CN105164142B - 用于治疗细菌感染的甘露糖衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗或预防细菌感染的化合物。这些化合物具有式I：

Description

用于治疗细菌感染的甘露糖衍生物
相关申请的交叉参考
本发明根据35U.S.C.§119要求于2013年3月12日提交的美国临时申请号US 61/777,398的权益，将该申请的全部内容引入本文参考。
发明背景
炎性肠病(IBD)是复杂性的慢性炎症性疾病，其中两种更常见的形式是溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。IBD是因易感性遗传因子、环境触发、胃肠道微生物群生态失调和不适当的炎症应答的组合导致的多因子病(Man等人,2011,Nat Rev GastroenterolHepatol,Mar,8(3)： 152-68)。
对与粪便和粘液相关的细菌群落的几项研究已经证实具有克罗恩病(CD)的患者的微生物群与健康对照者和具有溃疡性结肠炎(UC)的患者的微生物群不同。尽管报道的改变并非始终一致，但是大肠杆菌 (Escherichia coli)的数量一般增加，而硬壁菌门(Firmicutes)在CD患者中缺乏(Peterson等人,2008,Cell Host Microbe,3：17-27；Frank等人,2007,Proc.Natl.Acad.Sci.,104：13780-13785)。这些改变是诱发因素还是炎症的结果，仍然有争论。迄今为止，已经提出几种病原体为致病因素。特别地，据报道粘着侵害性大肠杆菌(AIEC)在几个国家(英国、法国和美国)中在CD患者中比对照组更普遍(Darfeuille-Michaud 等人,2004,Gastroenterology,127：412-421；Martinez-Medina等人,2009,Inflamm Bowel Dis.,15：872-882)。与～5％的健康受试者相比，已经从～35％的CD患者的回肠损害中分离了AIEC菌株。AIEC的特征之一在于其粘着和侵入上皮细胞的能力。从不同模型中已知，认为在细菌细胞表面上表达的粘着物与宿主组织表面上确定的糖基化受体结合是发病机理中最初和关键的步骤，然后开启用于疗法的新途径，例如阻断1型菌毛与CEACAM6即已知的FimH宿主受体之间的相互作用(Barnich等人,2007,J.Clin.Invest.,117：1566-1574；Carvalho等人,2009,JEM,第206卷，第10期,2179-2189)。因此，抑制粘着和随后的AIEC在上皮细胞中的胞内复制可以防止导致粘膜炎症粘膜和上皮屏障破坏的粘膜下层感染建立。
近期还证实FimH拮抗剂能够有效地治疗尿道感染 (J.Med.Chem.2010,53,8627-8641)。
发明概述
本发明提供用于治疗或预防细菌感染、例如尿道感染(UTI)和炎性肠病(IBD)的化合物。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐由如下结构式Ia表示：
其中M、M2、环A、环A2、Z、JA、JB、m、r、t和u如本文所定义。
本发明的化合物具有修饰的甘露糖部分，与具有未修饰的甘露糖部分的化合物相比，本发明的化合物具有预料不到的稳定剂增加。
本发明还提供用于制备本文所述的化合物的方法。本发明还提供包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。本发明还提供治疗或预防受试者的细菌感染的方法，包括对所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或组合物。
发明详述
本发明涉及用于治疗或预防细菌感染、例如尿道感染(UTI)和炎性肠病(IBD)的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由如下结构式I表示：
其中
M和M2各自独立地是
或M与环A一起形成如下所示的螺-稠合的三环：
或M2与环A2一起形成如下所示的螺-稠合的三环：
其中：
Y1是-O-、-O(C1-C4脂族基团)-、-O(卤代C1-C4脂族基团)-、-S-、 -S(C1-C4脂族基团)-、-S(O)p-、-S(O)p(C1-C4脂族基团)-或-(C1-C6)脂族基团；
Y2是-O(C1-C4脂族基团)-、-S(C1-C4脂族基团)-、-SO2(C1-C4脂族基团)-或-(C1-C6)脂族基团；
Y3是-O-、-O(C1-C4脂族基团)-、-O(卤代C1-C4脂族基团)-、-S-、 -S(C1-C4脂族基团)-、-S(O)p-、-S(O)p(C1-C4脂族基团)-或-(C1-C6)脂族基团；
Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地是OH或F；条件是Z2、Z3、Z4和 Z6的至少一个是F；
X1是-U1-V1；X1任选地被1－4次出现的卤素取代；
U1是-(CH2)q-或-C(O)-；
V1是C1-C10脂族基团，其中至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-、-NR2-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或P(O)替代；
X2是H、C1-C10脂族基团、-U2-V2或-U2-V2-Q；
U2是-(CH2)q-或-C(O)-；
V2是C1-C10脂族基团，其中至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-、-NR2-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或P(O)替代；
Q是具有0－4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳族环；
其中X2任选地被1－4次出现的卤素、CN,NO2或C1-C10脂族基团取代，其中C1-C10脂族基团的至多3个亚甲基单元可以任选地被-NR-、-O-、-S-、-C(O)-或-S(O)-或–S(O)2-替代；
X3、X4、X5和X6各自独立地是H或C1-3烷基；
条件是X2、X3、X4、X5和X6的仅一个不是H；
环A是C3-C10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基独立地具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子；
环A2任选地不存在、为C3-C10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；
Z是–CH＝CH-、-C≡C-或环B；
环B是C3-C10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；其中所述杂环基或杂环基独立地具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子；
JA、JA2和JB各自独立地是卤素、CN、NO2、氧代、C3-8环烷基、 3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-, (5-10元杂芳基)-(C1-C6烷基)-、(C3-8环烷基)-(C1-C6烷基)-、(3-8元杂环基)-(C1-C6烷基)-或C1-C12脂族基团；其中C1-C12脂族基团的至多4个亚甲基单元或C1-C6烷基的至多3个亚甲基单元可以任选地被-NR、 -O、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或P(O)替代；JA、JA2和JB各自独立地是且任选地被1－5次出现的卤素、CN,NO2或C1-C10脂族基团取代，其中C1-C10脂族基团的至多3个亚甲基单元可以任选地被-NR-、 -O-、-S-、-C(O)-或-S(O)-或–S(O)2-替代；
R和R2各自独立地是H、C1-C6脂族基团或C3-6环烷基；
m、n和u各自独立地是0、1、2、3或4；
t和r各自独立地是0或1；且
p和q各自独立地是1或2。
在一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐表示为如下结构式Ia：
或其药学上可接受的盐，其中
M是
或M和出现1次的JA与环A一起形成螺-稠合的三环，其任选地与环B键合，如式D所示：
其中：
Y1是-O-、-O(C1-C4烷基)-、-S-、-S(C1-C4烷基)-、-S(O)p-、-S(O)p(C- 1-C4烷基)-或-(C1-C6)烷基；
Y2是-O(C1-C4烷基)-、-S(C1-C4烷基)-、-SO2(C1-C4烷基)-或-(C1-C6) 烷基；
Y3是-O-、-O(C1-C4烷基)-、-S-、-S(C1-C4烷基)-、-S(O)p-、-S(O)p(C- 1-C4烷基)-或-(C1-C6)烷基；
其中Y1、Y2和Y3的烷基各自任选或独立地被1－4个卤素取代；
Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地是OH或F；条件是Z2、Z3、Z4和 Z6的至少一个是F；
X3、X4和X6各自是H或C1-3烷基；
X1是-U1-V1；X1任选地被1－4次出现的卤素取代；
U1是-(CH2)q-或-C(O)-；
V1是C1-C10脂族基团，其中至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-、-NR2-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或P(O)替代；
X2是H或-U2-V2；X2任选地被1－4次出现的卤素取代；
U2是-(CH2)q-或-C(O)-；
V2是C1-C10脂族基团，其中至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-、-NR2-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或P(O)替代；
X5是H或C1-3烷基；
条件是X2、X3、X4、X5和X6的至少一个不是H；且当X2不是H 时，X3、X4和X6均为H；
环A是C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；环A任选地与环B键合；
环B不存在或为C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或5-10元杂芳基；
JA和JB各自独立地是卤素、CN、NO2、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6烷基)-或C1-C12脂族基团，其中C1-C12脂族基团的至多4 个亚甲基单元可以任选地被-NR、-O、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或 P(O)替代；JA和JB各自独立地和任选地被1－5次出现的卤素、CN 或NO2取代；
R和R2各自独立地是H、C1-C6脂族基团或C3-6环烷基；
R1是H或C1-3烷基；
m、n和q各自独立地是0、1、2、3或4；且
p和q各自独立地是1或2。
应当理解，当环或价键用虚线画出时，它指的是该环或价键任选地存在。还应当理解，描述为C3-C10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基的环包括单环、双环和三环。例如，C3-C10环烷基包括饱和或部分不饱和单环C3-8环烷基和饱和或部分不饱和C8-12环烷基双环。3-12元杂环基包括具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的单环饱和或部分不饱和3-8元杂环基环；具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子的双环饱和或部分不饱和8-12元杂环基环；和具有1－6 个选自氧、氮或硫的杂原子的三环饱和或部分不饱和10-14元杂环基。C6-10芳基包括苯基和萘基。5-14元杂芳基包括具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的单环5-6元杂芳基；具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子的双环8-10元杂芳基；和具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子的三环10-14元杂芳基。如果至少一个环是芳族的，则单环被视为芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，环A2不存在；r和q是0；t是1；且Z是环 B如式Ia所示：
在一些实施方案中，所述化合物不是如下化合物之一：
在一些实施方案中，环A是C6-10芳基或5-10元杂芳基。在一些实施方案中，环A是苯基或萘基。在一些实施方案中，环A是苯基。在一些实施方案中，环A与环B键合；和环B是C6-10芳基或5-10元杂芳基。在一些实施方案中，环B是苯基。
在一些实施方案中，环A与如式II所示的环B键合：
其中环M、JA、JB、m和n如本文所定义。
在一些实施方案中，JA是卤素、卤代C1-4脂族基团,C1-4脂族基团、 -O(C1-4脂族基团)，且JB是NO2、C(O)N(R)2、C(O)OR或 CONH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2。
在一些实施方案中，Y1、Y2和Y3是-O-。在一些实施方案中，Y1、 Y2或Y3是C1-6脂族基团，其中Y1、Y2和Y3中的脂族基团各自任选或独立地被1－4个卤素取代。在一些实施方案中，
在其它实施方案中，M是在其它实施方案中， Y2是O。在一些实施方案中，X1是C1-3烷基。在一些实施方案中， X1是甲基。
另一个实施方案提供式A的化合物：
其中
Y1是-O-、-O(C1-C4烷基)-、-S-、-S(C1-C4烷基)-、-S(O)p-、-SO p (C1-C4烷基)-或-(C1-C6)脂族基团；
X2是H、C1-C10脂族基团、-U2-V2或-U2-V2-Q；
U2是-(CH2)q-或-C(O)-；
V2是C1-C10脂族基团，其中至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-、-NR2-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或P(O)替代；
Q是具有0－4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳族环；
其中X2任选地被1－4次出现的卤素、CN,NO2或C1-C10脂族基团取代，其中C1-C10脂族基团的至多3个亚甲基单元可以任选地被-NR-、-O-、-S-、-C(O)-或-S(O)-或–S(O)2-替代；
R2是H,C1-C6脂族基团或C3-6环烷基；
X3、X4和X6各自独立地是H或C1-3烷基；
X5是H；
条件是X2、X3、X4、X5和X6的仅一个不是H；
环A是C3-C10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基独立地具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子；环A任选地与环B键合；
环B不存在、为C3-C10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-14 元杂芳基；其中所述杂环基或杂环基独立地具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子；
JA和JB各自独立地是卤素、CN、NO2、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6烷基)-或C1-C12脂族基团，其中C1-C10脂族基团的至多4 个亚甲基单元可以任选地被–NR、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或 P(O)替代；JA和JB各自独立地是且任选地被1－5次出现的卤素、 CN或NO2取代；
R是H、C1-C6脂族基团、C3-6环烷基、C(O)OH,C(O)O(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4；且
p和q各自独立地是1或2。
在一些实施方案中，
Y1是-O-、-O(C1-C4烷基)-、-S-、-S(C1-C4烷基)-、-S(O)p-、-S(O)p(C- 1-C4烷基)-或-(C1-C6)烷基；
X2是H或-U2-V2；X2任选地被1－4次出现的卤素取代；
U2是-(CH2)q-或-C(O)-；
V2是C1-C10脂族基团，其中至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-、-NR2-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或P(O)替代；
R2是H、C1-C6脂族基团或C3-6环烷基；
X3、X4和X6各自独立地是H或C1-3烷基；
X5是H；
条件是X2、X3、X4、X5和X6的至少一个不是H；且当X2不是H 时，X3、X4和X6均为H；
环A是C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基独立地具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子；环A任选地与环B键合；
环B是C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂环基独立地具有1－6 个选自氧、氮或硫的杂原子；
JA和JB各自独立地是卤素、CN、NO2、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6烷基)-或C1-C12脂族基团，其中C1-C10脂族基团的至多4 个亚甲基单元可以任选地被–NR、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或 P(O)替代；JA和JB各自独立地是且任选地被1－5次出现的卤素、 CN或NO2取代；
R是H、C1-C6脂族基团,C3-6环烷基、C(O)OH,C(O)O(C1-4烷基) 或C(O)(C1-4烷基)；
m、n和q各自独立地是0、1、2、3或4；
p和q各自独立地是1或2。
根据另一个实施方案，
X2是H、C1-C10脂族基团、-U2-V2或-U2-V2-Q；
U2是-(CH2)q-或-C(O)-；
V2是C1-C10脂族基团，其中至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-、-NR2-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或P(O)替代；
Q是具有0－4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳族环；
其中X2任选地被1－4次出现的卤素、CN、NO2或C1-C10脂族基团取代，其中C1-C10脂族基团的至多3个亚甲基单元可以任选地被-NR-、-O-、-S-、-C(O)-或-S(O)-或–S(O)2-替代；
其中R3和R5各自独立地是H、C1-3烷基或-(C1-3烷基)-(苯基)。
在一些实施方案中，Y2是-O-。
在一些实施方案中，
X2是H；C1-6烷基；或-U1-V1；其中
U2是-(CH2)q-，且V2是-OR3-；-OC(O)N(R2)2-、-N(R2)2、 -N(R2)C(O)R3、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR2、-NHSO2R3、 -NHSO2NHR2、-C(O)OR3,C(O)N(R2)2、-SO2R3、-S(O)R3、-SO2NHR3、 -SR3、-P(O)(OR3)2、-OP(O)(OR3)2；
或U2是C(O)和V2是-OR3或N(R2)2；
其中各自R3和R5独立地是H、C1-3烷基或-(C1-3烷基)-(苯基)。
在一些实施方案中，U1是-(CH2)q-。在其它实施方案中，U2是-(CH2)q-。在一些实施方案中，q是1。在一些实施方案中，X2是H、 C1-6烷基或-(CH2)qOR3。在一些实施方案中，X2是甲基、CH2OH、 CH2N3、CH2NH2、CH2OCH2CH2OCH2Ph、CH2OCH2CH2OH、CH2NHC(O)CH3或CH2OCH2Ph。在一些实施方案中，X2是甲基、CH2OH或CH2OCH2Ph。在一些实施方案中，X2是C1-4烷基。在一些实施方案中，X2是甲基。
在一些实施方案中，X6是C1-6烷基。在一些实施方案中，X6是甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，X3是甲基。在一些实施方案中，X2、X3、X4、X5和X6之一是-U1-V1，而X2、X3、X4、X5和X6的另外5个是H。
在一些实施方案中，JA和JB各自独立地是卤素、CN、C1-10脂族基团、C(O)(C3-6环烷基)或C(O)(具有1-2个选自O、NH、N(C1-4烷基) 或S的杂原子的3-8元杂环基)；其中C1-10脂族基团的至多3个亚甲基单元任选地被O、NH、N(C1-4烷基)、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；JA和JB各自独立地和任选地被1－3次出现的卤素取代。
在一些实施方案中，JA是氯、氟、CN、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、 OCH3或OCF3。在其它实施方案中，JB是卤素、CN、OCH3、 C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、NO2、C(O)OH、C(O)OCH3、 C(O)NH(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2NH2、C(O)NH(CH2)2OCH3、 C(O)NH(环丙基)、C(O)NH(CH2)2(4-甲基哌嗪基)、 C(O)NHCH(CH2OH)CH(OH)CH3、C(O)NHC(CH2OH)3、 C(O)NHC(CH2OH)2CH3、C(O)NHCH(CH2OH)2、C(O)NH(CH2)2(吗啉基)、C(O)NHCH2(四氢吡喃基)、C(O)NH(四氢吡喃基)、 C(O)NHCH2(4-BOC哌啶基)、C(O)NH(CH2)2N(CH3)2、C(O)(4-甲基哌嗪基)、C(O)NHCH(CH2OH)COOH,C(O)吡咯烷基、 N(CH2CH2OH)C(CH2OH)3,C(O)NHCH(CH2OH)CH(OH)CH3、 S(O)2NH2、S(O)2NC(CH3)3、O(四氢吡喃基)，其中所述四氢吡喃基任选地被C1-4烷基、氟、OH或CH2OH取代。在一些实施方案中，所述四氢吡喃基是糖分子，例如糖基或甘露糖基。
另一个实施方案提供式B的化合物：
其中
Y2是-O(C1-C4烷基)-、-S(C1-C4烷基)-、-S(O)-、-SO2(C1-C4烷基)- 或-(C1-C6)烷基；
X1是-U1-V1；X1任选地被1－4次出现的卤素取代；
U1是-(CH2)q-或-C(O)-；
V1是C1-C10脂族基团，其中至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-、-NR2-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或P(O)替代；
环A是C3-C10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基独立地具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子；环A任选地与环B键合；
环B不存在、为C3-C10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-14 元杂芳基；其中所述杂环基或杂环基独立地具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子；
JA和JB各自独立地是卤素、CN、NO2、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6烷基)-或C1-C12脂族基团，其C1-C10脂族基团中的至多4 个亚甲基单元可以任选地被-NR、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或 P(O)替代；JA和JB各自独立地和任选地被1－5次出现的卤素、CN 或NO2取代；
R是H、C1-C6脂族基团、C3-6环烷基、C(O)OH,C(O)O(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4；
q各自独立地是1或2。
在一些实施方案中，
Y2是-O(C1-C4烷基)-、-S(C1-C4烷基)-、-S(O)-、-SO2(C1-C4烷基)- 或-(C1-C6)烷基；
X1是-U1-V1；X1任选地被1－4次出现的卤素取代；
U1是-(CH2)q-或-C(O)-；
V1是C1-C10脂族基团，其中至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-、-NR2-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或P(O)替代；
环A是C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；环A任选地与环B键合；
环B是C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或5-10元杂芳基；
JA和JB各自独立地是卤素、CN、NO2、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6烷基)-或C1-C12脂族基团，其中C1-C10脂族基团的至多4 个亚甲基单元可以任选地被-NR、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或 P(O)替代；JA和JB各自独立地和任选地被1－5次出现的卤素、CN 或NO2取代；
R是H、C1-C6脂族基团、C3-6环烷基、C(O)OH,C(O)O(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，X1是C1-6烷基；或–U1-V1；其中
U2是-(CH2)q-，且V2是-OR3-；-OC(O)N(R2)2-、-N(R2)2、 -N(R2)C(O)R3、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR2、-NHSO2R3、 -NHSO2NHR2、-C(O)OR3,C(O)N(R2)2、-SO2R3、-S(O)R3、 -SO2NHR3、-SR3、-P(O)(OR3)2、-OP(O)(OR3)2；或
U2是C(O)，且V2是-OR3或N(R2)2；
R是H、C1-C6脂族基团,C3-6环烷基、C(O)OH、C(O)O(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)；
R2是H、C1-C6脂族基团或C3-6环烷基；且
R3是H、C1-3烷基或-(C1-3烷基)-(苯基)。
在一些实施方案中，X1是C1-6烷基；或–U1-V1；其中
U2是-(CH2)q-，且V2是-OR3-；-OC(O)N(R2)2-、-N(R2)2、 -N(R2)C(O)R3、-NHC(O)OR5、-NHC(O)NHR2、-NHSO2R3、 -NHSO2NHR2、-C(O)OR3、C(O)N(R2)2、-SO2R3、-S(O)R3、 -SO2NHR3、-SR3、-P(O)(OR3)2、-OP(O)(OR3)2；或
U2是C(O)和V2是-OR3或N(R2)2；
R是H、C1-C6脂族基团,C3-6环烷基、C(O)OH,C(O)O(C1-4烷基) 或C(O)(C1-4烷基)；
R2是H、C1-C6脂族基团或C3-6环烷基；且
R3是H、C1-3烷基或-(C1-3烷基)-(苯基)。
在一些实施方案中，X1是C1-6烷基。在一些实施方案中，X1是甲基。在其它实施方案中，Y2是-O(C1-C4烷基)-。在其它实施方案中， Y2是-O(卤代C1-C4烷基)-。在一些实施方案中，Y2是-O(C1-C4烷基)-，环A是苯基，环B不存在，且JA是C(O)NH(C1-4烷基)。
另一个实施方案提供式C的化合物：
其中
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是H或F；条件是Z1、Z2、Z3和Z4的至少一个是F；
Y3是-O-、-O(C1-C4烷基)-、-S-、-S(C1-C4烷基)-、-S(O)p-、-SOp(C1-C4烷基)-或-(C1-C6)烷基；
环A是C3-C10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-14元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基独立地具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子；环A任选地与环B键合；
