其根66重量份杜鹃素1.5重量份酸枣仁皂苷A0.7重量份；

制备方法：

一种防治痛风的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸。

一种防治痛风的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的防治痛风药物。

药物组合物具有良好的抗炎镇痛作用，并且能明显降低实验动物血尿酸，可以预防和治疗痛风。

具体实施方式

实施例1：防治痛风的药物组合物及其制备方法

防治痛风的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

丁香苦苷13重量份巴旦仁84重量份阿纳其根66重量份杜鹃素1.5重量份酸枣仁皂苷A0.7重量份；

制备方法：

实施例2：防治痛风的药物组合物及其制备方法

防治痛风的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

丁香苦苷12重量份巴旦仁88重量份阿纳其根60重量份杜鹃素1重量份酸枣仁皂苷A0.9重量份；

制备方法：

实施例3：防治痛风的药物组合物及其制备方法

防治痛风的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

丁香苦苷14重量份巴旦仁80重量份阿纳其根72重量份杜鹃素2重量份酸枣仁皂苷A0.5重量份；

制备方法：

实施例4：片剂的制备

取实施例1组合物65g，加入淀粉28g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素17g，硬脂酸镁1.0g，混匀，压制成1000片，即得本发明组合物片剂。

实施例5：胶囊的制备

取实施例2组合物58g，加入淀粉22g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1000粒，即得本发明组合物胶囊。

实施例6：滴丸的制备

称取聚乙二醇 6000 142g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3组合物15g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为6℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2cm，滴速以每分60滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得本发明组合物滴丸。

实施例7：防治痛风的药物组合物

防治痛风的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

丁香苦苷13重量份杜鹃素3重量份酸枣仁皂苷A1重量份。

实施例8：防治痛风的药物组合物

防治痛风的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

丁香苦苷10重量份杜鹃素4重量份酸枣仁皂苷A8重量份。

实施例9：防治痛风的药物组合物

防治痛风的药物组合物的原料药的组成和重量份为：

丁香苦苷6重量份杜鹃素 5重量份酸枣仁皂苷A2重量份。

实验例1：防治痛风动物试验研究

1 实验材料

1.1 药物、试剂药物组合物(实施例1药物组合物批号20071112)；当归拈痛丸(河北万岁药业有限公司，国药准字号:Z13020126)；别嘌醇片(重庆青阳药业有限公司，药准字号:H50021400)；吲哚美辛肠溶片(临汾宝珠制药有限公司，药准字号:H14022501)；冰醋酸(天津市试剂三厂，批号20050302)；黄嘌呤(国药集团化学试剂有限公司，批号20050322)；二甲苯，(天津市试剂六厂，批号20050321)；血尿酸检测试剂盒，南京建成生物工程有限公司出品。

1.2 动物健康ICR小鼠：雄性，体重18~22g，由第四军医大学医学院动物实验中心提供。动物合格证号：SCXK2002-005。

1.3 仪器设备 LD4-2型低速离心机，北京医用离心机厂生产；GB-204电子分析天平，瑞士梅特勒-托利多公司生产； CS-3G型电子计价称，抚顺宇辰衡有限公司生产。

2 方法

2.1 药物组合物对小鼠高尿酸血症模型的影响

健康小鼠100只，随机分为5组，分别为空白对照组、模型组、药物组合物组5.00g/(kgd)、别嘌醇组50mg/(kgd)、当归拈痛丸组8g/(kgd)，每组各20只。灌胃给药，1次/d，连续11d，灌胃容量20mL/kg，空白组和模型组给予等体积自来水，末次灌胃0.5h后，空白组腹腔注射等体积生理盐水，其余各组动物腹腔注射10%黄嘌呤0.1mL/10g30min后，各组小鼠摘眼球取血水浴(37℃)中静置分层后，1800r/min离心10min，取血清测定血尿酸值。

2.2 药物组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的抗炎作用

健康小鼠60只，随机分为3组，分别为模型组、药物组合物组5.00 g/(kgd)吲哚美辛组15mg/(kgd)，每组各20只。灌胃给药，1次/d，连续5d，灌胃容量20ml/kg，模型组给予等体积自来水，末次灌胃1h后将0.02mL的二甲苯涂于各组小鼠右耳，30min脱颈椎处死小鼠，分别剪下左右两耳，称重。耳肿胀率=(右耳重量-左耳重量) /左耳重量×100%。

2.3 药物组合物对醋酸致小鼠炎性疼痛的镇痛作用

健康小鼠60只，随机分为3组，分别为模型组、药物组合物组5.00g/(kgd)及吲哚美辛组15mg/(kgd)，每组各20只。灌胃给药，1次/d，连续6d，于末次给药后30min，每只小鼠腹腔注射0.6%冰醋酸溶液0.2 mL，并于注射后第5min开始观察记录每只小鼠的扭体反应(腹部内凹，伸展后肢，臀部抬高)次数，连续观察15min。