环B不存在、为C3-C10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-14 元杂芳基；其中所述杂环基或杂环基独立地具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子；
JA和JB各自独立地是卤素、CN、NO2、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6烷基)-或C1-C12脂族基团，其中C1-C10脂族基团的至多4 个亚甲基单元可以任选地被–NR-、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或P(O)替代；JA和JB各自独立地和任选地被1－5次出现的卤素、CN 或NO2取代；
R是H、C1-C6脂族基团、C3-6环烷基、C(O)OH,C(O)O(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4；
p是1或2。
在另一个实施方案中，
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是H或F；条件是Z1、Z2、Z3和Z4的至少一个是F；
Y3是-O-、-O(C1-C4烷基)-、-S-、-S(C1-C4烷基)-、-S(O)p-、-SO p(C1-C4烷基)-或-(C1-C6)烷基；
环A是C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；环A任选地与环B键合；
环B是C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或5-10元杂芳基；
JA和JB各自独立地是卤素、CN、NO2、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6烷基)-或C1-C12脂族基团，其中C1-C10脂族基团的至多4 个亚甲基单元可以任选地被-NR、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或 P(O)替代；JA和JB各自独立地和任选地被1－5次出现的卤素、CN 或NO2取代；
R是H、C1-C6脂族基团,C3-6环烷基、C(O)OH、C(O)O(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，Z1、Z2、Z3和Z4的仅1个是F，而另外3个是H。在一些实施方案中，Z1是F。在一些实施方案中，Z2是F。在一些实施方案中，Z3是F。在一些实施方案中，Z4是F。
在一些实施方案中，Y3是-O-。
根据另一个实施方案，环A是苯基。在一些实施方案中，JA是卤素、C1-4脂族基团或-O(C1-4脂族基团)；其中所述C1-4脂族基团或-O(C1-4脂族基团)任选地被1－4个卤素取代。
根据另一个实施方案，环B是5-10元杂芳基。
另一个实施方案提供式D的化合物：
其中
环B不存在、为C3-C10环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-14 元杂芳基；其中所述杂环基或杂环基独立地具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子；
JA和JB各自独立地是卤素、CN、NO2、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-,(5-10元杂芳基)-(C1-C6烷基)-或C1-C12脂族基团，其中C1-C10脂族基团的至多4 个亚甲基单元可以任选地被-NR、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或 P(O)替代；JA和JB各自独立地和任选地被1－5次出现的卤素、CN 或NO2取代；
R是H、C1-C6脂族基团、C3-6环烷基、C(O)OH、C(O)O(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4。
根据另一个实施方案，
环B是C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-或5-10元杂芳基；
JA和JB各自独立地是卤素、CN、NO2、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C6-10芳基)-(C1-C6烷基)-、(5-10元杂芳基)-(C1-C6烷基)-或C1-C12脂族基团，其中C1-C10脂族基团的至多4 个亚甲基单元可以任选地被-NR、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-SO2-或 P(O)替代；JA和JB各自独立地和任选地被1－5次出现的卤素、CN 或NO2取代；
R是H、C1-C6脂族基团、C3-6环烷基、C(O)OH、C(O)O(C1-4烷基)或C(O)(C1-4烷基)；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，环B是苯基，且JB是C(O)NHCH3、OCH3或NO2。
另一个实施方案提供如式III所示的化合物：
在一些实施方案中，M和M2相同。在其它实施方案中，M和 M2不同。
在一些实施方案中，M是
在其它实施方案中，M2是
在其它实施方案中，M2与环A2形成
在一些实施方案中，Y1是O和X2是甲基。在其它实施方案中，t 是1和Z是苯基或吡啶基。在其它实施方案中，t是0。
另一个实施方案提供如式E所示的化合物：
在一些实施方案中，环A和环A2是苯基。在一些实施方案中， X2是C1-4烷基。在一些实施方案中，X2是甲基。
在一些实施方案中，JA和JA2各自独立地是CN,卤素、C1-6烷基，其中所述C1-6烷基的至多1个亚甲基单元任选地被O、S、NH、N(C1-6烷基)、C(O),S(O)或1-3次出现的卤素取代的S(O)2替代。在其它实施方案中，JA和JA2各自独立地是CN、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、 OCH3或OCF3。
另一个实施方案提供如式F所示的化合物：
在一些实施方案中，环A和环A2是苯基。在一些实施方案中，环B是C3-6环烷基、苯基或吡啶基。在一些实施方案中，JA和JA2各自独立地是CN、卤素、C1-6烷基，其中所述C1-6烷基的至多1个亚甲基单元任选地被O、S、NH、N(C1-6烷基)、C(O)、S(O)或1-3次出现的卤素取代的S(O)2替代。在其它实施方案中，JA和JA2各自独立地是甲基；m是1；和u是1。在其它实施方案中，JB是任选地被甲基和取代的苯基。
另一个实施方案提供如式G所示的化合物：
在一些实施方案中，X2是甲基，环A和环A2是苯基；JA和JB各自独立地是甲基；m是1；且n是1。
另一个实施方案提供如式H所示的化合物：
在一些实施方案中，t是1和Z是苯基或吡啶基。在其它实施方案中，t是0。在另一个实施方案中，环A和环A2是苯基。
另一个实施方案提供选自下表中的一种或多种的化合物：
表1
表2
表3
表4
表5
本发明还提供用于制备本文所述的化合物的方法。这些方法一般如下文方案中所述。
本发明还提供包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。
本发明还提供治疗或预防受试者的细菌感染的方法，包括对所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或组合物。
在该方法的一个实施方案中，所述细菌感染是尿道感染或炎性肠病。
另一个实施方案提供治疗或预防受试者的细菌感染的方法，包括对所述受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的组合物。在一些实施方案中，所述细菌感染是尿道感染或炎性肠病。在一些实施方案中，所述细菌感染是溃疡性结肠炎。在其它实施方案中，所述细菌感染是克罗恩病。在一些实施方案中，细菌感染是克罗恩病或溃疡性结肠炎的原因。在一些实施方案中，所述细菌感染由AIEC(粘着侵害性大肠杆菌(e.coli))菌株导致。
另一个实施方案提供治疗或预防受试者的炎性肠病的方法，包括对该受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含上述化合物的组合物。在一些实施方案中，所述受试者是患者。在其它实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述炎性肠病是克罗恩病。在其它实施方案中，所述炎性肠病是溃疡性结肠炎。
另一个实施方案提供抑制来自分离自具有炎性肠病的患者的大肠杆菌菌株的细菌中FimH的方法，包括使所述细菌接触有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含上述化合物的组合物。在一些实施方案中，所述细菌菌株是LF-82。
另一个实施方案提供抑制受试者的FimH的方法，包括对该受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所述化合物的组合物。
另一个实施方案提供抑制受试者的大肠杆菌粘着的方法，包括对该受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含上述化合物的组合物。在一些实施方案中，抑制粘着导致预防粘膜下层感染的建立。
另一个实施方案提供阻断受试者的1型菌毛与CEACAM6之间的相互作用的方法，包括对该受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含上述化合物的组合物。
本文所述的具体原子数量范围包括其中的任意整数。例如。具有 1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。
本文所用的术语“稳定的”是指这样的化合物，该化合物在经受了能够对它们进行产生、检测、回收、储存和纯化以及用于本文所公开的一个或多个目的的条件时实质上不会发生改变。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上切实可行的化合物是当在没有水分或其它化学反应性条件存在的情况下在40℃或更低的温度下保持至少一周时实质上不会发生改变的化合物。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”意指直链(即无支链)或支链烃链，该烃链是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的。
除非另外指明，否则脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有 1-6个脂族碳原子，并且在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。脂族基团可为直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
本文所用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃。本文所用的术语“烯基”是指包含一个或多个双键的直链或支链烃。本文所用的术语“炔基”是指包含一个或多个三键的直链或支链烃。
术语“脂环族基团”(或者“碳环”或“碳环基”或“碳环的”)是指包含非芳族单环碳的可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元的环，其具有3-14个环碳原子。在一些实施方案中，所述环具有3-10个环碳原子；在其它实施方案中，所述环具有3-6个环碳原子。该术语包括多环稠合的、螺或桥连碳环环系。该术语还包括多环环系，其中碳环可以与一个或多个非芳族碳环或杂环或一个或多个芳族环或其组合稠合，其中连接基团或连接点位于碳环上。稠合双环环系包含两个共有相邻环原子的环，桥连双环基包含两个共有3或4个相邻环原子的环，螺双环环系共有1个环原子。脂环族基团的实例包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。
本文所用的术语“杂环”(或“杂环基”或“杂环的”)是指非芳族单环，其可以是饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有3-14个环原子，其中一个或多个环碳被杂原子例如N、S或O替代。在一些实施方案中，所述环具有3-10个环碳原子；在其它实施方案中，所述环具有3-6个环碳原子。所述环具有5-6个环碳原子。该术语包括多环稠合的、螺或桥连杂环环系。该术语还包括多环环系，其中杂环可以与一个或多个非芳族碳环或杂环或一个或多个芳族环或其组合稠合，其中连接基团或连接点位于杂环上。
杂环的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮杂庚环基、二氮杂庚环基、三氮杂庚环基、氮杂辛环基 (azocanyl)、二氮杂辛环基(diazocanyl)、三氮杂辛环基(triazocanyl)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氧杂氮杂辛环基 (oxazocanyl)、氧杂氮杂庚环基、硫杂氮杂庚环基、硫杂氮杂庚环基、苯并咪唑酮基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩基、吗啉代包括例如3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、 4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、 2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、 3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、噻吩并噻吩基、噻吩并噻唑基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷基、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮基和1,3-二氢-咪唑-2-酮基。
环状基团(例如脂环族基团和杂环)可以是直链稠合、桥连或螺环的。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中) 或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意指部分具有一个或多个不饱和单元。正如本领域技术人员可以知晓的，不饱和基团可以是部分不饱和的或完全不饱和的。部分不饱和的基团的实例包括、但不限于丁烯、环己烯和四氢吡啶。完全不饱和的基团可以是芳族的、反芳族的 (anti-aromatic)或非芳族的。完全不饱和的基团的实例包括、但不限于苯基、环辛四烯、吡啶基、噻吩基和1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指经由氧(“烷氧基”，例如-O-烷基)或硫(“硫烷基”，例如-S-烷基)原子连接的如先前所定义的烷基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”意指视情况而被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。该术语包括全氟化烷基，例如–CF3和-CF2CF3。
术语“卤素”、“卤代”和“hal”是指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的较大部分中的一部分的术语“芳基”是指碳环芳族环系。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。
碳环芳族环基团仅具有碳环原子(典型地6-14个)且包括单环芳族环，例如苯基；和稠合多环芳族环环系，其中两个或多个碳环芳族环彼此稠合。实例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。作为本文使用的术语“碳环芳族环”范围内还包括这样的基团，其中芳族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环)稠合，例如在茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、naphthimidyl、菲啶基或四氢萘基，其中连接基团或连接点位于芳族环上。
单独使用或作为如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的较大部分中的一部分的术语“杂芳基”、“杂芳族”、“杂芳环”、“杂芳基基团”和“杂芳族基团”是指具有五至十四个成员的杂芳族基团，包括单环杂芳族环和多环芳族环，其中单环芳族环与一个或多个其它芳族环稠合。杂芳基具有一个或多个环杂原子。作为本文使用的术语“杂芳基”在其范围内还包括这样的基团，其中芳族环与一个或多个非芳族环(碳环或杂环) 稠合，其中连接基团或连接点位于芳族环上。本文所用的双环6,5杂芳族环是，例如与第二个5元环稠合的6元杂芳族环，其中连接基团或连接点位于6元环上。
应当理解，5-10元杂芳基包括单环和双环。例如，它可以包括具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元单环和具有1－6个选自氧、氮或硫的杂原子的8-10元双环。
杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基，包括，例如2-呋喃基、3-呋喃基、N- 咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、 5-异噁唑基、2-噁二唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、 3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、2- 噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、吖啶基、苯并异噁唑基、异噻唑基、1,2,3- 噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1- 异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
本文所用的术语“保护基”和“保护性基团”可互换使用，指用于暂时封闭具有多个反应位点的化合物中的一个或多个所需官能团的试剂。在某些实施方案中，保护基具有如下特征中的一者或多者或优选为全部：a)以良好收率选择性地加至官能团而产生受保护的底物；b) 对于在一个或多个其他反应性位点发生的反应稳定；以及c)可用不会攻击该再生的、去保护的官能团的试剂以良好的收率选择性地移除。本领域的技术人员会理解，在一些情形中，所述试剂不攻击化合物中的其它反应性基团。在其它情况下，所述试剂也可与化合物中的其它反应性基团反应。保护基的实例在 Greene,T.W.,Wuts,P.G in“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”， ThirdEdition,John Wiley&Sons,New York:1999(Greene,T.W.、 Wuts,P.G，《有机合成中的保护基》，第三版，约翰·威利父子出版公司，纽约，1999年)(以及该书的其它版本)中有详细描述，该文献的全部内容据此以引用方式并入。本文所用的术语“氮保护基”是指用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位点的试剂。优选的氮保护基还具有以上对保护基所示例的特征，并且某些示例性氮保护基也在Greene,T.W.,Wuts,P.G in“Protective Groups in Organic Synthesis”，ThirdEdition,John Wiley&Sons,New York:1999(Greene, T.W.、Wuts,P.G，《有机合成中的保护基》，第三版，约翰·威利父子出版公司，纽约，1999年)的第7章中进行了详细描述，该文献的全部内容据此以引用方式并入。
在一些实施方案中，脂族链的亚甲基单元任选被另一原子或基团替代。此类原子或基团的实例包括但不限于-NR-、-O-、-C(O)-、 -C(＝N-CN)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-。这些原子或基团可结合以形成更大的基团。这些更大的基团的实例包括但不限于-OC(O)-,-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRC(O)-、 -NRC(O)O-、-S(O)2NR-,-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR- 和-NRSO2NR-，其中R例如是H或C1-6脂族基团或如本文另外部分所定义。
应当理解，这些基团可以通过单键、双键或三键与脂族基团的亚甲基单元键合。可以通过双键与脂族基团键合的任选替代(在这种情况中是氮)的实例可以是-CH2CH＝N-CH3。在一些情况中，尤其是在末端上，任选的替代可以与脂族基团通过三键键合。这种情况的一个实例可以是CH2CH2CH2C≡N。应当理解，在这种情况中，末端氮不与另一个原子键合。
还应当理解，术语“亚甲基单元”还可以指支链或取代的亚甲基单元。例如，在异丙基部分[-CH(CH3)2]中，替代第一次描述的“亚甲基单元”的氮原子(例如NR)可以产生二甲胺[-N(CH3)2]。在例如这些情况中，本领域技术人员可以理解，氮原子不带有任何与之键合的另外的原子，且来自“NR”的“R”在这种情况中可以不存在。
术语“碳单元”和“亚甲基单元”可以互换使用。应当理解，这些术语是指不同键级的脂族基团的碳单元，例如如下的烃中所示的4个单个的“亚甲基单元”：HC＝CH-CH2C≡CH。
仅关注产生稳定结构的那些基团替代和组合。任选的替代可以发生在链中和/或链末端上；即在连接点上和/或在末端上。两个任选的替代还可以在链内彼此相邻，只要它产生化学上稳定的化合物。任选的替代还可以完全替代链中的所有碳原子。例如，C3脂族基团可以任选地被-NR-、-C(O)-和-NR-替代，形成-NRC(O)NR-(脲)。
除非另有指明，否则，如果替代发生在末端上，则替代原子与末端上的H键合。例如，如果-CH2CH2CH3任选地被-O-替代，得到的化合物可以是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。应当理解，如果末端原子不含任何游离价电子，则在末端上不需要氢原子(例如 -CH2CH2CH＝O或-CH2CH2C≡N)。
除非另外指明，否则本文描绘的结构也旨在包括该结构的所有同分异构(例如，对映异构、非对映异构、几何异构、构象异构和旋转异构)形式。例如，每个非对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体包括在本发明内。本领域的技术人员会理解，取代基可围绕任何可旋转键自由地旋转。例如，画为的取代基也代表
因此，本发明化合物的单种立体化学异构体以及对映体、非对映体、几何、构象和旋转混合物均在本发明范围之内。
除非另外指明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明范围之内。
在本发明的化合物中，任何未被具体命名为特定同位素的原子是指表示该原子的任何稳定的同位素。除非另有描述，否则当位置被具体命名为"H"或"氢"时，该位置应当被理解为在其天然丰度提取物组成上具有氢。此外，除非另有描述，否则当位置被具体命名为"D"或" 氘"时，该位置应当被理解为在丰度上具有至少大于氘的天然丰度 3340倍的氘，其为0.015％(即至少50.1％的氘并入)。
"D"和"d"均是指氘。
另外，除非另有指明，否则本文所示的结构还是指包括仅在一个或多个富含同位素原子的存在下不同的化合物。例如，具有本结构的化合物属于本发明的范围，除外氢被氘或氚替代或碳被富含13C-或14C-的碳替代外。例如，这类化合物用作生物学测定中的分析工具或探针。
如本文所述，如果本发明指明的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，则例如一般如本文所示例或作为本发明具体类型、亚类和种类为典型。可以理解，措词“任选取代的”与措词“取代或未取代的”可互换使用。一般地，术语“取代的”无论位于术语“任选地”之前还是之后，都是指在指定结构上的氢基被指定取代基的基团替代。除非另有指示，否则任选取代的基团可以在该基团的每个可取代位置上具有取代基，且当在任意指定结构上的一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代基取代时，取代基在每个位置上可以相同或不同。
仅关注那些产生稳定结构的取代基选择和组合。这样的选择和组合对于本领域技术人员而言显而易见且可以在不经过度实验的情况下确定。
术语“环原子”是例如C、N、O或S这样的原子，它们位于芳族基团、环烷基或非芳族杂环的环上。
芳族基团上的“可取代环原子”是与氢原子键合的环碳或氮原子。氢可以任选地被适合的取代基替代。因此，术语“可取代环原子”不包括两个环稠合时共有的环氮或碳原子。此外，“可取代环原子”不包括当结构描述它们已经结合非氢的部分时的环碳或氮原子。
如本文所定义的芳基可以包含一个或多个可取代环原子，它们可以键合在适合的取代基上。芳基的可取代环碳原子上的适合的取代基的实例包括R’。R’是-Ra、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-SRa、-O-CORa、 -CORa、-CSRa、-CN、-NO2、-NCS、-SO3H、-N(RaRb)、-COORa、 -NRcNRcCORa、-NRcNRcCO2Ra、-CHO、-CON(RaRb)、 -OC(O)N(RaRb)、-CSN(RaRb)、-NRcCORa、-NRcCOORa、 -NRcCSRa、-NRcCON(RaRb)、 -NRcNRcC(O)N(RaRb)、-NRcCSN(RaRb)、-C(＝NRc)-N(RaRb)、 -C(＝S)N(RaRb),-NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NRcNRaRb、 -S(O)pNRaRb、-NRcSO2N(RaRb)、-NRcS(O)pRa、-S(O)pRa、 -OS(O)pNRaRb或-OS(O)pRa；其中p是1或2。
Ra-Rd各自独立地是–H、脂族基团、芳族基团、非芳族碳环或杂环基团或-N(RaRb)，它们一起形成非芳族杂环基团。Ra-Rd表示的脂族基团、芳族基团和非芳族杂环基团和-N(RaRb)表示的非芳族杂环基团各自任选地和独立地被一个或多个R#表示的基团取代。优选Ra-Rd未被取代。
R#是卤素、R+、-OR+、-SR+、-NO2、-CN、-N(R+)2、-COR+、-COOR+、 -NHCO2R+、-NHC(O)R+、-NHNHC(O)R+、-NHC(O)N(R+)2、 -NHNHC(O)N(R+)2、-NHNHCO2R+、-C(O)N(R+)2、-OC(O)R+、 -OC(O)N(R+)2、-S(O)2R+、-SO2N(R+)2、-S(O)R+、-NHSO2N(R+)2、 -NHSO2R+、-C(＝S)N(R+)2或-C(＝NH)-N(R+)2。
R+是–H、C1-C4烷基、单环芳基、非芳族碳环或杂环基，其各自任选地被烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、-CN、-NO2、胺、烷基胺或二烷基胺取代。优选R+未被取代。
本文所用的脂族基团或非芳族杂环或碳环基团可以包含一个或多个取代基。脂族基团或非芳族杂环基团的环碳的适合的取代基的实例是R”。R”包括那些上述对R’列出的取代基和＝O、＝S、＝NNHR**、＝NN(R**)2、＝NNHC(O)R**、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)、＝NR**、螺环烷基或稠合环烷基。R**各自独立地选自氢、未取代的烷基或取代的烷基。R**表示的烷基上取代基的实例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。
当杂环基、杂芳基或杂芳烷基包含氮原子时，它可以被取代或未被取代。当杂芳基的芳族环上的氮原子具有取代基时，氮可以是季氮。
用于取代包含非芳族氮的杂环基的优选位置是氮环原子。非芳族杂环基或杂芳基氮上的适合的取代基包括–R^、-N(R^)2、C(O)R^、 CO2R^、-C(O)C(O)R^、-SO2R^、SO2N(R^)2、C(＝S)N(R^)2、C(＝ NH)-N(R^)2和-NR^SO2R^；其中R^是氢、脂族基团、取代的脂族基团、芳基、取代的芳基、杂环或碳环或取代的杂环或碳环。R^表示的基团上的取代基的实例包括烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、烷氧基烷基、磺酰基、烷基磺酰基、卤素、硝基、氰基、羟基、芳基、碳环或杂环、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或烷基羰基。优选R^未被取代。
认为包含非芳族氮的在环氮上被取代并且在环碳原子上连接至分子的其余部分的杂环是N取代的。例如，N烷基哌啶基在哌啶基环的2、3或4位上连接至分子的其余部分并且在环氮上被烷基取代。认为包含非芳族氮的在环氮上被取代并且在第二个环氮原子上连接至分子的其余部分的杂环例如吡嗪基是N’取代的-N-杂环。例如，N’酰基 N-吡嗪基在1个环氮原子上连接至分子的其余部分并且在第二个环氮原子上被酰基取代。
本文所用的任选取代的芳烷基可以在其烷基和芳基部分上被取代。除非另有指示，否则本文所用的任选取代的芳烷基任选地在芳基部分上被取代。
术语“价键”和“不存在”可以互换使用以表示不存在基团。
本发明的化合物在本文中根据其化学结构和/或化学名定义。如果化学结构和化学名涉及的化合物出现化学结构和化学名发生矛盾，则化学结构是化合物身份的决定者。
本发明的化合物可以以游离形式存在，以用于治疗，或如果适合，作为药学上可接受的盐存在。
药学上可接受的盐
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于接触人体和低级动物组织而没有过度副作用例如毒性、刺激性、过敏反应且合理有益/风险比相当的化合物的盐。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(《药物科学杂志》，1977 年，第66卷，第1-19页)中详细描述了药学上可接受盐，该文献以引用方式并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备这些盐。可通过如下制备酸加成盐：1)使纯化的游离碱形式的化合物与适合的有机或无机酸反应并2)分离由此形成的盐。
药学上可接受无毒酸加成盐的实例为氨基的盐，其与无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中所使用的其它方法例如离子交换而形成。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗换血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptonate)、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2- 萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
可通过如下制备碱加成盐：1)使纯化的酸形式的化合物与适合的有机或无机碱反应并2)分离由此形成的盐。衍生自适当碱的盐包括碱金属(例如，钠、锂和钾)盐、碱土金属(例如，镁和钙)盐、铵盐和和 N+(C1-4烷基)4盐。本发明还设想到本文所公开的化合物的任何含碱性氮的基团的季铵化。通过这种季铵化可获得水或油可溶性或可分散性的产物。
适当时，另外的药学上可接受盐包括使用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。虽然其它酸和碱本身并不是药学上可接受的，但可用于制备在获得本发明化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐的过程中可用作中间体的盐。
应理解，本发明包括不同的药学上可接受的盐的混合物/组合，且还包括游离形式和药学上可接受的盐的混合物/组合。
除本发明的化合物外，本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前药也可以用于治疗或预防本文鉴定的障碍的组合物中。
本文所用的和除非另有指示，否则术语“前药”是指可以在生物学条件下(体外或体内)水解、氧化或以其他方式反应以得到本发明化合物的化合物。前药在生物学条件下进行这样的反应时可以变成活性的，或它们可以在其非反应形式下具有活性。本发明关注的前药的实例包括、但不限于本发明化合物的类似物或衍生物，其包含生物可水解的部分，例如生物可水解的酰胺类、生物可水解的酯类、生物可水解的氨基甲酸酯类、生物可水解的碳酸酯类、生物可水解的酰脲类和生物可水解的磷酸酯类似物。前药的其它实例包括包含-NO、-NO2、-ONO 或-ONO2部分的本发明化合物的衍生物。可以典型地使用众所周知的方法制备前药，所述众所周知的方法例如 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY( 1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,第5版)所述的那些。
“药学上可接受的衍生物”是在对需要的患者施用时能够直接或间接提供如本文另外部分所述的化合物或其残余物的加合物或衍生物。药学上可接受的衍生物的实例包括、但不限于酯类和这样的酯类的盐。
“药学上可接受衍生物或前药”包括本发明化合物的任何药学上可接受酯、酯的盐或其其它衍生物或盐，这些物质在施用给接受者后，能够直接或间接地提供本发明化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物。特别有利的衍生物或前药是给患者施用这些化合物时可增加本发明化合物的生物利用率(例如，通过使经口施用的化合物更容易地吸收进血液中)或相对于母体种类增强母体化合物向生物学隔室(例如脑或淋巴系统)的递送的那些衍生物或前药。
本发明化合物的药学上可接受前药包括但不限于酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐类以及磺酸酯类。
本文所用的措词“副作用”包括疗法(例如预防或治疗剂)的不需要的和不良的反应。副作用始终是不需要的，但不需要的作用不一定是不良的。来自疗法(例如预防或治疗剂)的不良反应可能是有害的或不适的或危险的。副作用包括、但不限于发热、恶寒、昏睡、胃肠道毒性(包括胃和肠溃疡和糜烂)、恶心、呕吐、神经毒性、肾毒性、肾脏毒性(包括例如乳头坏死和慢性间质性肾炎这样的病症)、肝毒性(包括血清肝酶水平升高)、骨髓毒性(包括白细胞减少、骨髓抑制、血小板减少症和贫血)、口干燥、金属的味觉、妊娠延长、虚弱、多寐、疼痛 (包括肌肉痛、骨痛和头痛)、脱发、无力、头晕、锥体束外症状、静坐不能、心血管紊乱和性功能障碍。
在一个实施方案中，本发明是包含本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明是包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂或媒介物的药物组合物。药学上可接受的载体包括，例如根据预期的施用形式选择并且与常规制药实际一致性的药用稀释剂、赋形剂或载体。
药学上可接受的载体可以包含不会不适当地抑制化合物的生物活性的惰性成分。药学上可接受的载体在施用于受试者时应是生物相容性的，例如无毒性的、无炎症性的、无免疫原性的或无不期望的反应或副作用。可以使用标准药物制剂技术。
本文所用的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括任何及所有的适于所需特定剂型的溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散或悬浮辅助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences,Sixteenth Edition, E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)(《雷氏药学大全》，第十六版，E.W.Martin，宾夕法尼亚州伊斯顿麦克出版有限公司，1980 年)公开了在配制药学上可接受的组合物中使用的各种载体及制备其的已知技术。除非任何常规的载体介质例如由于会产生任何不合乎需要的生物学效应或以别的方式与药学上可接受的组合物的任何其它成分以有害的方式相互作用而与本发明化合物不相容，否则任何常规载体介质的使用也被认为处于本发明的范围内。
可以充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，而且根据配制人员的判断，着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
可以将本发明的化合物或其药学上可接受的盐配制成用于对如本文所定义的受试者施用的药物组合物。这些包含有效治疗或预防细菌感染例如IBD和药学上可接受的载体的药物组合物是本发明的另一个实施方案。
在一个实施方案中，本发明是治疗或预防需要的受试者的细菌感染例如IBD的方法，包括对有此需要的受试者施用有效量的本发明的化合物或组合物。
本文所用的术语“受试者”、“患者”和“哺乳动物”可以互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物(例如鸟，例如鸡、鹌鹑或火鸡或哺乳动物)，优选哺乳动物，包括非灵长类(例如牛、猪、马、绵羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类(例如猴子、黑猩猩和人)，且更优选人。在一个实施方案中，受试者是非人的动物，例如家畜(例如马、牛、猪或绵羊)或宠物(例如狗、猫、豚鼠或兔)。在一个优选的实施方案中，所述受试者是人。
本文所用的“有效量”是指足以引起期望的生物学响应的用量。在本发明中，期望的生物学响应是减少或改善细菌感染的严重性、期限、进展或发作；预防细菌感染发展；导致细菌感染消退；预防与细菌感染相关的复发、发展、发作或进展；或增强或改善另一种疗法的预防或治疗作用。施用于受试者的化合物的精确用量取决于施用模式、疾病或病症的类型和严重性以及受试者的特征，例如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。还取决于细菌感染的程度、严重性和类型以及施用模式。本领域技术人员能够根据这些和其它因素的不同确定适合的剂量。当与其它活性剂共同施用时，例如当与细菌感染药剂共同施用时，第二种药剂的“有效量”取决于所用药物的类型。适合的剂量对于经批准的药剂而言是已知的，且可以由本领域技术人员根据受试者的病情、所治疗病症的类型和所用本发明化合物的用量调整。在未特别记录用量的情况中，有效量应推定。
本文所用的术语“治疗”是指减少或改善细菌感染的进展、严重性和/或期限或改善因施用一种或多种疗法(例如一种或多种治疗剂，例如本发明的化合物)导致的细菌感染的一种或多种症状(优选一种或多种可辨别的症状)。在具体的实施方案中，术语“治疗”是指改善细菌感染的至少一种可测定的身体参数。在其它实施方案中，术语“治疗”是指通过例如稳定可辨别的症状从身体上、通过例如稳定身体参数从生理上或通过它们两者抑制细菌感染进展。在其它实施方案中，术语“治疗”是指减轻或稳定细菌感染。
本文所用的术语“预防”是指降低获得或发生给定细菌感染的风险或减少或抑制复发或细菌感染。在一个实施方案中，将本发明的化合物作为预防措施施用于患者，优选人，它们具有对本文所述的病症、疾病或障碍的遗传素质。
本发明的药学上可接受的组合物可通过经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、经颊、以口腔或鼻喷雾剂形式等方式施用给人和其它动物，这取决于所治疗的感染的严重性。
供口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制注射剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。无菌注射剂也可能是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂有水，林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。另外，将脂肪酸例如油酸用于制备注射剂。
可对注射制剂进行灭菌，例如通过滤过截留细菌的过滤器进行灭菌，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，在使用之前可将该灭菌剂溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为延长本发明化合物的效果，常常希望减缓化合物从皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。化合物的吸收速率于是取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶体形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中来实现经肠胃外施用的化合物的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制成可注射的储库形式。根据化合物与聚合物之比以及所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物发释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将化合物包封入与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型注射制剂。
供直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因而在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
口服固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧基甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。
也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其它包衣。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
活性化合物也可为具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶衣、控释包衣以及药物配制领域众所周知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如一般的做法，这种剂型还可包含非惰性稀释剂的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片辅助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或经皮施用剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷剂、吸入剂或贴片剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂相混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被设想到本发明的范围之内。另外，本发明设想使用透皮贴片剂，其具有使化合物控制递送至身体的附加优点。可通过将化合物溶解或分散于恰当的介质中来制备这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
可以经口、肠胃外的方式、通过吸入喷剂、以局部、直肠、鼻、颊面、阴道的方式或通过植入的贮器施用本发明组合物。本文所用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，以经口、腹膜内或静脉内的方式施用组合物。
本发明所述组合物的无菌可注射形式可为水性或油性混悬剂。这些混悬剂可根据本领域已知的技术使用适合的分散或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，同样的是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是以它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液剂或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)中常用的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，例如吐温、司盘和在生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用度增强剂也可用于配制目的。
可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、水混悬剂或溶液剂，来经口施用本发明药物组合物。就供口服使用的片剂而言，常用载体包括但不限于乳糖和玉米淀粉。典型地还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水混悬剂进行口服时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，可以供直肠施用的栓剂形式施用本发明药物组合物。可通过将该药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融化而释放药物。这种物质包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
还可以通过局部施用本发明的药物组合物，尤其是在治疗靶标包括通过局部施用易于达到的区域或器官，包括眼、皮肤或下肠道。易于制备适合的局部制剂用于这些区域或器官的每一种。
对下肠道的局部施加可以直肠栓剂制剂(见上文)或以适合的灌肠制剂来实现。也可使用局部透皮贴片剂。
对于局部施用而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、一硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
对于眼科使用，可使用或不用诸如苯扎氯铵的防腐剂，将药物组合物配制为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选地，制备为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的溶液剂。或者，对于眼科使用，可将药物组合物配制在软膏例如凡士林中。
本发明的药物组合物还可以通过鼻用气溶胶或吸入施用。这种组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可采用苄醇或其它适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液剂。
可以根据不同因素选择使用本发明化合物的剂量方案，所述因素包括：所治疗的障碍和该障碍的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；所用具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；受试者的肾和肝功能；和所用的具体化合物或其盐、治疗期限；与所用具体化合物联合或同时使用的药物等医学领域众所周知的因素。本领域技术人员易于确定治疗例如预防、抑制(完全或部分)或阻止疾病进展所需的本发明化合物的有效量并且开据其处方。
本发明化合物的剂量可以为约0.01至约100mg/kg体重/天，约 0.01至约50mg/kg体重/天,约0.1至约50mg/kg体重/天或约1至约 25mg/kg体重/天。应理解每日总量可以以单剂量施用或可以以多次给药施用，例如每日2次、3次或4次。
可以将用于本发明方法的化合物配制成单位剂型。术语“单位剂型”是指适合于作为单位剂量用于进行治疗的受试者的物理分散单元，其中每个单元包含预定量的经计算产生期望的治疗作用的活性物质任选地与适合的药用载体。单位剂型可以用于单一每日剂量或多个每日剂量之一(例如每日约1至4次或以上)。当使用多个每日剂量时，单位剂型对于每个剂量可以相同或不同。
有效量可以使用本发明的方法或药物组合物实现，所述本发明的方法或药物组合物使用单独的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其与另一种适合的治疗剂例如癌症治疗剂的组合。当使用联合疗法时，可以使用第一种用量的本发明化合物或其药学上可接受的盐和第二种用量的另一种适合的治疗剂实现有效量。
在一个实施方案中，本发明的化合物和另外的治疗剂各自以有效量施用(即如果单独施用可以为治疗上有效的各自的用量)。在另一个实施方案中，将本发明的化合物和另一种治疗剂各自以单独无法提供治疗作用的用量(低于治疗剂量)施用。在另一个实施方案中，以有效量施用本发明的化合物，同时以低于治疗的剂量施用另一种治疗剂。在另一个实施方案中，以低于治疗的剂量施用本发明的化合物，同时以有效量施用另一种治疗剂，例如适合的癌症治疗剂。
本文所用的术语“组合”或“共同施用”可以互换使用，以指一种以上疗法的应用(例如一种或多种预防剂和/或治疗剂)。该术语的应用不限制其中将疗法(例如预防剂和/或治疗剂)施用于受试者的次序。
共同施用包括以基本上同时共同施用的方式施用第一种和第二种用量的化合物，例如在单一药物组合物中，例如具有固定比例的第一种和第二种用量的胶囊或片剂，或每种用量多个单独的胶囊或片剂。此外，这样的共同施用还包括按照依次顺序的方式使用每种化合物。
当共同施用包括单独施用第一种用量的本发明化合物和第二种用量的另一种治疗剂时，以足够紧密地时间施用所述化合物以具有期望的治疗作用。例如，可以导致期望的治疗作用的每次施用之间的时间期限可以为数分钟至数小时，且可以考虑每种化合物的特性决定，例如效能、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学特性。例如，可以在彼此约24小时内、彼此约16小时内、彼此约8小时内、彼此约4小时内、彼此约1小时内或彼此约30分钟内以任意次序施用本发明的化合物和第二种治疗剂。
更具体地，可以在对受试者施用第二种疗法(例如预防剂或治疗剂，例如抗癌药)之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、 96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、与之同时或在其之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2 小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用第一种疗法(例如预防剂或治疗剂，例如本发明的化合物)。
应理解，共同施用第一种用量的本发明化合物和第二种用量的另一种治疗剂的方法可以导致增强或协同治疗作用，其中组合的效果大于可能因单独施用第一种用量的本发明化合物和第二种用量的另一种治疗剂的累加效果。
本文所用的术语“协同”是指本发明化合物与另一种疗法的组合 (例如预防剂或治疗剂的组合)比所述疗法的累加效果更有效。疗法(例如预防剂或治疗剂)的组合的协同作用允许应用较低剂量的一种或多种疗法和/或减低频率的所述疗法施用于受试者。使用较低剂量疗法 (例如预防剂或治疗剂)和/或以较低频率施用所述疗法降低了与将所述疗法施用于受试者的相关的毒性，但不降低所述疗法在预防、处置或治疗障碍中的效能。此外，协同作用可以导致药剂在预防、处置或治疗障碍中的效能改善。最终，疗法的组合(例如预防剂或治疗剂的组合) 的协同作用可以避免或减轻与应用每一疗法相关的不良反应或不需要的副作用。
可以使用评价药物相互作用的适合的方法确定存在协同作用。适合的方法包括，例如Sigmoid-Emax方程式(Holford,N.H.G.和 Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6：429-453(1981))、Loewe加和性方程式(Loewe、S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.PatholPharmacol.114： 313-326(1926))和中间效应方程式(Chou,T.C.和 Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984))。上述涉及的各方程式可以配有实验数据，以生成相应的示意图，以便辅助评价药物组合的作用。与上述涉及的方程式相关的相应示意图分别是浓度-效应曲线、等效线图解法曲线和联合指数曲线。
可以在体外或体内测定化合物作为细菌感染抑制剂的活性。体外测定法包括测定FimH活性、细菌粘着和细菌结合抑制的测定法。可选的体外测定法对抑制剂结合FimH的能力定量并且可以通过放射性标记该抑制剂、然后结合、分离抑制剂复合物和测定所结合的放射性标记的量或通过进行竞争性实验来测定，其中将新抑制剂与结合已知放射性配体的FimH一起温育。用于测定用于本发明的化合物的详细条件在下文实施例中举出。
实验细节
下列缩写用于如下实施例中：
AcOH 乙酸
Ac2O 乙酐
aq 水
BF3.OEt2 二乙基氧鎓-三氟化硼
CH3CN 乙腈
CCl3CN 三氯乙腈
CDCl3 氯仿-D
conc 浓
CV 柱体积
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 二乙酰氧基铜
CH2Cl2 二氯甲烷
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Eq. 当量
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
Hex 己烷
LiOH.H2O 一水合氢氧化锂
M 摩尔
MeOH 甲醇
NaOMe 甲醇钠
Min 分钟
MS 分子筛4埃
MTBE 甲基叔丁基醚
Na2SO4 硫酸钠
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
OsO4 四氧化锇
PdCl2 氯化钯(II)
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1,1'-双-(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)二氯化物二氯甲烷络合物
Pd(OH)2 二羟基钯
Pd(PPh3)4 四(三苯膦)钯
Pyr 吡啶
RT 室温
Siliac在DPP-Pd硅胶支持的二苯膦钯
TBABr 溴化四丁基铵
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯
可以根据本说明书，使用本领域技术人员一般公知的步骤制备本发明的化合物。可以通过已知方法分析那些化合物，包括但不限于 LC-MS(液相色谱法质谱法)、HPLC(高效液相色谱法)和NMR(核磁共振)。应理解，如下所示的具体条件仅是实例，且并不意味着限制可以用于制备本发明化合物的条件的范围。而本发明还包括本领域技术人员根据本说明书显而易见用于制备本发明化合物的条件。除非另有指示，否则如下实施例中的所有变量如本文所定义。
用以单一MS模式与电喷雾电离操作的Waters UPLC Acquity质谱仪分析质谱样品。使用色谱法将样品导入质谱仪。用于质谱分析的流动相由0.1％甲酸和CH3CN–水混合物组成。柱梯度条件是5％-85％ CH3CN–水，6分钟运行时间，AcquityHSS T31.8um2.1mm IDx50mm。流速是1.0mL/min。本文所用的术语“Rt(min)”是指以分钟计的与化合物相关的LC-MS保留时间。除非另有指示，否则用于得到报道的保留时间的LC-MS方法如上文详细描述。
通过反相HPLC纯化在标准条件下使用 Phenomenex Gemini 21.2mm ID x 250mm柱(5μm)、 Gemini 21.2mm ID x 75mm柱(5μm),或在大部分情况中使用 WatersXSELECT CSH Prep C18(5μm)ODB 19x100mm柱进行。使用线性梯度CH3CN-H2O(含有或不含0.01％TFA缓冲液或0.1％HCOH) 作为流动相进行洗脱。根据化合物的极性制定溶剂系统，流速 20mL/min。通过UV或Waters 3100质量检测器以ESI正模式收集化合物。合并包含期望的化合物的级分，浓缩(旋转蒸发器)以除去过量的CH3CN，并且冻干得到的水溶液，得到期望的物质，在大部分情况中，为白色泡沫体。
HPLC分析方法使用Phenomenex Gemini C18 3um4.6mm ID x 250mm,Phenomenex Gemini C18 3um4.6mm ID x 50 mm、使用不同组合的CH3CN-H2O(0.01％TFA作为缓冲剂)作为流动相进行，流速1mL/min,PDA 210nm.方法A：PhenomenexGemini C18 3um 110A 4.6mm ID x 250mm；(10-50％乙腈-水，40min,0.01％ TFA)。方法B：Phenomenex Gemini C18 3um 110A 4.6mm ID x 250mm；(50-90％乙腈-水，40min,0.01％TFA)。方法C：Phenomenex Gemini C18 3um 110A 4.6mm ID x 50mm；(20-60％乙腈-水，10min, 0.01％TFA)。方法D：Phenomenex Gemini C18 3um 110A 4.6mm ID x 50mm；(10-50％乙腈-水，10min,0.01％TFA)。
通用合成方法：硅胶如下通用方法制备其中描述的实施例。
方法1：类型III的联芳基中间体的制备
通过钯催化的I型芳基硼酸或芳基-硼酸频哪醇酯(商购或由相应的卤化物制备)与II型芳基-卤之间的交叉偶合制备III型联芳基中间体(方案1)。或者，偶合配偶体是IV型芳基硼酸或芳基-硼酸频哪醇酯 (商购或由相应的卤化物制备)和V型芳基-卤。
方案1
方法2：式A和C的实施例的合成
可以分两个合成顺序制备式A和C的化合物(方案2)。可以通过三种不同的合成途使式III型联芳基化合物糖基化(方案2)。首先，用路易斯酸(BF3OEt2)在III型联芳基化合物的存在下活化VI型异头O- 乙酰基衍生物，得到被保护的(PG是Ac)VII型甘露糖苷。或者，可以通过用三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯活化VIII型三氯酰胺化物使 III型联芳基化合物糖基化。最后，在III型联芳基化合物的存在下用二溴化汞活化IX型异头氟化物可以得到完全被保护的VII型甘露糖苷。最终，除去VII上的保护基(皂化乙酸酯和水解苄基醚)，生成期望的X型甘露糖苷。
方案2