3 结果

3.1 药物组合物对小鼠高尿酸血症模型血尿酸的影响见表1。

表1 药物组合物对小鼠高尿酸血症模型血尿酸的影响 (x±s)

组别	剂量(g/kgd)	n	血尿酸值(mmol/L)
				空白对照组	-	20	103.49±23.17^***
模型组	-	20	287.66±30.48
				药物组合物组	5.00	20	212.84±11.13^***
别嘌醇组	50mg/kg.d	20	211.55±9.18^***
				当归拈痛丸组	8.00	20	251.65±17.34^**

注：各组与模型组比较，^**P<0.01，^***P<0.001。

模型组与空白组比较，血尿酸值极明显升高，差异有极显著性(P<0.001)，证明造模非常成功。药物组合物组与模型组比较，血尿酸值下降差异有非常显著性(P<0.001)，证明药物组合物对黄嘌呤所致的小鼠血尿酸有降低作用。

3.2 药物组合物对小鼠耳肿胀的影响见表2。

表2 药物组合物对小鼠耳肿胀的影响 (x±s)

组别	剂量(g/kgd)	n	肿胀率(% )
				模型组	- -	20	79.67±43.25
药物组合物组	5. 00	20	35.12±17.66^***
				吲哚美辛组	15mg/kgd	20	34.73±17.53^***

注:各组与模型组比较，^***P﹤0.001。

结果提示：药物组合物组与模型组比较差异有极显著性(P<0.001)，药物组合物与吲哚美辛组抗炎作用相当，说明药物组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀有抑制作用。

3.3 药物组合物对醋酸致小鼠扭体次数的影响见表3。

表3 药物组合物对醋酸致小鼠扭体次数的影响 (x±s)

组别	剂量(g/kgd)	n	扭体次数(次)
				模型组	-	20	17. 12±5. 26
药物组合物组	5.00	20	4.17±1. 68^***
				吲哚美辛组	15mg/kgd	20	2. 57±1. 16^***

注:各组与模型组比较，^***P<0.001。

结果提示:药物组合物组与模型组比较差异有极显著性(P<0.001)，说明药物组合物对醋酸致小鼠炎性疼痛具有镇痛作用。

结果表明：药物组合物具有良好的抗炎镇痛作用，并且能明显降低实验动物血尿酸，可以预防和防治痛风。

实验例2：典型病例

毕**，男，52岁。2008年7月5日初诊。患者素有痛风病史8年，双耳廓部出现数个痛风结节。此次发作缘于朋友聚餐，后出现左侧第一跖趾关节红肿刺痛，局部肿胀变形，屈伸不利，肌肤色紫暗，按之稍硬，双耳廓部块瘰硬结，肌肤稍干燥，皮色暗黧，舌质紫黯，苔薄黄，脉细涩，查血尿酸668umol/L，尿尿酸2509 umol/L，C反应蛋白63.6mg/L，西医诊断为急性痛风，中医诊断痹病，证属瘀热阻滞证。病因为嗜食膏粱厚味，导致湿热内蕴，侵袭经络，气血津液运行受阻，遂使湿热煎熬成痰，瘀凝络道，致关节红肿灼痛，湿热内生，蕴久化热，聚痰留瘀，而致瘀热阻滞，痹阻经络所致。治以药物组合物（实施例1药物组合物批号20071112）。以开水250mL冲服，1次3g，2次/d。7d为1个疗程，共观察3个疗程，观察疗效及副反应。10月28日2诊：左第一跖趾关节红肿刺痛明显减轻，皮温正常，肌肤略干燥，皮色稍暗黧，舌质紫黯，苔薄黄，脉细弦，继用药物组合物2个疗程。关节红肿刺痛消失，复查血尿酸366umol/L，尿尿酸3247umol/L，C反应蛋白0.7mg/L，临床治愈。嘱其继续节饮食，戒饮酒，劳逸适度，1周后电话随访，无复发。

Claims

1.一种防治痛风的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为：

2.根据权利要求1所述一种防治痛风的药物组合物，其特征在于制成该药物组合物的原料药的组成和重量份为：

3.根据权利要求1所述一种防治痛风的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸。

4.根据权利要求1所述一种防治痛风的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的防治痛风药物。

5.一种防治痛风的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

制备方法：

6.根据权利要求5所述一种防治痛风的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：

制备方法：

7.根据权利要求5所述一种防治痛风的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸。

8.根据权利要求5所述一种防治痛风的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的防治痛风药物。