方法3：式A和C的实施例的合成
或者，可以分三步合成顺序制备式A和C的甘露糖苷类(方案3)。在上述方法2中所述的条件下使II糖基化可以生成XI型中间体，可以使其进行钯催化的与I的交叉偶合，生成完全被保护的VII型甘露糖苷类。在上述条件下脱保护生成期望的X型甘露糖苷。
方案3
方法4：式A和C的实施例的合成
或者，可以将XI型甘露糖苷类转化成其相应的硼酸频哪醇酯XII，然后进行钯催化的与V型芳基溴的交叉偶合，生成上述甘露糖苷类 VII(方案4)。
方案4
方法5：式D的实施例的合成
可以分两步顺序制备式D的甘露糖苷类(方案5)。路易斯酸(例如 BF3OEt2)促进的XIII型苯酚类在(E)-乙酸2-((3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三 (苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基亚基)乙酯上的加成得到螺-甘露糖苷XIV(参见Tetrahedron,2010,66,5229-5234)。最终，氢解苄基保护基生成期望的XV型甘露糖苷类。
方案5
方法6：式B的实施例的合成
可以分两步合成顺序制备式B的甘露糖苷类(方案6)。三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯促进的XVII型醇类在XVI型甘露糖苷类上的加成生成XVIII型α-O-甘露糖苷类。氢解后者生成期望的甘露糖类XIX。
方案6
方法7：式E的实施例的合成
可以分包括各两步步骤的三步平行的合成途经制备式E的双-甘露糖苷类。首先，硼酸频哪醇酯XII与卤代芳基XX之间的钯催化的偶合得到完全被保护的双-甘露糖苷XXI。除去XXI的保护基生成期望的双-甘露糖苷XXII。或者，可以在钯催化的条件下偶合卤代芳基 XI和XX(参见J.Org.Chem.2003,68,3938-3942，此时X＝Br；和J.Org. Chem.2012,77,2971-2977，此时X＝I)。最终，通过用路易斯酸(例如 BF3OEt2)使VI型异头O-乙酰基衍生物活化使XXIII型双-苯酚双糖基化也可以得到期望被保护的双-甘露糖苷XXI。
方案7
方法8：式F实施例的合成
可以分两步，经硼酸频哪醇酯XII与刷双-卤代芳基或杂芳基之间的双钯催化的交叉偶合制备式F的双-甘露糖苷类。随后可以在标准条件下使得到的双-甘露糖苷XXIV脱保护，得到期望的双-甘露糖苷 XXV。
方案8
X是卤素，且PG是适合的羟基保护基。
方法9：式G的实施例的合成
可以在一步中通过双钯/铜催化的得自除去XI上的保护基的芳基溴XXVI与TMS-乙炔之间的Sonogashira偶合制备式G的甘露糖苷类。
方案9
方法10：式H的实施例的合成
可以分两步制备式H的化合物。首先，芳基溴XXIX与硼酸频哪醇酯XXVIII之间的钯催化的交叉偶合可以生成期望的联芳基XXX。除去保护基可以得到期望的双-螺-甘露糖苷XXXI。可以由方法5中所述的偶合、使用适当取代的苯酚类生成中间体XXIX和XXVIII。
方案10
如下 所示的碳水化合物中间体M1－M22用于制备本文所述的实施例。
中间体M1的制备
三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-氟四氢-2H-吡喃 -2,4,5-三基酯
根据Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,8724-8728中所述的方法制备标题化合物。
中间体M2的制备
(4aR,6R,7S,8S,8aR)-7-(苄氧基)-8-氟-2-苯基-6-(噻吩基)六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英
根据JOC,2007,72,1681-1690中所述的方法制备标题化合物。
中间体M3的制备
步骤I：三乙酸(2R,3R,4S,5S,6R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-碘苯氧基) 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
在0℃向商购的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5,6-四乙酰氧基四氢吡喃-2-基]甲酯(3.814g,9.771mmol)和4-碘苯酚(2.650g,12.05mmol)在 1,2-二氯乙烷(35mL)中的溶液中滴加BF3.OEt2(1.810mL,14.66 mmol)。将该反应混合物温热至RT，在40℃搅拌12h。将该反应混合物冷却至RT，倾入饱和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2稀释。分离有机层，用CH2Cl2反萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机级分，过滤，浓缩。用硅胶柱(100g)、应用BiotageTM系统纯化期望的化合物，使用己烷/EtOAc(20－60％EA)作为洗脱液，得到标题化合物(4.01g, 75％收率)。
步骤II：(2R,3S,4S,5S,6R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(4-碘苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
向来自步骤I的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(4-碘苯氧基)四氢吡喃-2-基]甲酯(4.014g,7.29mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入NaOMe(1.58mL 25％w/v,7.29mmol)。将该反应混合物在RT搅拌过夜。用乙酸(420μL,7.386mmol)使该反应混合物猝灭，浓缩。将残余物混悬于500mL Tol，真空浓缩该混合物。将残余物部分溶于DMF(100mL)，冷却至0℃，加入叔丁基-氯-二苯基-硅烷(4.00 mL,15.38mmol)，然后加入4H-咪唑(2.023g,29.72mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌3h，然后温热至RT，在2天内搅拌。将得到的混合物倾入H2O/Et2O(1/1)。分离有机层，用水(2x)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用大硅胶垫与10、20、50和100％EtOAc的Hex 溶液纯化残余物，得到期望的物质(3.725g,82％收率)
步骤III：叔丁基二苯基(((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(4- 碘苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷
在0℃向来自步骤II的叔丁基二苯基(((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三 (苄氧基)-6-(4-碘苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(3.725g, 6.003mmol)和苄基溴(2.90mL,24.4mmol)在DMF(30mL)中的溶液中逐步加入NaH(801mg,20.0mmol)。将该反应混合物温热至RT，搅拌12hrs。将该反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液，用Et2O萃取。用水(2次)、盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶垫纯化得到的粗混合物，使用己烷/EtOAc(0,2,4％EA)作为洗脱液，得到标题化合物(4.002g,73％收率)，为无色油状物。
步骤IV：((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(4-碘苯氧基)四氢 -2H-吡喃-2-基)甲醇
向来自步骤III的叔丁基二苯基(((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(4-碘苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(4.002g,4.402 mmol)在THF(75mL)中的溶液中加入乙酸(100μL,1.76mmol)，然后加入氟化四丁基铵(10.6mL 1M,10.6mmol)。将该反应混合物在RT 搅拌过夜。真空浓缩得到的混合物，用硅胶柱(100g)、应用BiotageTM 系统纯化残余物，使用己烷/EtOAc(10－30％EA)作为洗脱液，得到标题化合物(2.583g,85％收率)，为无色油状物。
步骤V：中间体M3
在0℃向来自步骤IV的((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(4- 碘苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(444mg,0.646mmol)在CH2Cl2 (5.02mL)中的溶液中加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因(193μL,1.293mmol)，然后加入XtalFluor-E(163mg,0.711mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2h，倾入饱和NaHCO3水溶液，用CH2Cl2稀释。分离有机层，用Na2SO4干，过滤，浓缩。用硅胶柱(25g)、应用BiotageTM系统纯化得到的粗混合物，使用己烷/EtOAc(0－20％ EA)作为洗脱液，得到标题化合物(52mg,12％收率)。
中间体M4的制备
四乙酸(3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基四氢-2H-吡喃 -2,3,4,5-四基酯
步骤I：(3aS,6R,6aS)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3a-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇
向(3aS,4S,6R,6aS)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(商购)(25.00g,96.1 mmol)和K2CO3(19.92g,144.1mmol)在MeOH(250.0mL)中的溶液中加入甲酸(37％的水溶液,178.7mL,2.401mmol)。将该反应混合物在 95℃搅拌64hrs，冷却至0℃，用H2SO4水溶液(10％)中和(pH 7)。将该混合物在0℃搅拌15min，此时过滤出得到的沉淀，真空浓缩母液，得到无色油状物。该粗油状物溶于CH2Cl2，用水和盐水洗涤有机相。用Na2SO4干燥该溶液，过滤，真空浓缩，最终通过使用40-100％ EtOAc/己烷、15CV的闪蒸塔色谱法纯化(220g硅胶)，得到标题化合物(19.3g,66.5mmol,69％)。
步骤II：(3aS,6R,6aS)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4- 基)-3a-(羟基甲基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯 -4(3aH)-酮
在安装机械搅拌和热电偶的3颈圆底烧瓶(3L)中加入来自步骤I 的(3aS,6R,6aS)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3a-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(38g, 130.9mmol)、Cs2CO3(23.58g,235.6mmol)和水(1.33L)。使用冰/水浴将得到的混合物冷却至3℃，然后在5min内加入Br2(31.37g,10.11mL,196.3mmol)。使该反应混合物逐步达到RT，搅拌16h。给该反应混合物充N2(在溶液中起泡)30min，用300mL饱和Na2S2O3水溶液处理15min，用(3x200ml)CH2Cl2萃取。用水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过使用0-75％EtOAc/己烷、10CV 的闪蒸塔色谱法纯化(220g硅胶)，得到标题化合物(29.0g,101mmol, 77％)。
步骤III：(3aS,6R,6aS)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4- 基)-3a-(碘甲基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯 -4(3aH)-酮
在安装机械搅拌和冷凝器的2L圆底烧瓶中加入(3aS,6R,6aS)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3a-(羟基甲基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4(3aH)-酮(30.5 g,106mmol)、咪唑(25.93g,380.9mmol)和三苯基磷己环(Phosphane)(72.15g,275.1mmol)、甲苯(915.0mL)，然后加入I2(69.82 g,275.1mmol)。将该反应混合物在85℃搅拌90min，冷却至RT，过滤。用200mL甲苯洗涤固体，向合并的滤液中加入150mL饱和 Na2S2O3水溶液和25ml NaCl。将得到的溶液搅拌15min。分离有机层，用饱和NaHCO3和25mL盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩，使用320g硅胶和100％己烷4CV和0-80％、7CV纯化，得到标题化合物(39.0g,97.9mmol,92.6％)，为白色固体。
步骤IV：(3aS,6R,6aS)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4- 基)-2,2,3a-三甲基二氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4(3aH)-酮
将来自步骤III的(3aS,6R,6aS)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4- 基)-3a-(碘甲基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯 -4(3aH)-酮(39g,97.94mmol)溶于EtOH(195mL)。向得到的溶液中加入Et3N(16.4mL,118mmol)和湿Pd/C 10％(1.04g,9.79mmol)。将该反应混合物在H2气氛中(40psi)搅拌72h。用C盐过滤得到的反应混合物，用600mL EtOH洗涤后者。用1.6L CH2Cl2洗涤合并的溶液，加入800mL饱和Na2S2O3水溶液。将该混合物搅拌15min。分离有机相，用800mL饱和Na2S203水溶液洗涤。分离后，用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。在83℃用40mL EtOH和25mL庚烷使粗物质重结晶。冷却时，通过过滤采集得到的结晶物质，得到标题化合物 (24.3g,89.3mmol,91％)，为白色固体。
步骤V：(3aS,6R,6aS)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4- 基)-2,2,3a-三甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇
将在甲苯中的DIBAL(24.2mL 1.5M,36.4mmol)在10min内滴加到冷的(-78℃)来自步骤IV的(3aS,6R,6aS)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3- 二氧戊环-4-基)-2,2,3a-三甲基二氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯 -4(3aH)-酮(9.00g,33.1mmol)在CH2Cl2(90mL)中的溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌2h。完成时，通过在2min内滴加4mL MeOH 使冷的反应混合物猝灭，然后在30min内温热至RT。加入500mL 饱和酒石酸哪水溶液，将得到的淤浆在室温剧烈搅拌1h。分离有机相，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干，过滤，浓缩，得到标题化合物(22.1g, 80.7mmol,98％)。
步骤VI：(3S,4S,5S,6R)-6-(羟基甲基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2,3,4,5- 四醇
向来自步骤V的(3aS,6R,6aS)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4- 基)-2,2,3a-三甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(9.00g, 32.8mmol)在H2O(45mL)和二噁烷(45mL)中的溶液中加入Dowex 50WX4树脂(4.5g)。将该反应混合物在60℃搅拌16h，冷却至RT，过滤，浓缩，得到标题化合物(6.25g,32.19mmol,98％)。
步骤VII：中间体M4
向来自步骤VI的(3S,4S,5S,6R)-6-(羟基甲基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四醇(7.40g,38.11mmol)在吡啶(148mL)中的溶液中加入 DMAP(931mg,7.62mmol)和Ac2O(71.9mL,762mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌16h，冷却至RT，用CH2Cl2(300mL)稀释，在10min内加入水(300mL)，将最终混合物搅拌15min。分离有机相，用 250mL HCl 1N洗涤2次，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用BiotageTM SNAP硅胶柱(220g)纯化，使用EtOAc(40％－ 80％，10CV)/Hex作为洗脱液，得到标题化合物(11.1g,72％)，为在异头碳上的α和β非对映异构体之一至它们的一种混合物。1H NMR (400MHz,CDCl3)α/β(约1:1)的混合δ6.86(s,1H,H1α),5.62(s,1H, H1β),5.42-5.05(m,4H),4.30-4.05(m,4H),4.04-3.82(m,2H),2.20-2.03 (m,30H,10OAc),1.62(s,3H,CH3α或β),1.48(s,3H,CH3α或β).
中间体M5的制备
四乙酸(3S,4S,5R,6R)-6-((S)-1-乙酰氧基乙基)四氢-2H-吡喃 -2,3,4,5-四基酯
步骤I：(2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-基]甲醇
使用Daragics,K.；Fügedi,P.Tet.Lett.,2009,50,2914–2916中所述的方法制备标题化合物。
步骤II：(1S)-1-[(2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-基] 乙醇
在0℃向来自步骤I的(2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-基]甲醇(856mg,1.58mmol)在DMSO(4.66mL)中的溶液和 Et3N(1.103mL,7.915mmol)的CH2Cl2(4.7mL)溶液中分3部分加入 SO3.吡啶复合物(1.260g,7.915mmol)。将该反应体系搅拌1h。在完成时，用EtOAc稀释该反应混合物，用水、10％硫酸氢钾水溶液、饱和 NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，真空浓缩。将残余物与苯一起共蒸发2次，得到粗醛，将其不经进一步纯化用于下一步。在0℃将MeMgBr(1.90mL 3M,5.68mmol)加入到 (2S,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-甲醛(1.531g,2.842 mmol)在THF(14mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌15min，然后在RT搅拌90分钟。完成时，将NH4Cl饱和水溶液加入到该混合物中，用CH2Cl2(3次)从水相中萃取产物。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法将残余物纯化2次，使用第一种梯度0-60％EtOAc：Hex，然后在第二次使用10-20％EtOAc： Hex，得到标题化合物(989.7mg,63％收率)。
LC-MS：m/z＝577.5(M+Na+).
1H NMR相当于文献中报道的：Doores,K.J.；Fulton、Z.；Hong, V.；Patel,M.K.；Scanlan,C.N.,Wormald,M.R.；Finn,M.G.；Burton, D.R.；Wilson,I.A.；Davis,B.G.PNAS,2010,107,17107-17112。
步骤III：中间体M5
由(1S)-1-[(2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-基]乙醇、使用如下文献中所述的方法制备标题化合物：Doores,K.J.；Fulton、 Z.；Hong,V.；Patel,M.K.；Scanlan,C.N.,Wormald,M.R.；Finn,M.G.； Burton,D.R.；Wilson,I.A.；Davis,B.G.PNAS,2010,107,17107-17112。
中间体M6的制备
四乙酸(3S,4S,5R,6R)-6-((R)-1-乙酰氧基乙基)四氢-2H-吡喃 -2,3,4,5-四基酯
步骤I：4-硝基苯甲酸[(1R)-1-[(2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-基]乙基]酯
将来自中间体M5步骤II的(1S)-1-[(2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-基]乙醇(990mg,1.78mmol)、三苯膦(749mg,2.85 mmol)、(NE)-N-异丙氧羰基亚氨基氨基甲酸异丙酯在甲苯40％w/v (1.44mL,2.85mmol)和THF(17.8mL)中的溶液冷却至0℃，加入4- 硝基苯甲酸(477mg,2.85mmol)。将该反应混合物在4小时内温热至 RT。完成时，真空浓缩该反应体系，通过快速色谱法、使用0-100％ EtOAc：Hex梯度纯化粗混合物，得到标题化合物(1.03g,82％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25–8.13(m,4H),7.43–7.13(m,20H), 5.52(qd,J＝6.6,1.9Hz,1H),5.05–4.95(m,2H),4.77–4.61(m,6H), 4.44(d,J＝11.8Hz,1H),4.06–3.88(m,3H),3.83(dd,J＝3.0,2.0Hz, 1H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤II：(1R)-1-[(2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-基] 乙醇
将来自步骤I的4-硝基苯甲酸[(1R)-1-[(2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6- 四苄氧基四氢吡喃-2-基]乙基]酯(1.03g,1.46mmol)溶于EtOH(6 mL)、THF(6mL)和水(2.6mL)。向该混合物中加入NaOH(293mg, 7.32mmol)，将得到的溶液在RT搅拌2小时。完成时，真空浓缩该溶液，使粗残余物分配在水与CH2Cl2之间3次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法、使用10-40％EtOAc/Hex 梯度纯化粗残余物，得到轻度污染的标题化合物(661mg,81％收率)。 LC-MS：m/z＝577.7(M+Na+)
步骤III：(2S,3S,4S,5S,6R)-6-[(1R)-1-羟基乙基]四氢吡喃-2,3,4,5- 四醇
使氮气通过来自步骤II的(1R)-1-[(2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-基]乙醇(661mg,1.192mmol)在MeOH(12mL)中的溶液起泡。向得到的溶液中加入Pd/C湿Degussa(126.9mg,0.1192 mmol)。将该溶液在RT在氢气气氛中(1atm)搅拌4天。此时，反应不再进行。用C盐过滤粗混合物，用MeOH和CH2Cl2冲洗。真空浓缩滤液，得到几种产物的粗混合物。脱气的在上述举出的混合物和乙酸(68.0μL,1.19mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入氢氧化钯 (83.7mg,0.119mmol)。将该反应混合物在1atm氢气气氛中搅拌2天。用C盐过滤该溶液，真空浓缩，又得到几种产物的混合物。最终，在上述举出的混合物和乙酸(57.0μL,0.996mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中加入氢氧化钯(280mg,0.399mmol)。将该反应混合物在1atm H2气氛中搅拌2天。完成时，用C盐过滤该溶液，用MeOH冲洗。真空浓缩母液，将粗产物与苯一起共蒸发3次，以除去任何剩余的 AcOH。将粗产物直接用于下一步。LC-MS：m/z＝217.2(M+Na+)
步骤IV：中间体M6
将来自步骤III的粗(2S,3S,4S,5S,6R)-6-[(1R)-1-羟基乙基]四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(193.4mg,0.996mmol)在Ac2O(5.0mL,53mmol)和吡啶(10mL)中在RT搅拌18小时。完成时，真空浓缩该反应混合物，与苯一起共蒸发。通过快速色谱法纯化残余物，使用第一种梯度 20-50％EtOAc：Hex，然后进行使用20-40％EtOAc：Hex的第二次色谱，得到标题化合物(290mg,最后2步内72％收率)。
LC-MS：m/z＝427.3(M+Na)+.
中间体M7的制备
乙酸[(2R,3S,4S,5S)-3,4,5,6-四乙酰氧基-2-甲基-四氢吡喃-2-基]甲酯
使用如下文献中所述的方法制备标题化合物：Doores,K.J.； Fulton,Z.；Hong,V.；Patel,M.K.；Scanlan,C.N.,Wormald,M.R.； Finn,M.G.；Burton,D.R.；Wilson,I.A.；Davis,B.G.PNAS,2010,107, 17107-17112。
中间体M8的制备
四乙酸(3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-((苄氧基)甲基)四氢 -2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯
步骤I：(3aS,6R,6aS)-3a-((苄氧基)甲基)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯 -4(3aH)-酮
向冷的(0℃)来自中间体M4步骤II的(3aS,6R,6aS)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3a-(羟基甲基)-2,2-二甲基二氢呋喃并 [3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4(3aH)-酮(1.500g,5.203mmol)在DMF (23mL)中的溶液中加入NaH(250mg,6.24mmol)。将该反应混合物搅拌15min，然后加入苄基溴(743μL,6.24mmol)，将最终反应混合物在RT搅拌2h。使该反应混合物分配在EtOAc与水之间。用Na2SO4干燥有机层，浓缩通过快速色谱法纯化(0-50％EtOAC/己烷)，得到标题化合物(1200mg,3.171mmol,61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.08(m,5H),4.75(d,J＝3.2Hz,1H),4.60(d,J＝12.1Hz,1H), 4.53(d,J＝12.0Hz,1H),4.50–4.32(m,2H),4.18–4.09(m,1H),4.08 (dd,J＝9.1,3.9Hz,1H),3.94(d,J＝9.1Hz,1H),3.72(d,J＝9.1Hz, 1H),1.47(s,6H),1.39(s,6H).
步骤II：(3aS,6R,6aS)-3a-((苄氧基)甲基)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3- 二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4- 醇
根据中间体M4步骤V中所述的方法制备标题化合物，但使用来自步骤I的(3aS,6R,6aS)-3a-((苄氧基)甲基)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4(3aH)- 酮。LC-MS：m/z＝403.4(M+Na)+.
步骤III：(3S,4S,5S,6R)-3-((苄氧基)甲基)-6-(羟基甲基)四氢-2H- 吡喃-2,3,4,5-四醇
向来自步骤II的(3aS,6R,6aS)-3a-((苄氧基)甲基)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(1000mg,2.63mmol)在二噁烷(17mL)和水(8.5mL)中的溶液中加入TFA(2.05mL,26.6mmol)。将该反应混合物在RT搅拌16h。真空浓缩得到的混合物，与甲苯一起共蒸发，得到标题化合物(780mg,2.60mmol,98.80％)，不经任何进一步纯化用于下一步。
步骤IV：中间体M8
向了冷的(0℃)来自步骤III的(3S,4S,5S,6R)-3-((苄氧基)甲基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四醇(750mg,2.50mmol)在吡啶(5.1mL)中的溶液中加入DMAP(61mg,0.499mmol)，然后加入 Ac2O(2.36mL,24.9mmol)。将该反应混合物在RT搅拌16h。使该反应混合物分配在EtOAc与水之间。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用BiotageTMSNAP硅胶柱(10g)、使用EtOAc(0％－50％， 10CV)/Hex作为洗脱液纯化残余物，得到标题化合物(300mg,24％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)α/β(ca.1:2)的混合物δ 7.37-7.20(m,10H),6.81(s,1H,H1α),6.06(s,1H,H1β),5.63(d,J＝8.1 Hz,1H),5.60(d,J＝8.1Hz,1H),5.38(t,J＝9.9Hz,1H),5.25(t,J＝ 9.8Hz,1H),4.56-3.77(m,14H),2.15-1.90(m,30H).LC-MS：m/z＝ 533.8(M+Na)+.
中间体M9的制备
乙酸[(2E)-2-[(3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)四氢吡喃-2-亚基]乙基]酯
步骤I：乙酸2-(三丁基亚正膦基)甲酯
在N2气氛中向冷的(0℃)三丁基磷己环(5.00mL,20.0mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入2-溴乙酸甲酯(1.90mL,20.1mmol)。将得到的淤浆温热至RT，在N2气氛中搅拌过夜。真空浓缩得到的混合物，再溶于CH2Cl2(50mL)，依次用1N NaOH水溶液(2x 20mL)、H2O(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(5.35g,97％收率)，为无色油状物。
步骤II：(2E)-2-[(3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基) 四氢吡喃-2-亚基]乙酸甲酯
向放入压力试管中的来自步骤I的2-(三丁基亚正膦基)乙酸甲酯 (2.01g,7.31mmol)在甲苯(9.0mL)中的溶液中加入 (3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)四氢吡喃-2-酮(根据参考文献Org Lett,2011,13(14),3628-3631制备(2.00g,3.71mmol)。封盖压力试管，在80℃搅拌20h。冷却至RT后，通过快速色谱法、使用 BiotageTMSNAP硅胶柱(100g)、应用EtOAc(0－20％)的Hex溶液纯化该反应混合物，得到标题化合物(2.01g,91％收率)，为无色油状物。
步骤III：(2E)-2-[(3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基) 四氢吡喃-2-亚基]乙醇
在N2气氛中在1h内通过注射器-泵向冷的(-78℃)来自步骤II的(2E)-2-[(3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)四氢吡喃-2-亚基] 乙酸甲酯(1.98g,3.30mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入DIBAL 的甲苯溶液(5.60mL 1.5M,8.40mmol)。将该反应混合物再搅拌2h，然后加入40mL饱和罗谢尔盐溶液，然后加入40mL EtOAc，将该混合物在RT搅拌3h。分离各层；用EtOAc(2x 40mL)反萃取水层。用盐水(40mL)洗涤合并的还有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速色谱法、使用BiotageTM SNAP硅胶柱(50g)、应用EtOAc(0－20％)的CH2Cl2溶液梯度纯化粗产物，得到标题化合物(1.28g,68％收率)，为无色油状物，固化成白色固体。
步骤IV：中间体M9
向来自步骤III的(2E)-2-[(3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三苄氧基-6-(苄氧基甲基)四氢吡喃-2-亚基]乙醇(1.28g,2.26mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入吡啶(550μL,6.80mmol)、DMAP(28mg,0.23mmol)，然后加入Ac2O(530μL,5.62mmol)。搅拌3h后，用H2O和1NHCl水溶液(各10mL)使该反应混合物猝灭。分离各层，用CH2Cl2(2x 10mL) 反萃取水层。浓缩合并的有机萃取物，与庚烷一起共蒸发(2次)，得到标题化合物(1.36g,99％收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.43–7.23(m,18H),7.22–7.13(m,2H),5.51(t,J＝8.2Hz, 1H),4.94(d,J＝10.8Hz,1H),4.75–4.61(m,4H),4.60–4.49(m,3H), 4.45–4.31(m,2H),4.28–4.13(m,2H),3.86–3.72(m,2H),3.66– 3.52(m,2H),2.00(s,3H).
中间体M10的制备
三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(4-溴-2-甲基苯氧基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
向中间体M4(2.06g,5.094mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入4-溴-2-甲基-苯酚(1.9g,10.16mmol)，然后加入BF3.OEt2(3.87 mL,30.5mmol)。将得到的混合物在40℃搅拌6h，冷却至RT，缓慢地倾入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，同时剧烈搅拌。用CH2Cl2(10mL) 稀释该混合物，分离有机层，用CH2Cl2(2x 5mL)反萃取水层。浓缩合并的有机层，用BiotageTMSNAP硅胶柱(50g)纯化残余物，用Hex/ EtOAc(0％－50％)洗脱，得到标题化合物(1.82g,67.2％)，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.28- 7.22(m,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.24(s,1H),5.57(d,J＝9.7Hz, 1H),5.39(t,J＝9.9Hz,1H),4.17(dd,J＝12.2,5.4Hz,1H),4.10(dd,J ＝12.2,2.4Hz,1H),4.00(ddd,J＝10.2,5.4,2.3Hz,1H),2.26(s,3H), 2.15(s,3H),2.14(s,3H),2.04(s,6H),1.63(s,3H).
中间体M11的制备
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-6-(羟基甲基)-3-甲基四氢 -2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤I：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
根据对中间体M10所述的方法制备标题化合物，但使用4-溴-2- 氯-苯酚作为试剂。用BiotageTM SNAP硅胶柱(50g)纯化标题化合物，用Hex/EtOAc(0％－35％)洗脱，分离为白色固体(40％)。
步骤II：中间体M11
向来自步骤I的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(4-溴 -2-氯-苯氧基)-5-甲基-四氢吡喃-2-基]甲酯(1.317g,2.387mmol)在 MeOH中的溶液中加入NaOMe的MeOH溶液(4.77mL 0.5M,2.39 mmol)。将该反应体系在RT搅拌18h。用酸性Amberlyst树脂中和该反应体系，过滤，浓缩，得到标题化合物(888mg,86.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54(s,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H), 7.32(d,J＝8.9Hz,1H),5.22(s,1H),3.78-3.61(m,4H),3.56(dd,J＝ 8.7,4.4Hz,1H),1.39(s,3H).LCMS(M+H)+384.78
中间体M12的制备
三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(3-溴-2-氯苯氧基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
向中间体M4(200mg,0.495mmol)和3-溴-2-氯-苯酚(154mg, 0.742mmol)在二氯乙烷(2.60mL)中的溶液中加入BF3.OEt2(190μL, 1.50mmol)。将该混合物在60℃在密封试管内搅拌过夜。将得到的混合物冷却至RT，谨慎地加入2mL饱和NaHCO3水溶液，然后加入2mLCH2Cl2。分离有机层(相分离器)，用CH2Cl2(2x 2mL)反萃取水层。浓缩合并的有机萃取物，用BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)纯化残余物，用Hex/EtOAc(0-50％,12CV,50％5CV)洗脱，得到标题化合物(93mg,34％)，为白色固体。LCMS(M+Na)+575.18
中间体M13的制备
三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
根据对中间体M12所述的方法制备标题化合物，但使用5-溴-2- 氯-苯酚作为试剂，将该反应体系搅拌48h，分离标题化合物，为白色固体(34％)。LCMS(M+Na)+573.19
中间体M14的制备
四乙酸(3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(叠氮基甲基)四氢-2H- 吡喃-2,3,4,5-四基酯
向(3S,4S,5S,6R)-3-(叠氮基甲基)-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(根据Tetrahedron：Asymmetry 18(2007)1502–1510中所述的方法制备)(650mg,2.76mmol)在吡啶(13mL)中的溶液中加入DMAP(68mg, 0.55mmol)和Ac2O(5.2mL,55.3mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌16h，冷却至RT，用CH2Cl2(13mL)稀释，在2min内加入水(13 mL)，将最终混合物搅拌5min。分离有机相，用25mL HCl 1N洗涤 2次，发然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用BiotageTM SNAP硅胶柱(40g)纯化，使用EtOAc(0％－80％，10CV)的Hex溶液作为洗脱液，得到标题化合物(850mg,69％)，为在异头碳上α和β非对映异构体的两种至一种混合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)α/β(ca.2:1)的混合物δ6.72(s,1H,H1α),5.91(s,1H,H1β),5.33(d, J＝9.7Hz,1H1α),5.41(d,J＝9.3Hz,1H1β),5.38(t,J＝10.0Hz,1H1α), 5.38(t,J＝10.0Hz,1H1α),5.24(t,J＝9.4Hz,H1β),4.33–3.80(m,5H), 2.22-2.17(m,6H),2.12-2.07(m,6H),2.05(s,3H).
中间体M15的制备
四乙酸(3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-((2-(苄氧基)乙氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四基酯
步骤I：(3aS,6R,6aS)-3a-((2-(苄氧基)乙氧基)甲基)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4(3aH)-酮
向冷的(0℃)来自中间体M4步骤II的(3aS,6R,6aS)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-3a-(羟基甲基)-2,2-二甲基二氢呋喃并 [3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4(3aH)-酮(800mg,2.78mmol)在DMF (12.0mL)中的溶液中加入氢化钠(144mg,3.6mmol)。将该反应混合物搅拌15min，加入2-溴乙氧基甲基苯(571μL,3.61mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌16h，分配在EtOAc与水之间，用Na2SO4干燥有机相，浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化(0-50％EtOAC/己烷)，得到标题化合物(452mg,39％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41–7.21(m,5H),4.80(d,J＝2.8Hz,1H),4.53(s,2H),4.46– 4.36(m,2H),4.13(dd,J＝9.1,5.4Hz,1H),4.09–4.01(m,1H),3.99(d, J＝9.2Hz,1H),3.82(d,J＝9.2Hz,1H),3.77–3.64(m,2H),3.58(td,J ＝4.6,1.5Hz,2H),1.46(s,3H),1.45(s,3H),1.40(s,3H),1.39(s,3H).
步骤II：(3aS,6R,6aS)-3a-((2-(苄氧基)乙氧基)甲基)-6-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇
将在甲苯中的DIBAL(1.13mL 1.5M,1.7mmol)滴加到冷的 (-78℃)(3aS,6R,6aS)-3a-((2-(苄氧基)乙氧基)甲基)-6-((R)-2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基二氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4(3aH)-酮(650mg,1.5mmol)在CH2Cl2(6.5mL)中的溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌2h。完成时，通过在2min内滴加0.3mL MeOH使冷的反应混合物猝灭，然后在30min内温热至RT。加入50 mL饱和酒石酸哪水溶液，将得到的淤浆剧烈在室温搅拌1h。分离有机相，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(625mg,96％)。
步骤III：(3S,4S,5S,6R)-3-((2-(苄氧基)乙氧基)甲基)-6-(羟基甲基) 四氢-2H-吡喃-2,3,4,5-四醇
向(3aS,6R,6aS)-3a-((2-(苄氧基)乙氧基)甲基)-6-((R)-2,2-二甲基 -1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-醇(650mg,1.53mmol)在H2O(3.3mL)和二噁烷(3.3mL)中的溶液中加入Dowex 50WX4树脂(300mg)。将该反应混合物在60℃搅拌 16h，冷却至RT，过滤，浓缩，得到标题化合物(450mg,85％)。
步骤IV：中间体M15
向(3S,4S,5S,6R)-3-((2-(苄氧基)乙氧基)甲基)-6-(羟基甲基)四氢 -2H-吡喃-2,3,4,5-四醇(450mg,1.31mmol)在吡啶(9.0mL)中的溶液中加入DMAP(32mg,0.26mmol)和Ac2O(2.5mL,26.1mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌16h，冷却至RT，用CH2Cl2(18mL)稀释，在 2min内加入水(18mL)，将最终混合物搅拌15min。分离有机相，用 10mL HCl 1N洗涤2次，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用BiotageTM SNAP硅胶柱(80g)纯化，使用EtOAc(20％－80％， 10CV)的Hex溶液作为洗脱液，得到标题化合物(450m g,62％)，为在异头碳上的α和β非对映异构体的45/55混合物。1H NMR(400MHz, CDCl3)α/β(ca.45:55)的混合物δ7.43–7.29(m,5H),6.77(s,1H,H1α), 6.03(s,1H,H1β),5.58(dd,J＝16.5,9.7Hz,1H,H1α),5.38(t,J＝10.0 Hz,1H,H1β),5.24(s,1H),4.51(m,2H),4.32–3.97(m,4H),3.82(m,1H),3.68–3.39(m,4H),2.19–1.92(m,15H).
根据对中间体M10所述的方法、使用适当取代的苯酚制备中间体 M16－M22。
如下 所示的联芳基中间体A1－A12用于制备本文所述的实施例。
中间体A1的制备
3-(4-羟基苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
在压力容器中合并[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸(3.41g,19.1 mmol)、4-溴苯酚(3.00g,17.3mmol)、K2CO3(3.60g,26.01mmol)和 SiliaCat DPP-Pd(667mg,0.173mmol)中的混合物。加入MeOH(30 mL)，将该反应混合物在80℃搅拌2h。将该反应混合物冷却至RT，用C盐过滤，用部分MeOH洗涤沉淀。浓缩合并的滤液。使残余物分配在1N HCl水溶液与EtOAc(各50mL)之间。分离各层，用EtOAc (2x 25mL)反萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机萃取物，用 Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，通过快速色谱法、使用 BiotageTM SNAP硅胶柱(100g)、应用EtOAc(50％)在CH2Cl2作为洗脱液纯化。通过过滤采集浓缩混合级分时结晶的固体，得到第一批标题化合物(814mg,21％收率)，为白色固体。浓缩来自色谱的纯级分，得到第二批标题化合物(1.66g,42％收率)，为白色固体。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.96-7.87(m,2H),7.68-7.58(m,2H),7.50-7.39(m, 3H),6.97-6.85(m,2H),6.37(bs,1H),3.02(d,J＝4.8Hz,3H).
中间体A2的制备
3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
按照对中间体A1所述相同的方法制备标题化合物，使用4-溴-2- 甲基-苯酚(6.67g,35.7mmol)作为原料。使用EtOAc使粗产物通过硅胶垫，浓缩，然后使用THF(80mL)和CH2Cl2(25mL)的混合物重结晶，得到标题化合物(2.63g,31％收率)，为黄白色固体。浓缩母液，然后通过快速色谱法、使用BiotageTM SNAP硅胶柱(100g)、应用 EtOAc(0－50％)的CH2Cl2的溶液梯度纯化，得到第二批标题化合物 (2.53g,29％收率)，为黄白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 9.48(s,1H),8.50(d,J＝4.6Hz,1H),8.00(t,J＝1.6Hz,1H),7.75-7.63(m,2H),7.52-7.40(m,2H),7.35(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.86(d, J＝8.3Hz,1H),2.79(d,J＝4.5Hz,3H),2.19(s,3H).
中间体A3－A14的通用制备(表A)
向微波小瓶中加入在MeOH中的适当取代的4-溴苯酚和苯基硼酸(1eq.)、K2CO3(1.5eq.)和SiliaCat DPP-Pd(0.1eq.)。封盖小瓶，在120℃进行微波照射15分钟。使该反应混合物分配在1N HCl水溶液与CH2Cl2之间。分离各层，用CH2Cl2将水层反萃取2次。用 Na2SO4干燥合并的有机萃取物，浓缩，通过快速色谱法、使用 BiotageTM SNAP硅胶柱、应用EtOAc的CH2Cl2溶液梯度纯化，得到标题化合物。
表A：
实施例1的制备：
(2R,3S,4S,5S,6R)-6-(4-溴-2-甲基-苯氧基)-5-氟-2-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4-二醇
步骤I：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二乙酰氧基-6-(4-溴-2-甲基-苯氧基)-5-氟-四氢吡喃-2-基]甲酯
在压力容器中，通过滴加BF3.OEt2(215μL,1.697mmol)处理乙酸 [(2R,3R,4S,5S)-3,4,6-三乙酰氧基-5-氟-四氢吡喃-2-基]甲酯(根据 Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,8724-8728中所述的方法制备)(199 mg,0.568mmol)和4-溴-2-甲基苯酚(217mg,1.160mmol)在CH2Cl2 (6.0mL)中的混悬液。将该反应混合物在RT搅拌5min，封盖，在40℃搅拌16h。冷却至RT后，加入5mL饱和水溶液NaHCO3。分离各层，再用CH2Cl2(2x2mL)萃取水层。浓缩合并的有机萃取物，通过使用BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)、应用EtOAc(0－30％)的Hex溶液梯度的快速色谱法纯化粗产物。蒸发纯的级分，得到标题化合物，为白色固体(179mg,66％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J ＝2.4Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),5.64(dd,J ＝6.4,2.0Hz,1H),5.50-5.36(m,2H),4.98(dt,J＝49.5,2.1Hz,1H), 4.26(dd,J＝12.4,5.1Hz,1H),4.09(dd,J＝12.4,2.3Hz,1H),4.06- 3.99(m,1H),2.24(s,3H),2.14(s,3H),2.06(s,3H),2.05(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-204.49(ddd,J＝49.4,29.4,6.4Hz). ESI-MS m/z计算值476.05,测定值499.30(M+Na)+
步骤II：实施例1
向来自步骤I的[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二乙酰氧基-6-(4-溴-2-甲基 -苯氧基)-5-氟-四氢吡喃-2-基]甲基乙酸酯(98mg,0.205mmol)在 MeOH(4.0mL)中的溶液中加入NaOMe的MeOH溶液(205μL 0.5M, 0.103mmol)。搅拌过夜后，用预洗涤的Dowex 50WX4-400树脂处理该反应混合物，过滤，用MeOH(3x 1mL)冲洗。浓缩合并的滤液，得到标题化合物(70mg,89％)，为白色固体。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.27(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.16 (d,J＝8.7Hz,1H),5.70(dd,J＝6.7,1.7Hz,1H),4.91-4.72(m,1H),3.96(ddd,J＝30.8,9.7,2.6Hz,1H),3.78(dd,J＝12.1,2.5Hz,1H), 3.75-3.66(m,2H),3.62-3.53(m,1H),2.21(s,3H).19F NMR(376 MHz,CD3OD)δ-206.88(ddd,J＝49.4,30.9,6.9Hz).ESI-MS m/z计算值351.17,测定值373.20(M+Na)+
实施例2的制备：
(2R,3S,4S,5S,6R)-5-氟-2-(羟基甲基)-6-((3-甲基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4-二醇
在微波小瓶中加入(2R,3S,4S,5S,6R)-6-(4-溴-2-甲基-苯氧基)-5-氟 -2-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4-二醇(实施例1)(32mg,0.0911mmol)、(3- 硝基苯基)硼酸(18mg,0.107mmol)、Cs2CO3(89mg,0.273mmol)、 SiliaCat DPP-Pd(35mg,0.00911mmol)和2mLCH3CN。给小瓶脱气，封盖，在100℃进行微波照射10min。用MeOH和CH2Cl2(各1mL) 稀释该反应混合物，通过500mg isolute硅胶柱，用CH2Cl2/MeOH混合物(1：1,4x 1mL)冲洗。浓缩合并的滤液，通过使用BiotageTM SNAP C18柱(12g)、应用MeCN(10－90％)的H2O溶液梯度的反相快速色谱法纯化粗产物。合并纯的级分，浓缩，得到标题化合物(18mg,50％收率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(t,J＝1.9Hz, 1H),8.17(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(t,J＝ 8.0Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),5.81(dd,J＝ 6.7,1.7Hz,1H),4.88(dt,J＝49.4,2.2Hz,1H),4.02(ddd,J＝30.8,9.6, 2.6Hz,1H),3.86-3.77(m,2H),3.73(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),3.63 (ddd,J＝7.6,4.9,2.1Hz,1H),2.33(s,3H).19F NMR(376MHz, CD3OD)δ-206.84(ddd,J＝49.3,30.8,6.7Hz).ESI-MS m/z计算值 393.12238,测定值394.34(M+1)+
实施例3的制备：
(2R,3S,4S,5S,6R)-6-[4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-氟-2-(羟基甲基) 四氢吡喃-3,4-二醇
步骤I：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二乙酰氧基-6-[4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-氟-四氢吡喃-2-基]甲酯
根据实施例1步骤I中所述的方法，由乙酸[(2R,3R,4S,5S)-3,4,6- 三乙酰氧基-5-氟-四氢吡喃-2-基]甲酯(106mg,0.303mmol)和4-溴 -2-(三氟甲基)苯酚(151mg,0.627mmol)制备标题化合物。通过使用 BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)、应用EtOAc(0－30％)的Hex溶液梯度的快速色谱法纯化，得到标题化合物(41mg,26％收率)，为白色泡沫状固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(dd, J＝8.9,2.4Hz,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,1H),5.72(dd,J＝6.3,2.0Hz, 1H),5.50-5.34(m,2H),5.00(dt,J＝49.2,2.2Hz,1H),4.27(dd,J＝ 12.4,4.8Hz,1H),4.09(dd,J＝12.4,2.3Hz,1H),4.03(ddd,J＝9.0,4.7,2.3Hz,1H),2.13(s,3H),2.06(s,6H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -62.52(s)、-205.28(ddd,J＝49.2,29.4,6.3Hz).ESI-MS m/z计算值 531.25,测定值553.27(M+Na)+
步骤II：实施例3
使用实施例1步骤II中所述的方案除去来自步骤I的乙酸 [(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二乙酰氧基-6-[4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-氟- 四氢吡喃-2-基]甲酯(39mg,0.0734mmol)的乙酸酯保护基，得到标题化合物(29mg,93％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.77-7.70(m,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),5.86(dd,J＝6.5,1.8Hz,1H),4.80(dt,J＝49.1,2.3Hz,1H),3.93(ddd,J＝30.7,9.6,2.6Hz,1H), 3.80(dd,J＝12.1,2.3Hz,1H),3.77-3.65(m,2H),3.61-3.52(m, 1H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-63.91(s,3F)、-207.57(ddd,J＝ 49.2,30.8,6.7Hz,1F).ESI-MS m/z计算值403.98825,测定值403.37 (M+1)+
实施例4的制备
3-[4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3-氟-4,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2- 基]氧基-3-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
根据对实施例2所述的方法制备标题化合物，但使用 (2R,3S,4S,5S,6R)-6-[4-溴-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-氟-2-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4-二醇(实施例3)(21.4mg,0.0501mmol)和[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸(13mg,0.07263mmol)。通过反相HPLC纯化，冷冻干燥饱和期望的物质的合并的级分，得到标题化合物(12mg,51％收率)，为松散的白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(t,J＝1.7Hz, 1H),7.95-7.87(m,2H),7.84-7.75(m,2H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H), 7.56(t,J＝7.8Hz,1H),5.92(dd,J＝6.5,1.8Hz,1H),4.93-4.75(m, 1H),3.99(ddd,J＝30.7,9.6,2.6Hz,1H),3.82(dd,J＝12.2,2.3Hz, 1H),3.78-3.69(m,2H),3.67-3.58(m,1H),2.95(s,3H).19F NMR (376MHz,CD3OD)δ-63.47(s,3F)、-207.47(ddd,J＝49.4,30.7,6.6Hz, 1F).ESI-MS m/z计算值459.1305,测定值460.38(M+1)+
实施例5的制备
(2R,3S,4S,5S,6R)-6-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-5-氟-2-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4-二醇
步骤I：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二乙酰氧基-6-(4-溴-2-甲氧基- 苯氧基)-5-氟-四氢吡喃-2-基]甲基酯
根据对实施例1步骤I所述的方法、使用乙酸[(2R,3R,4S,5S)-3,4,6- 三乙酰氧基-5-氟-四氢吡喃-2-基]甲酯(102mg,0.291mmol)和4-溴-2- 甲氧基-苯酚(116mg,0.571mmol)制备标题化合物。通过使用 BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)、应用EtOAc(0－40％)的Hex溶液梯度的快速色谱法纯化，得到标题化合物(71mg,49％收率)，为无色树胶状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.07-6.88(m,3H),5.58(dd,J＝ 6.9,1.6Hz,1H),5.49(ddd,J＝28.0,10.1,2.4Hz,1H),5.40(t,J＝9.3 Hz,1H),5.03(dt,J＝49.4,2.1Hz,1H),4.26(dd,J＝14.0,4.8Hz,2H), 4.16-4.06(m,1H),3.84(s,3H),2.13(s,3H),2.07(s,3H),2.04(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-204.14(ddd,J＝49.5,28.2,6.9Hz). ESI-MS m/z计算值493.27,测定值493.28(M+1)+
步骤II：实施例5
使用实施例1步骤II所述的方案除去来自步骤I的乙酸 [(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二乙酰氧基-6-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-5-氟-四氢吡喃-2-基]甲酯(67mg,0.136mmol)的乙酸酯保护基，得到标题化合物(50mg,98％收率)，为无色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18 -7.09(m,2H),7.03(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),5.56(dd,J＝7.1,1.9Hz, 1H),4.94-4.72(m,1H),3.96(ddd,J＝31.0,9.3,2.6Hz,1H),3.84(s, 3H),3.82-3.67(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-206.72(ddd, J＝49.8,30.9,7.2Hz).ESI-MS m/z计算值366.01144,测定值367.28 (M+1)+
实施例6的制备
3-[4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3-氟-4,5-二羟基-
6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]氧基-3-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
步骤I：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二乙酰氧基-5-氟-6-[2-甲基 -4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯
向微波小瓶中加入来自实施例1步骤I的乙酸 [(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二乙酰氧基-6-(4-溴-2-甲基-苯氧基)-5-氟-四氢吡喃-2-基]甲酯(75mg,0.157mmol)、N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(49mg,0.188mmol)、Cs2CO3(178mg,0.546mmol)、SiliaCat DPP-Pd(67mg,0.01742mmol)和2mL CH3CN。给小瓶脱气，封盖，在100℃进行微波照射10min。用EtOAc 稀释该反应混合物，用C盐过滤，用部分EtOAc洗涤。浓缩合并的滤液，通过使用BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)、应用EtOAc(50－80％) 的Hex溶液梯度的快速色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(55mg,66％收率)。ESI-MS m/z计算值531.19,测定值 532.62(M+1)+
步骤II：实施例6
使用实施例1步骤II所述的方案除去来自步骤I的乙酸 [(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二乙酰氧基-5-氟-6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯(45mg,0.0847mmol)的乙酸酯保护基，得到标题化合物(34mg,98％收率)，为白色松散固体。1HNMR (400MHz,CD3OD)δ8.02(t,J＝1.6Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),7.54 -7.44(m,3H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),5.78(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H), 4.87(dt,J＝49.4,4.9Hz,1H),4.02(ddd,J＝30.9,9.6,2.6Hz,1H), 3.84-3.69(m,3H),3.67-3.60(m,1H),2.94(s,3H),2.32(s,3H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-206.77(ddd,J＝49.6,31.0,6.8Hz). ESI-MS m/z计算值405.15875,测定值406.52(M+1)+
实施例7的制备
3-[4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3-氟-4,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2- 基]氧基苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
步骤I：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二乙酰氧基-5-氟-6-[4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯
在压力容器中，通过滴加BF3.Et2O(135μL,1.06mmol)处理中间体M1(124mg,0.354mmol)和中间体A1(161mg,0.708mmol)在 CH2Cl2(3.7mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌5min，然后温热至40℃，搅拌过夜，然后再加入BF3.OEt2((135μL,1.06mmol))，将该反应混合物在40℃搅拌过夜。冷却至RT后，加入3mL饱和 NaHCO3水溶液和1mL CHCl3-iPrOH混合物(4：1)。分离各层，用 CHCl3-iPrOH混合物(4：1,3x2mL)萃取水层。浓缩合并的有机萃取物，通过使用BiotageTM SNAP硅胶柱(25g)、应用MeOH(0－5％)的 CH2Cl2溶液梯度的快速色谱法纯化得到的粗产物。浓缩包含产物的级分，再用使用BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)、应用EtOAc(50-100％) 的Hex溶液梯度的快速色谱法纯化。将纯级分浓缩至干，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(18mg,10％收率)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.96(s,1H),7.67(dd,J＝8.1,4.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.7Hz, 2H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),6.21(s,1H),5.75 (dd,J＝6.6,1.5Hz,1H),5.59-5.34(m,2H),4.99(d,J＝49.5Hz,1H),4.29(dd,J＝12.6,5.1Hz,1H),4.16-4.00(m,2H),3.04(d,J＝4.8Hz, 3H),2.15(s,3H),2.06(s,3H),2.04(s,3H).
步骤II：实施例7
使用实施例1步骤II所述的方案除去来自步骤I的乙酸 [(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二乙酰氧基-5-氟-6-[4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯(18mg,0.034mmol)的乙酸酯保护基，得到标题化合物(12mg,86％收率)，为白色松散固体。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.03(t,J＝1.7Hz,1H),7.80-7.72(m,2H),7.67-7.58 (m,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.19(m,2H),5.76(dd,J＝6.9, 1.7Hz,1H),4.91-4.75(m,1H),3.98(ddd,J＝30.9,9.5,2.6Hz,1H), 3.80(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),3.77-3.70(m,2H),3.69-3.61(m,1H), 2.94(s,3H).
ESI-MS m/z计算值391.14313,测定值392.31(M+H)+
实施例8的制备
3-[4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3-氟-4,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2- 基]氧基-3-甲氧基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
根据对实施例2所述的方法制备标题化合物，但使用 (2R,3S,4S,5S,6R)-6-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-5-氟-2-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4-二醇(实施例5)(40mg,0.106mmol)和[3-(甲基氨基甲酰基)苯基] 硼酸(28mg,0.156mmol)。通过反相HPLC纯化，冷冻干燥饱和期望的物质的合并的级分，得到标题化合物(18mg,40％收率)，为松散白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.05(t,J＝1.7Hz,1H),7.82- 7.70(m,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.21(dd,J＝ 8.3,2.1Hz,1H),5.64(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),4.89(dt,J＝49.6,2.3Hz, 1H),4.02(ddd,J＝31.0,9.5,2.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.88-3.70(m,4H),2.95(s,3H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-206.65(ddd,J＝ 49.6,30.8,7.1Hz).ESI-MSm/z计算值421.1537,测定值422.41 (M+1)+
实施例9的制备
5-[4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3-氟-4,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2- 基]氧基苯基]苯-1,3-二甲酸二甲酯
步骤I：5-[4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-4,5-二乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-氟-四氢吡喃-2-基]氧基苯基]苯-1,3-二甲酸二甲酯
根据对实施例7所述的方法制备标题化合物，但使用中间体M1 (207mg,0.591mmol)和中间体A9(364mg,1.18mmol)。在通过使用 BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)、应用EtOAc(0－50％)的Hex溶液梯度的快速色谱法纯化后，得到标题化合物(204mg,60％收率)，为白色固体，直接用于下一步。
步骤II：实施例9
使用实施例1步骤II所述的方案除去来自步骤I的 5-[4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-4,5-二乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-氟-四氢吡喃-2-基]氧基苯基]苯-1,3-二甲酸二甲酯(204mg,0.354mmol)的乙酸酯保护基，通过使用BiotageTM SNAP C18柱(30g)、应用MeCN(10-70％)的H2O溶液梯度的快速色谱法纯化，得到标题化合物(64mg, 39％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(t,J＝1.6 Hz,1H),8.44(d,J＝1.6Hz,2H),7.72-7.56(m,2H),7.39-7.20(m, 2H),5.79(dd,J＝6.9,1.8Hz,1H),4.92-4.76(m,1H),3.99(ddd,J＝30.9,9.6,2.7Hz,1H),3.81(dd,J＝12.0,2.4Hz,1H),3.77-3.70(m, 2H),3.69-3.62(m,1H).ESI-MS m/z计算值450.1326,测定值451.24 (M+1)+
实施例10的制备
7-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3-氟-4,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基] 氧基-4-甲基-色烯-2-酮
步骤I：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二乙酰氧基-5-氟-6-(4-甲基-2- 氧代-色烯-7-基)氧基-四氢吡喃-2-基]甲酯
根据对实施例7所述的方法制备标题化合物，但使用中间体M1 (201mg,0.574mmol)和4-甲基伞形酮(201mg,1.14mmol)。通过使用 BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)、应用EtOAc(0－20％)的CH2Cl2溶液梯度的快速色谱法纯化，得到标题化合物(26mg,10％收率)，为白色泡沫状固体，直接用于下一步。
步骤II：实施例10
使用实施例1步骤II所述的方案除去乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4- 二乙酰氧基-5-氟-6-(4-甲基-2-oxo-chromen-7-基)氧基-四氢吡喃-2-基] 甲酯(25mg,0.054mmol)的乙酸酯保护基，通过使用BiotageTM SNAP 硅胶柱(12g)、应用MeOH(0－10％)的CH2Cl2溶液梯度的快速色谱法纯化得到标题化合物(13mg,68％收率)，为白色固体。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.15 (dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.22(d,J＝1.2Hz,1H),5.87(dd,J＝6.9,1.9 Hz,1H),4.92-4.76(m,1H),3.96(ddd,J＝30.8,9.6,2.7Hz,1H),3.84- 3.65(m,3H),3.62-3.52(m,1H),2.46(d,J＝1.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-207.48(ddd,J＝49.2,30.8,6.8Hz).ESI-MS m/z计算值340.09583,测定值341.27(M+1)+
实施例11的制备
4'-(((2R,3R,4S,5R,6R)-4-氟-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤I：(4aR,7R,8S,8aR)-7-(苄氧基)-8-氟-6-(4-碘苯氧基)-2-苯基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英
向冷的(-40℃)中间体M2(140mg,0.3094mmol)和4-碘苯酚(109 mg,0.495mmol)在CH2Cl2(4.5mL)中的溶液中加入1-碘吡咯烷-2,5- 二酮(111mg,0.495mmol)和三氟甲磺酸(4μL,0.0460mmol)。将该反应混合物在-40℃搅拌1h，在RT搅拌16h。使得到的混合物分配在饱和NaHCO3(4ml)与CH2Cl2(8ml)之间。干燥有机萃取物(Na2SO4)，过滤，蒸发至干，用BiotageTMSNAP硅胶柱(10g)、使用EtOAc(0％－20％，10CV)在Hex作为洗脱液纯化，得到标题化合物(100mg, 0.178mmol,57％)。LC-MS：m/z＝563.39(M+H)+.
步骤II：4'-(((4aR,6R,7R,8S,8aR)-7-(苄氧基)-8-氟-2-苯基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)氧基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
向N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺 (56mg,0.215mmol)和来自步骤I的(4aR,7R,8S,8aR)-7-(苄氧基)-8-氟 -6-(4-碘苯氧基)-2-苯基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英(110mg,0.1960 mmol)在MeOH(1.65mL)中的溶液中加入Cs2CO3(194mg,0.598 0mmol)和SiliaCat DPP-Pd(78mg,0.020mmol)。将该反应混合物在100℃在微波中搅拌10min。通过C盐过滤得到的混合物，用MeOH 洗涤后者，浓缩合并的滤液。使该物质分配在水(4ml)与EtOAc(8ml) 之间。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤，蒸发至干，用纯化BiotageTM SNAP硅胶柱(12g)，使用EtOAc(0％－100％，10CV)的Hex溶液作为洗脱液，得到标题化合物(45mg,0.079mmol,40％)。LC-MS：m/z＝ 570.53(M+H)+.
步骤III：实施例11
将来自步骤II的4'-(((4aR,7R,8S,8aR)-7-(苄氧基)-8-氟-2-苯基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-6-基)氧基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺 (45mg,0.079mmol)和20wt％披Pd(OH)2碳(32mg,0.0082mmol)在干MeOH(675μL)中的混合物在H2气氛中在80PSI搅拌24小时。通过C盐过滤得到的混合物，用MeOH洗涤催化剂，浓缩合并的滤液，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(8.5mg,0.021mmol,27％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(t,J＝1.8Hz,1H),7.81–7.67(m,2H), 7.65–7.54(m,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.33–7.16(m,2H),5.57 (dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),4.77(ddd,J＝49.5,9.3,3.4Hz,1H),4.26(ddd, J＝6.5,3.5,2.0Hz,1H),4.03(dt,J＝12.9,9.6Hz,1H),3.84–3.66(m, 2H),3.61(ddd,J＝10.0,5.0,2.7Hz,1H),2.92(s,3H).LC-MS：m/z＝ 392.34(M+H)+.
实施例12的制备
4'-(((2R,3S,4S,5S,6S)-6-(氟甲基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基) 氧基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤I：N-甲基-4'-(((2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(氟甲基) 四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
向中间体M3(83mg,0.1243mmol)和[3-(甲基氨基甲酰基)苯基] 硼酸(35mg,0.1956mmol)在叔丁醇(4mL)中的溶液中加入Na2CO3 (300μL 2M,0.6000mmol)，然后如PdCl2(PPh3)2(6mg,0.03384 mmol)。将该反应混合物脱气3次(室内真空，然后氮气)，然后在80° C搅拌5hrs。将得到的深棕色混合物冷却至RT，用15mL EtOAc稀释，用硅胶垫过滤。用2部分15mL EtOAc洗涤后者。浓缩合并的级分，通过应用BiotageTM系统的硅胶柱(Snap 10g)纯化残余物，使用己烷/EtOAc(20－80％，20CV)作为洗脱液，得到标题化合物(61mg, 90％纯,67％收率)。
步骤II：实施例12
向来自步骤I的N-甲基-4'-(((2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(氟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺(61mg, 0.083mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(19mg,0.1353 mmol)。将该反应混合物在100psi H2气氛中搅拌过夜。用Isolut Celite 545柱过滤得到的混合物，用MeOH(2x4mL)洗涤后者，浓缩，将得到的混合物(29mg)溶于MeOH，通过HPLC纯化。合并包含期望的物质的级分(4x6mL)，浓缩，最终冻干，得到标题化合物，为松散白色固体(20mg,60％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝4.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H), 7.52(t,J＝7.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),5.51(d,J＝1.6Hz, 1H),4.65-4.38(m,2H),3.88(dd,J＝3.1,1.9Hz,1H),3.74(dd,J＝8.7, 3.2Hz,1H),3.67-3.52(m,2H),2.81(d,J＝4.5Hz,3H).19FNMR (376MHz,DMSO-d6)δ-0.75(td,J＝47.9,25.9Hz).LC-MS：m/z＝ 392.31(M+H)+
实施例13的制备
N,3'-二甲基-4'-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3- 甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤I：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-2-((3- 甲基-3'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5- 三基酯
在0℃向中间体M4(10.80g,26.71mmol)和中间体A2(10.31g, 42.74mmol)在1,2-二氯乙烷(162.0mL)中的混悬液中滴加BF3.Et2O (10.15mL,80.13mmol)。将得到的混合物在40℃搅拌48h，冷却至 3℃，用30mL饱和NaHCO3水溶液猝灭，同时搅拌。过滤得到的混悬液，分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用220g硅胶与 40-100％EtOAc/己烷在15CV内、应用BiotageTM系统纯化，得到标题化合物(7.8g,12.70mmol,48％)，为白色固体。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.02(t,J＝1.8Hz,1H),7.74(ddt,J＝7.8,4.7,1.3Hz,2H), 7.58–7.34(m,3H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.33(s,1H),5.63(d,J＝9.7Hz,1H),5.40(t,J＝9.9Hz,1H),4.20(dd,J＝12.3,5.0Hz,1H), 4.14–3.94(m,2H),2.93(s,3H),2.36(s,3H),2.13(s,3H),2.12(s,3H), 2.02(s,3H),1.98(s,3H),1.64(s,3H).
步骤II：实施例13
在RT向搅拌的来自步骤I的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-5-甲基-6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃 -2-基]甲酯(3.70g,6.32mmol)在干MeOH(93mL)中的溶液中加入 NaOMe(704μL 25％w/w,3.16mmol)。将得到的混合物搅拌2h，然后添加Ambilite IR-120树脂，直到该反应混合物的pH达到4。过滤得到的混合物，浓缩至干，得到标题化合物(2.600g,6.141mmol, 97％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(t,J＝1.8 Hz,1H),7.72(ddt,J＝8.0,5.2,1.2Hz,2H),7.52-7.38(m,3H),7.31(d, J＝8.5Hz,1H),5.27(s,1H),3.82-3.62(m,4H),3.58(m,1H),2.92(s,3H),2.31(s,3H),1.40(s,3H).LC-MS：m/z＝418.2(M+H)+.
实施例14的制备
N-甲基-3-[4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基 -四氢吡喃-2-基]氧基苯基]苯甲酰胺
根据实施例13中所述的方法制备标题化合物，但在步骤I中使用中间体A1。在步骤II中，通过经预洗涤的1g SCX-2柱处理反应混合物使反应停止，用部分MeOH洗涤。浓缩合并的滤液，通过反相HPLC 纯化，得到期望的化合物(2步内41％收率)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.03(t,J＝1.7Hz,1H),7.80-7.69(m,2H),7.67-7.57(m, 2H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.15(m,2H),5.24(s,1H),3.78- 3.62(m,6H),2.94(s,3H),1.39(s,3H).ESI-MS m/z计算值403.43, 测定值404.14(M+1)+
实施例15的制备
3-[3-氯-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
根据实施例13中所述的方法制备标题化合物，但在步骤I中使用中间体A6。在步骤II中，通过经预洗涤的1g SCX-2柱处理反应混合物使反应停止，用部分MeOH洗涤。浓缩合并的滤液，通过反相HPLC 纯化，得到期望的化合物(2步内6.5％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(t,J＝1.7Hz,1H),7.83-7.70(m,3H),7.59(dd,J＝8.6, 2.3Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),5.32(s, 1H),3.85-3.59(m,5H),2.95(s,3H),1.45(s,3H).ESI-MS m/z计算值437.87,测定值438.09(M+1)+
实施例16的制备
3-[3-氟-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
根据实施例13中所述的方法制备标题化合物，但在步骤I中使用中间体A5。在步骤II中，通过经预洗涤的1g SCX-2柱处理反应混合物使反应停止，用部分MeOH洗涤。浓缩合并的滤液，通过反相HPLC 纯化，得到期望的化合物(2步内27％收率)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.04(t,J＝1.7Hz,1H),7.82-7.73(m,2H),7.57-7.40(m, 4H),5.23(s,1H),3.86-3.64(m,5H),2.95(s,3H),1.43(s,3H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-134.69(dd,J＝12.1,7.7Hz).ESI-MS m/z计算值421.42,测定值422.37(M+1)+
实施例17的制备
3-[3-甲氧基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
根据实施例13中所述的方法制备标题化合物，但使在步骤I中用中间体A4。在步骤II中，通过经预洗涤的1g SCX-2柱处理反应混合物使反应停止，用部分MeOH洗涤。浓缩合并的滤液，通过反相HPLC 纯化，得到期望的化合物(2步内21％收率)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.05(t,J＝1.7Hz,1H),7.81-7.71(m,2H),7.52(t,J＝7.8 Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.20(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),5.17(s,1H), 3.92(s,3H),3.89-3.82(m,1H),3.81-3.66(m,4H),2.95(s,3H),1.45 (s,3H).ESI-MS m/z计算值433.45,测定值434.17(M+1)+
实施例18的制备
(2R,3S,4S,5S,6R)-6-(羟基甲基)-3-甲基-2-[2-甲基-4-(3-硝基苯基) 苯氧基]四氢吡喃-3,4,5-三醇
根据实施例13中所述的方法制备标题化合物，但在步骤I中使用中间体A7。在步骤II中，通过经预洗涤的1g SCX-2柱处理反应混合物使反应停止，用部分MeOH洗涤。浓缩合并的滤液，通过反相HPLC 纯化，得到期望的化合物(2步内46％收率)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.42(t,J＝2.0Hz,1H),8.16(ddd,J＝8.2,2.2,0.8Hz,1H), 8.00(ddd,J＝7.8,1.6,0.9Hz,1H),7.66(t,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.44 (m,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),5.31(s,1H),3.81-3.67(m,4H),3.64 -3.52(m,1H),2.34(s,3H),1.42(s,3H).ESI-MS m/z计算值405.40, 测定值428.18(M+Na)+
实施例19的制备
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-(2-氯-4-(5-硝基二氢吲哚-1-基)苯氧基)-6-(羟基甲基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
步骤II：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(2-氯-4-(5- 硝基二氢吲哚-1-基)苯氧基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
向微波小瓶中加入来自中间体M11步骤I的三乙酸 (2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(4-溴-2-氯苯氧基)-3-甲基四氢 -2H-吡喃-3,4,5-三基酯(60mg,0.109mmol)、5-硝基二氢吲哚(26.8mg, 0.163mmol)、Cs2CO3(110mg,0.337mmol)、X-Phos(5.2mg,0.011mmol)、Pd2(dba)3(1.5mg,0.0016mmol)和甲苯(880μL)。然后将该混合物在微波中加热至100℃ 15分钟，用C盐过滤，浓缩至干，通过硅胶闪蒸塔色谱法(10－80％EtOAc的Hex溶液)纯化残余物，得到标题化合物(32mg,47％收率)。
步骤II：实施例19
根据实施例13步骤II中所述的方法制备标题化合物。通过经预洗涤的1g SCX-2柱处理反应混合物使反应停止，用部分MeOH洗涤。浓缩合并的滤液，通过反相HPLC纯化，得到期望的化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(m,2H),7.45(d,J＝8.9Hz, 1H),7.38(d,J＝2.7Hz,1H),7.26(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),6.84(d,J＝ 8.8Hz,1H),5.22(s,1H),4.09(t,J＝9.0Hz,2H),3.72(m,5H),3.21(t, J＝9.0Hz,2H),1.43(s,3H).LCMS m/z(M+H)+＝467.23
实施例20的制备
3-[3-乙基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基- 四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
根据实施例13中所述的方法制备标题化合物，但在步骤I中使用中间体A3。在步骤II中，通过经预洗涤的1g SCX-2柱处理反应混合物使反应停止，用部分MeOH洗涤。浓缩合并的滤液，通过反相HPLC 纯化，得到期望的化合物(2步内37％收率)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.03(t,J＝1.7Hz,1H),7.80-7.64(m,2H),7.54-7.42(m, 3H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),5.31(s,1H),3.80-3.68(m,4H),3.66- 3.52(m,1H),2.95(s,3H),2.83-2.67(m,2H),1.42(s,3H),1.27(t,J＝ 7.5Hz,3H).ESI-MS m/z计算值431.1944,测定值432.24(M+1)+
实施例21的制备
3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基- 四氢吡喃-2-基]氧基苯基]苯甲酸
步骤I：3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酸甲酯
根据实施例13中所述的方法制备标题化合物，但使在步骤I中用中间体A8。用BiotageTM SNAP硅胶柱纯化，得到标题化合物(21％收率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.99(d, J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.53–7.38(m,3H),7.28(d,J ＝6.3Hz,1H),5.51–5.35(m,3H),4.31(dd,J＝12.5,5.2Hz,1H),4.14 –4.06(m,2H),3.96(s,3H),2.38(s,3H),2.26(s,3H),2.16(s,3H),2.05 (d,J＝2.3Hz,6H),1.39(s,3H).LC-MS：m/z＝609.31(M+Na)+.
步骤II：3'-甲基-4'-(((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸
向来自步骤I的3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基 -6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酸甲酯(237 mg,0.404mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入NaOH 2M水溶液 (807μL 2M,1.61mmol)，将该反应体系搅拌3h。用HCl4M水溶液 (101μL 4M,0.404mmol)使该反应混合物猝灭，直到pH达到2，将得到的混合物冻干过夜。将残余物溶于吡啶，向该溶液中加入Ac2O (305μL,3.23mmol)和DMAP(2.5mg,0.020mmol)。将该反应体系在 RT搅拌18h，倾入HCl 1N，用EtOAc稀释，搅拌15min。分离有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用BiotageTM SNAP 硅胶柱(10g)纯化残余物，得到标题化合物(168mg,73％收率)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(t,J＝1.6Hz,1H),8.08–8.03 (m,1H),7.82–7.76(m,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.48–7.40(m, 2H),7.27(s,1H),5.52–5.35(m,3H),4.31(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H), 4.13–4.06(m,2H),2.37(s,3H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),2.05(d,J＝1.0Hz,6H),1.38(s,3H).LC-MS：m/z＝595.62(M+Na)+.
步骤III：实施例21
向来自步骤II的3'-甲基-4'-(((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基 -6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸 (20mg,0.035mmol)在MeOH(300μL)中的溶液中加入NaOMe的 MeOH溶液(35μL 0.5M,0.018mmol)，直到达到pH＝9。将该反应体系在RT搅拌18h。用酸性Amberlyst树脂中和该反应体系，过滤，浓缩，得到标题化合物(12mg,75％)，为白色固体。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.19(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H), 7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝9.3Hz,2H),7.31(d,J＝8.3Hz, 1H),5.27(s,1H),3.78-3.67(m,4H),3.64-3.55(m,1H),2.31(s,3H), 1.40(s,3H).LC-MS：m/z＝405.18(M+H)+.
实施例22的制备
N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]-3-[3-甲基 -4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基] 氧基-苯基]苯甲酰胺
步骤I：N-[2-[2-[2-[[3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基 -6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向来自实施例21步骤II的3'-甲基-4'-(((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5- 三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-[1,1'- 联苯]-3-甲酸(148mg,0.259mmol)在DMF(5.2mL)中的溶液中加入 N-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(70.6mg,0.284 mmol)。在0℃冷却该溶液，加入HATU(118mg,0.310mmol)和 DIPEA(59μL,0.34mmol)。将得到的混合物温热至RT，搅拌3h。用 EtOAc稀释该反应体系，用饱和NH4Cl水溶液洗涤3次。用EtOAc 将合并的水相萃取5次。用MgSO4干燥合并的有机相，真空浓缩。用 BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)纯化残余物。合并包含期望的产物的级分，浓缩，溶于MeOH(5mL)。向其中加入NaOMe的MeOH溶液(517 μL 0.5M,0.259mmol)，直到达到pH＝9。将得到的混合物搅拌过夜。用Amberlyst酸性树脂中和该反应体系，浓缩，得到标题化合物(81mg, 45％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.73 (ddd,J＝7.8,3.3,1.5Hz,2H),7.51-7.42(m,3H),7.30(d,J＝8.5Hz, 1H),5.27(s,1H),3.75-3.56(m,11H),3.48(t,J＝5.6Hz,2H),3.31- 3.27(m,4H),3.17(t,J＝5.6Hz,2H),2.30(s,3H),1.39(2s,12H). LC-MS：m/z＝635.43(M+H)+
步骤II：实施例22
向来自步骤I的N-[2-[2-[2-[[3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5- 三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酰基]氨基] 乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(70.6mg,0.102mmol)中加入 TFA的CH2Cl21：1溶液(7mL)，将该混合物搅拌5min。真空浓缩该反应该体系，得到标题化合物，为TFA盐(65mg,91％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.77-7.70(m,2H),7.48 (dd,J＝18.4,10.9Hz,3H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),5.27(s,1H),3.78- 3.63(m,12H),3.61(d,J＝5.6Hz,4H),3.04(s,2H),2.31(s,3H),1.40(s, 3H).LC-MS：m/z＝535.75(M+H)+
实施例23的制备
4'-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3-((苄氧基)甲基)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基) 四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-N,3'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
根据实施例13中所述的方法制备标题化合物，但在步骤I中使用中间体M8。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(t,J＝1.8Hz,1H), 7.73(ddt,J＝9.3,7.9,1.3Hz,2H),7.55–7.37(m,3H),7.35–7.22(m, 1H),7.20–7.04(m,5H),5.64(s,1H),4.61(d,J＝12.2Hz,1H),4.36(d, J＝12.1Hz,1H),3.88–3.67(m,5H),3.67–3.40(m,2H),2.93(s,3H), 2.13(s,3H).LC-MS：m/z＝524.3(M+H)+
实施例24的制备
N,3'-二甲基-4'-(((2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-3,6-双(羟基甲基) 四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺
步骤I：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(羟基甲基)-2-((3-甲基-3'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
向来自实施例23步骤1的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-5-(苄氧基甲基)-6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯(100mg,0.145mmol)在EtOH(3.3mL)和AcOH(33 μL,0.5784mmol)中的溶液在加入Pd(OH)220％(41mg,0.058mmol)。将该反应混合物在1atm H2气氛中搅拌16h。用C盐过滤得到的混合物，用MeOH冲洗后者，真空浓缩合并的MeOH级分。用BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)纯化残余物，使用EtOAc(0-75％,10CV)的Hex溶液作为洗脱液，得到标题化合物(65mg,75％)，为固体。LC-MS：m/z ＝602.6(M+H)+.
步骤II：实施例24
在RT向搅拌的来自步骤I的三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(羟基甲基)-2-((3-甲基-3'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4- 基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(20mg,0.033mmol)在干MeOH (1.2mL)中的溶液中加入NaOMe(66μL 0.5M,0.039mmol)。将得到的混合物搅拌16小时，用Dowex 50WX4-400离子交换树脂(H+)中和。过滤该混合物，真空浓缩，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(6.0 mg,41％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(t,J＝ 1.8Hz,1H),7.71(ddt,J＝7.7,4.9,1.2Hz,2H),7.55–7.40(m,3H), 7.33(d,J＝8.5Hz,1H),5.56(s,1H),3.95(d,J＝11.5Hz,1H),3.87(d, J＝11.4Hz,1H),3.82–3.65(m,4H),3.58(dt,J＝6.8,3.3Hz,1H), 2.92(s,3H),2.28(s,3H).
实施例25的制备
N-甲基-3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-4-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酰胺
步骤1：(2R,4aR,6S,7S,8R,8aR)-6-(苄氧基)-8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-苯基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7-醇
向商购的(4aR,6S,7S,8R,8aS)-6-苄氧基-2-苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并[5,6-d][1,3]二噁英-7,8-二醇(8.00g,22.3mmol)和4H-咪唑 (2.181g,32.03mmol)在DMF(72mL)中的溶液中加入叔丁基-氯-二甲基-硅烷(4.189g,5.17mL,27.79mmol)。将该反应混合物搅拌120分钟，然后分配在EtOAc与水之间。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤，蒸发至干，用硅胶纯化，使用0-20％EtOAc：Hex作为洗脱液，得到标题化合物(9.83g,88％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.54 –7.26(m,10H),5.68(s,1H),5.10(dd,J＝11.8,4.6Hz,1H),4.83(d,J ＝1.3Hz,1H),4.74(d,J＝12.2Hz,1H),4.55(d,J＝12.2Hz,1H),4.16 (dt,J＝12.2,6.1Hz,1H),4.03–3.92(m,2H),3.87–3.76(m,1H),3.75 –3.57(m,1H),0.87(s,9H),0.07(s,3H),0.02(s,3H).
步骤2：(4aR,6S,7S,8R,8aR)-6-(苄氧基)-8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-苯基六氢-吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7-醇
在0℃向来自步骤I的(2R,4aR,6S,7S,8R,8aR)-6-(苄氧基)-8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-苯基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7-醇 (600mg,1.269mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液中加入NaH(55mg, 1.40mmol)。将该反应混合物搅拌15分钟，然后加入BnBr(181μL,1.52 mmol)。将该反应混合物在RT搅拌2h。完成时，使该反应混合物分配在水与EtOAc之间。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤，蒸发至干。用硅胶纯化粗产物，使用0-10％EtOAc：Hex作为洗脱液，得到标题化合物(530mg,71％收率).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55- 7.22(m,15H),5.75(s,1H),5.03(d,J＝1.1Hz,1H),4.73(m,3H),4.56 (d,J＝12.1Hz,1H),4.21-3.88(m,3H),3.82-3.52(m,3H),0.82(s,9H), 0.05(s,3H),0.01(s,3H).
步骤III：(4aR,6S,7S,8S,8aS)-6,7-双(苄氧基)-2-苯基六氢吡喃并 [3,2-d][1,3]二噁英-8-醇
在密闭反应容器中向(4aR,6S,7S,8R,8aR)-6-(苄氧基)-8-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-苯基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7-醇来自步骤II(7.80g,13.86mmol)在THF(78mL)中的溶液中加入AcOH (1.18mL,20.8mmol)和氟化四丁基铵(41.6mL 1M,41.6mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌1h，冷却至RT。然后使该反应混合物分配在水与EtOAc之间，用EtOAc萃取水相3次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，蒸发至干。用硅胶纯化粗产物，使用0-25％EtOAc： Hex作为洗脱液，得到标题化合物(4.90g,79％)。1H NMR(400MHz, DMSO-D6)δ7.47-7.11(m,15H),5.69-5.53(m,1H),5.30-5.16(m, 1H),4.97(t,J＝9.3Hz,1H),4.77-4.56(m,3H),4.54-4.36(m,1H), 4.17-4.05(m,1H),3.94-3.78(m,2H),3.78-3.47(m,3H).
步骤IV：(4aR,6S,7R,8aR)-6,7-二苄氧基-2-苯基-4a,6,7,8a-四氢 -4H-吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-酮
在5分钟内向来自步骤III的(4aR,6S,7S,8S,8aS)-6,7-双(苄氧基)-2-苯基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-醇(500mg,1.115mmol)在 CH2Cl2(5.0mL)中的溶液中滴加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(709mg,1.672mmol)在CH2Cl2(5.0mL)中的溶液。将该混合物搅拌3小时。使该反应混合物分配在NaHCO3饱和水溶液与 CH2Cl2之间。用CH2Cl2将水相萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，蒸发至干。用硅胶纯化粗产物，使用0-25％EtOAc： Hex作为洗脱液，得到标题化合物(320mg,64％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.44–7.21(m,15H),5.79(s,1H),5.32(d,J＝1.2 Hz,1H),5.00(d,J＝9.5Hz,1H),4.70(d,J＝11.7Hz,1H),4.59–4.46 (m,3H),4.25(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),4.05–3.83(m,3H).
步骤V：(4aR,6S,7S,8aS)-6,7-二苄氧基-8-亚甲基-2-苯基-4a,6,7,8a- 四氢-4H-吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英
在0℃向溴化甲基(三苯基)磷鎓(2.080g,5.823mmol)在THF (22.40mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(5.38mL 1M,5.38mmol)。将该混合物在0℃搅拌30分钟。向该混合物中通过注射器加入来自步骤 IV的(4aR,6S,7R,8aR)-6,7-二苄氧基-2-苯基-4a,6,7,8a-四氢-4H-吡喃并 [3,2-d][1,3]二噁英-8-酮(2g,4.479mmol)在THF(22.40mL)中的溶液。将得到的混合物温热至RT，搅拌过夜。完成时，加入饱和NH4Cl 水溶液，用EtOAc萃取该反应混合物3次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法、使用5-20％EtOAc： Hex梯度纯化粗产物，得到标题化合物(1.31g,66％收率)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.62–7.50(m,2H),7.46–7.23(m,13H),5.68(s, 1H),5.46(dt,J＝2.0,1.2Hz,1H),5.18(d,J＝1.9Hz,1H),4.96(d,J＝ 1.2Hz,1H),4.74(d,J＝12.0Hz,1H),4.67(d,J＝12.1Hz,1H),4.59– 4.49(m,1H),4.41(dd,J＝15.1,10.3Hz,2H),4.22(dd,J＝5.6,2.6Hz, 1H),3.98(s,1H),3.95–3.83(m,2H).LCMS：m/z＝467.4(M+Na)+.
步骤VI：(4aR,6S,7S,8S,8aR)-6,7-二苄氧基-2-苯基-螺[4a,6,7,8a- 四氢-4H-吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8,2'-环氧乙烷]
将来自步骤V的(4aR,6S,7S,8aS)-6,7-二苄氧基-8-亚甲基-2-苯基 -4a,6,7,8a-四氢-4H-吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英(1.23g,2.767mmol)溶于 CH2Cl2(28mL)，加入m-CPBA(1.116g,4.981mmol)。将该混合物在 RT搅拌3小时。再加入m-CPBA载量(1.116g,4.981mmol)，将得到的溶液搅拌3天。然后再加入m-CPBA(272mg)，将该溶液搅拌过夜。完成时，用C盐过滤该混合物，加入NaHCO3饱和溶液。用CH2Cl2将得到的化物萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法、使用5-20％EtOAc：Hex梯度纯化得到的粗残余物。合并期望的级分，真空浓缩。然后使用5-15％EtOAc： Hex进行第二次纯化，得到标题化合物(396mg,31％收率)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.58–7.19(m,15H),5.60(s,1H),5.01–4.88(m, 2H),4.75(d,J＝12.1Hz,1H),4.68(d,J＝12.1Hz,1H),4.52(d,J＝12.0Hz,1H),4.44(d,J＝9.4Hz,1H),4.27(dd,J＝10.0,4.5Hz,1H), 4.04(td,J＝9.8,4.5Hz,1H),3.97–3.86(m,1H),3.40–3.34(m,1H), 3.21(d,J＝5.1Hz,1H),2.74(d,J＝5.1Hz,1H).LCMS：m/z＝483.1 (M+Na)+.
步骤VII：(4aR,6S,7S,8S,8aR)-6,7-二苄氧基-8-(碘甲基)-2-苯基 -4a,6,7,8a-四氢-4H-吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-醇
将I2(393mg,1.55mmol)加入到PPh3(404mg,1.55mmol)在 CH2CL2(5.9mL)中的溶液中，将该混合物在RT搅拌5分钟，此时，加入来自步骤VI的(4aR,6S,7S,8S,8aR)-6,7-二苄氧基-2-苯基-螺 [4a,6,7,8a-四氢-4H-吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8,2'-环氧乙烷](396mg, 0.8599mmol)在CH2Cl2(4.887mL)中的溶液。将得到的溶液搅拌5小时。完成时，用10％NaHSO3水溶液使反应停止，将该混合物剧烈搅拌5分钟。用乙醚稀释得到的混合物，分离各层。用水和盐水依次洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，使用0-20％EtOAc：Hex作为洗脱液，得到标题化合物(204mg, 40％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.28(m,15H),5.54(s, 1H),4.94(d,J＝1.4Hz,1H),4.75(d,J＝12.3Hz,1H),4.72–4.62(m, 2H),4.54(d,J＝12.3Hz,1H),4.27–4.17(m,1H),4.05–3.90(m,3H), 3.88–3.68(m,3H),3.07(d,J＝2.3Hz,1H).
步骤VIII：(4aR,6S,7S,8S,8aR)-6,7-二苄氧基-8-甲基-2-苯基 -4a,6,7,8a-四氢-4H-吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-醇
向来自步骤VII的(4aR,6S,7S,8S,8aR)-6,7-二苄氧基-8-(碘甲基)-2- 苯基-4a,6,7,8a-四氢-4H-吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-醇(204mg, 0.3467mmol)在甲苯(6.932mL)中的溶液中加入氢化三丁基锡(15mg, 140μL,0.520mmol)和AIBN(3.4mg,0.021mmol)。将得到的溶液在 90℃搅拌12小时。完成时，真空浓缩该反应混合物。通过快速色谱法、使用0-30％EtOAc：Hex纯化残余物，得到标题化合物(121mg, 75％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.45(m,2H),7.43– 7.28(m,13H),5.56(s,1H),5.02–4.95(m,1H),4.80–4.55(m,3H), 4.49(d,J＝12.1Hz,1H),4.28–4.17(m,1H),3.90–3.71(m,3H),3.53 –3.44(m,1H),2.93(s,1H),1.51(s,3H).LCMS：m/z＝463.4(M+H)+
步骤IX：乙酸[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5,6-四乙酰氧基-4-甲基-四氢吡喃-2-基]甲酯
将来自步骤VIII的(4aR,6S,7S,8S,8aR)-6,7-二苄氧基-8-甲基-2-苯基-4a,6,7,8a-四氢-4H-吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-8-醇(151mg,0.3265 mmol)溶于MeOH(3.265mL)，用氮气给该混合物脱气。将Pd/C湿 Degussa(139mg,0.131mmol)加入到该混合物中，然后在RT在1atm H2气氛中搅拌6天。用C盐过滤该反应混合物，用MeOH和CH2Cl2冲洗。真空浓缩该溶液。
然后将粗产物的混合物(完全脱保护和单苄基化化合物的混合物) 在吡啶(5mL)中与乙酐(2.5mL,26.50mmol)一起在RT搅拌18小时。加入(7.9mg,0.065mmol)DMAP，将该反应混合物搅拌2小时，然后加入吡啶(1mL)和乙酐(0.5mL,5.30mmol)和(7.9mg,0.065mmol)DMAP，将该反应体系搅拌过夜。完成时，真空浓缩该反应混合物，与苯一起共蒸发3次。通过快速色谱法、使用0-50％EtOAc：Hex梯度纯化粗产物。必须进行第二次纯化，这次使用10-30％EtOAc：Hex。
将得到的产物溶于MeOH(1.658mL)，用氮气给该混合物脱气几分钟，此时，加入Pd/C湿Degussa(52.93mg,0.04974mmol)，将该混合物在1atm H2气氛中搅拌1个周末。用C盐过滤该混合物，用 MeOH和CH2Cl2冲洗。真空浓缩滤液，将产物溶于吡啶(5mL)，加入Ac2O(2.5mL,26.50mmol)。将该混合物在RT搅拌12小时。完成时，真空浓缩该反应混合物，与苯一起共蒸发。通过快速色谱法、使用0-50％EtOAc：Hex作为梯度纯化粗产物，得到标题化合物(37mg, 13％总收率)。LCMS：m/z＝427.3(M+Na)+.
步骤X：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-4-甲基-6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯
在0℃在微波小瓶中向来自步骤IX的乙酸[(2R,3R,4S,5S)-3,4,5,6- 四乙酰氧基-4-甲基-四氢吡喃-2-基]甲酯(37.0mg,0.0915mmol)和中间体A2(44.2mg,0.1830mmol)在1,2-二氯乙烷(523.2μL)中的溶液中滴加BF3.OEt2(34.8μL,0.275mmol)。将该混合物温热至RT，然后温热至40℃，搅拌过夜。完成时，将该反应混合物冷却至RT，通过快速色谱法、使用40-90％EtOAc：Hex梯度直接纯化该反应混合物，得到标题化合物(27mg,50％收率)。LCMS：m/z＝586.4(M+H)+
步骤XI：实施例25
在RT向搅拌的来自步骤X的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-4-甲基-6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃 -2-基]甲酯(27mg,0.0461mmol)在干甲醇(461μL)中加入NaOMe 25％w/v的MeOH溶液(9.964μL,0.04611mmol)。将得到的混合物搅拌2小时。LCMS显示反应完成。完成时，使该混合物上SPE,SXC 柱(1g)。用相当于4CV的MeOH冲洗柱。真空浓缩滤液，得到粗期望的产物。最终使产物进行反相纯化，得到标题化合物(19mg,66％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.0,5.0,1.6Hz,2H),7.54-7.42(m,3H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H), 5.55(d,J＝1.8Hz,1H),3.86-3.63(m,5H),2.94(s,3H),2.32(s,4H), 1.50(s,3H).LCMS：m/z＝418.31(M+H)+
实施例26的制备
N-甲基-3-[3-甲基-4-[(2S,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-6-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酰胺
步骤I：乙酸[(2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-2-甲基-6-[2-甲基 -4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯
在0℃向中间体M7(123mg,0.304mmol)和中间体A2(147mg, 0.608mmol)在1,2-二氯乙烷(1.73mL)中的溶液中滴加BF3.OEt2(116 μL,0.913mmol)。将该混合物温热至RT，然后加热至40℃，搅拌过夜。完成时，将该反应混合物冷却至RT，直接上快速色谱柱。使用 20-80％EtOAc：Hex梯度进行纯化。采集混合的级分，再通过快速色谱法、使用30-70％EtOAc：Hex梯度纯化。合并从第一次和第二次纯化中采集的纯产物，得到期望的标题化合物(150mg,84％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(t,J＝1.8Hz,1H),7.77–7.68(m,2H),7.55–7.40(m,3H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),5.71(d,J＝2.8Hz,1H), 5.70(s,1H),5.68–5.66(m,1H),5.51(dd,J＝2.8,2.1Hz,1H),4.05– 3.94(m,2H),2.94(s,3H),2.32(s,3H),2.20(s,3H),2.11(s,3H),2.08(s, 3H),2.04(s,3H),1.31(s,3H).LC-MS：m/z＝586.7(M+H)+
步骤II：实施例26
在RT向搅拌的乙酸[(2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-2-甲基 -6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯 (150mg,0.2561mmol)在干甲醇(2.561mL)中的溶液中加入25％w/v 甲醇钠的甲醇溶液(55.34μL,0.2561mmol)。将得到的混合物搅拌2 小时。完成时，用少量MeOH稀释该混合物，上SPE,SXC柱(1g)。用相当于4CV的MeOH冲洗柱。真空浓缩滤液，得到标题化合物(89 mg,71％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(t,J＝1.8Hz,1H), 7.76-7.67(m,2H),7.52-7.41(m,3H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),5.58(d, J＝1.8Hz,1H),4.16(dd,J＝10.1,3.2Hz,1H),4.12-4.02(m,2H), 3.52(d,J＝11.5Hz,1H),3.43(d,J＝11.6Hz,1H),2.92(s,3H),2.27(s, 3H),1.09(s,3H).LC-MS：m/z＝418.3(M+H)+
实施例27的制备
N-甲基-3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-[(1S)-1-羟基乙基]四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酰胺
步骤1：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,5-二乙酰氧基-2-[(1S)-1-乙酰氧基乙基]-6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-4-基] 酯
在0℃向中间体M5(96.0mg,0.237mmol)和中间体A2(115mg, 0.475mmol)在1,2-二氯乙烷(1.4mL)中的溶液中滴加BF3.OEt2(90.3 μL,0.712mmol)。将该混合物温热至RT，然后加热至40℃。将得到的溶液搅拌过夜。完成时，将该反应混合物冷却至RT，直接上快速色谱柱。使用30-100％EtOAc：Hex梯度进行纯化。进行第二次快速色谱，这次使用30-70％EtOAc：Hex，得到标题化合物(66mg,47％收率)。LC-MS：m/z＝586.6(M+H)+
步骤II：实施例27
在RT向搅拌的来自步骤I的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,5-二乙酰氧基-2-[(1S)-1-乙酰氧基乙基]-6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-4-基]酯(66mg,0.113mmol)在干甲醇(1.2mL)中的溶液中加入25％w/v NaOMe的MeOH溶液(24.35μL,0.1127mmol)。将得到的混合物搅拌1小时。完成时，浓缩该混合物，上SPE,SXC 柱(1g)。用相当于4CV的MeOH冲洗柱。真空浓缩滤液，在MeOH 和水混合物中冻干，得到产物(41mg,82％收率)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.52(s,1H),8.01(t,J＝1.8Hz,1H),7.72(ddt,J＝7.9,5.0,1.3Hz,2H),7.47(td,J＝8.5,8.1,6.1Hz,3H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H), 5.61(d,J＝1.8Hz,1H),4.12-4.01(m,2H),4.00-3.82(m,2H),2.98- 2.86(m,3H),2.29(s,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS：m/z＝418.5 (M+H)+
实施例28的制备
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[2-氯-4-(5-硝基二氢吲哚-1-基)苯氧基]-6-[(1S)-1-羟基乙基]四氢吡喃-3,4,5-三醇
步骤I：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,5-二乙酰氧基-2-[(1S)-1-乙酰氧基乙基]-6-(4-溴-2-氯-苯氧基)四氢吡喃-4-基]酯
在0℃向中间体M5(100mg,0.250mmol)和4-溴-2-氯-苯酚(101 mg,0.490mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中滴加BF3.OEt2(97μL, 0.76mmol)。将该混合物温热至RT，然后加热至40℃。将得到的溶液搅拌过夜。完成时，将该反应混合物冷却至RT，直接上快速色谱柱。使用0-40％EtOAc/Hex梯度进行纯化，得到标题产物(95mg,0.17 mmol,69.60％)。LC-MS：m/z＝575.43(M+Na)+
步骤II：
向微波小瓶中加入来自步骤I的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,5-二乙酰氧基-2-[(1S)-1-乙酰氧基乙基]-6-(4-溴-2-氯-苯氧基)四氢吡喃-4-基] 酯(82.0mg,0.150mmol)、5-硝基二氢吲哚(12.0mg,0.072mmol)、 Cs2CO3(48.0mg,0.15mmol)、X-Phos(2.0mg,0.0042mmol)和 Pd2(DBA)3(0.55mg,0.00060mmol)。加入甲苯(1.2mL)，给小瓶脱气(室内真空，然后，N2)，封盖，在在100℃接触微波15min。用EtOAc 稀释该反应混合物，通过500mg硅胶柱，用EtOAc洗脱。减压浓缩残留的混合物，不经进一步纯化用于下一步。
步骤III：实施例28
在RT向搅拌的来自步骤II的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,5-二乙酰氧基-2-[(1S)-1-乙酰氧基乙基]-6-[2-氯-4-(5-硝基二氢吲哚-1-基)苯氧基] 四氢吡喃-4-基]酯(0.15mmol)在干MeOH(2mL)中的溶液中加入 NaOMe(150μL 0.5M,0.0740mmol)。将得到的混合物在RT搅拌4 小时。完成时，浓缩该混合物，上阳离子-交换树脂(SXC,柱,1g)。用相当于4CV的甲醇冲洗柱。使用反相HPLC纯化该混合物。冻干包含期望的物质的合并级分，得到标题化合物(47mg,82％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.53(s,1H),8.11-7.94(m,1H),7.49-7.18 (m,3H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),5.60(s,1H),4.18-4.01(m,2H),3.92 (dd,J＝20.5,11.3Hz,2H),3.41-3.33(m,1H),3.25-3.16(m,1H), 1.07(d,J＝6.6Hz,3H).LC-MS：m/z＝467.35(M+H)+
实施例29的制备
N-甲基-3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-[(1R)-1-羟基乙基]四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酰胺
步骤I：乙酸(2R,3R,4S,5S,6R)-3,5-二乙酰氧基-2-[(1R)-1-乙酰氧基乙基]-6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-4-基] 酯
在0℃在微波小瓶中向中间体M6(145mg,0.359mmol)和中间体 A2(173mg,0.717mmol)在1,2-二氯乙烷(2.050mL)中的溶液中滴加 BF3.OEt2136μL,1.08mmol)。将该混合物温热至RT，然后在40℃搅拌过夜。完成时，将该反应混合物冷却至RT，直接上快速色谱柱。使用30-100％EtOAc：Hex梯度进行纯化。采集混合的级分，再通过快速色谱法、使用50-85％EtOAc：Hex梯度纯化。合并采集自第一次和第二次纯化的纯的产物，得到期望的化合物(210mg,67％收率)。 LC-MS：m/z＝586.7(M+H)+
步骤II：实施例29
在RT向搅拌的来自步骤I的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,5-二乙酰氧基-2-[(1R)-1-乙酰氧基乙基]-6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-4-基]酯(141mg,0.241mmol)在干MeOH(2.5mL)中的溶液中加入25％w/v NaOMe的MeOH溶液(52μL,0.24mmol)。将得到的混合物在RT搅拌1小时。完成时，浓缩该混合物，使粗产物在少量甲醇中上SPE,SXC柱(1g)。用相当于4CV的MeOH冲洗柱。真空浓缩滤液。得到粗产物，进行反相HPLC。合并纯的级分，直接冻干，得到标题化合物(38.9mg,36％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(t,J＝1.8Hz,1H),7.72(ddt,J＝7.9,5.1,1.3Hz,2H), 7.51-7.42(m,3H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),5.52(d,J＝1.8Hz,1H), 4.05(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),4.00(qd,J＝6.5,4.6Hz,1H),3.94(dd,J ＝9.3,3.4Hz,1H),3.76(t,J＝9.6Hz,1H),3.49(dd,J＝9.8,4.5Hz, 1H),2.92(s,3H),2.30(s,3H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H).LC-MS：m/z＝ 418.2(M+H)+
实施例30的制备
N-甲基-3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-[(1S)-1-羟基-2-甲基-丙基]四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酰胺
步骤I：(1S)-2-甲基-1-[(2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-基]丙-1-醇
在0℃向(2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-基]甲醇 (Daragics,K.；Fügedi,P.Tet.Let t.,2009,50,2914–2916)(1.500g, 2.774mmol)、DMSO(8.159mL)和NEt3(1.93mL,13.9mmol)在 CH2Cl2(8.2mL)中的溶液中分3部分加入SO3.吡啶复合物(2.208g, 13.87mmol)。将该反应体系搅拌1小时。完成时，用EtOAc稀释该反应混合物，用水、10％硫酸氢钾水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物与苯一起共蒸发，得到粗醛，不经进一步纯化使用。
在0℃将溴-异丙基-镁(957μL 2.9M,2.77mmol)加入到 (2S,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-甲醛(747mg,1.39mmol) 在THF(7.0mL)中的溶液中。将该溶液搅拌15min，除去冰浴，在 RT在15min内搅拌该混合物。完成时，用饱和NH4Cl水溶液使该混合物猝灭。用EtOAc将水层反萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法、使用0-50％EtOAc：Hex梯度纯化粗产物，得到标题化合物(407mg,2步内收率50％)。1HNMR (400MHz,CD3Cl)δ7.26(s,20H),5.00–4.87(m,2H),4.79–4.59(m, 6H),4.42(d,J＝12.0Hz,1H),4.26–4.14(m,1H),3.97(dd,J＝9.5,3.1 Hz,1H),3.89–3.75(m,2H),3.43(dd,J＝10.7,8.8Hz,1H),1.98(d,J ＝10.8Hz,1H),1.92(dt,J＝8.9,6.7Hz,1H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H), 0.91(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS：m/z＝605.0(M+Na)+.
步骤II：(3S,4S,5S,6R)-6-[(1S)-1-羟基-2-甲基-丙基]四氢吡喃 -2,3,4,5-四醇
将来自步骤I的(1S)-2-甲基-1-[(2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-基]丙-1-醇(407mg,0.698mmol)溶于MeOH(7.2mL)，用氮气给该混合物脱气。将湿Pd/CDegussa(446mg,0.419mmol)加入到该混合物中，然后在RT在1atm H2气氛中搅拌过夜。第二天，再充H2，加入AcOH(159μL,2.794mmol)。将该反应体系搅拌1个周末。用C盐过滤该反应混合物，用MeOH和CH2Cl2冲洗，真空浓缩滤液。将残余物溶于EtOH(6.983mL)和AcOH(159μL,2.79mmol)，用氮气给该混合物脱气。将Pd(OH)2(294mg,0.419mmol)加入到该混合物中，然后在RT在1atm H2气氛中搅拌2天。用C盐过滤该反应混合物，用MeOH和CH2Cl2冲洗。真空浓缩滤液，得到标题化合物，照此用于下一步。LC-MS：m/z＝245.2(M+Na)+.
步骤III：乙酸[(3S,4S,5R,6R)-2,3,5-三乙酰氧基-6-[(1S)-1-乙酰氧基-2-甲基-丙基]四氢吡喃-4-基]酯
将来自步骤II的(3S,4S,5S,6R)-6-[(1S)-1-羟基-2-甲基-丙基]四氢吡喃-2,3,4,5-四醇(155mg,0.698mmol)溶于吡啶(10mL)，加入Ac2O (5.0mL,53mmol)。将该混合物在RT搅拌12小时。真空浓缩该反应混合物，与苯一起共蒸发3次。通过快速色谱法、使用0-50％EtOAc： Hex梯度纯化粗产物，得到标题化合物(35.7mg,11％收率)。LC-MS： m/z＝455.3(M+Na)+.
步骤IV：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,5-二乙酰氧基-2-[(1S)-1-乙酰氧基-2-甲基-丙基]-6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-4-基]酯
在0℃向来自步骤III的乙酸[(3S,4S,5R,6R)-2,3,5-三乙酰氧基 -6-[(1S)-1-乙酰氧基-2-甲基-丙基]四氢吡喃-4-基]酯(35.7mg,0.0826 mmol)和中间体A2(39.8mg,0.165mmol)在1,2-二氯乙烷(505μL)中的溶液中滴加BF3.OEt2(31.4μL,0.248mmol)。将该混合物温热至 RT，然后温热至40℃，搅拌过夜。完成时，将该反应混合物冷却至 RT，通过快速色谱法、使用40-100％EtOAc：Hex梯度直接纯化，得到标题化合物(29.3mg,58％收率)、LC-MS：m/z＝614.4(M+H)+
步骤V：实施例30
在RT向搅拌的来自步骤IV的[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,5-二乙酰氧基 -2-[(1S)-1-乙酰氧基-2-甲基-丙基]-6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-4-基]乙酸酯(29.3mg,0.04775mmol)在干 MeOH(500.2μL)中的溶液中加入NaOMe的MeOH 25％w/v溶液 (10.3μL,0.0478mmol)。将得到的混合物在RT搅拌2小时。在完成时，用少量MeOH稀释该混合物，上SPE,SXC柱(1g)。用相当于4CV 的MeOH冲洗柱。真空浓缩滤液，得到粗产物，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(10.8mg,51％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.00(t,J＝1.8Hz,1H),7.72(ddt,J＝7.1,4.0,1.2Hz,2H),7.56– 7.37(m,3H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),5.66(d,J＝1.8Hz,1H),4.10– 4.01(m,1H),3.96(dd,J＝5.4,2.1Hz,2H),3.58(dt,J＝7.3,1.4Hz, 1H),3.38–3.30(m,1H),2.92(s,3H),2.29(s,3H),1.84–1.64(m,1H), 0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.38(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS：m/z＝446.0 (M+H)+.
实施例31的制备
N-甲基-3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-[(1S)-1-羟基丙基]四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酰胺
步骤I：(S)-1-((2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四(苄氧基)四氢-2H-吡喃 -2-基)丙-1-醇
在0℃向(2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-基]甲醇 (Daragics,K.；Fügedi,P.Tet.Lett.,2009,50,2914–2916)(1.500g, 2.774mmol)、DMSO(8.159mL)和NEt3(1.93mL,13.9mmol)在 CH2Cl2(8.15mL)中的溶液中分3部分加入SO3.吡啶复合物(2.208g, 13.87mmol)。将该反应体系搅拌1小时。完成时，用EtOAc稀释该反应混合物，用水、10％硫酸氢钾水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，真空浓缩。将残余物与苯一起共蒸发 2次，得到粗醛，不经进一步纯化使用。
在0℃将EtMgBr(924.7μL 3M的Et2O溶液,2.774mmol)加入到(2S,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-甲醛(747mg,1.39 mmol)在THF(6.9mL)中的溶液中。将该与混合物在该温度下搅拌15 分钟，然后除去冰浴。将该混合物在RT再搅拌15分钟。完成时，用饱和NH4Cl水溶液时该混合物猝灭。用EtOAc将水层反萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法、使用0-50％EtOAc：Hex梯度纯化粗产物，得到标题化合物(633mg,2 步内80％收率)。LC-MS：m/z＝591.5(M+Na)+.
步骤II：(3S,4S,5S,6R)-6-[(1S)-1-羟基丙基]四氢吡喃-2,3,4,5-四醇
将(1S)-1-[(2R,3S,4S,5S,6S)-3,4,5,6-四苄氧基四氢吡喃-2-基]丙-1- 醇(633mg,1.113mmol)溶于MeOH(11.13mL)，用氮气给该混合物脱气。然后将Pd/C,10％w/w湿Degussa(710.7mg,0.6678mmol)加入到该混合物中。将该反应混合物在RT在1atm H2气氛中搅拌。1天后，再充H2，加入AcOH(253μL,4.45mmol)，将该反应体系搅拌1个周末。用C盐过滤该混合物，用MeOH和CH2Cl2冲洗，真空浓缩。将该粗混合物溶于EtOH(11mL)和AcOH(253μL,4.45mmol)，用氮气给该混合物脱气。将氢氧化钯10％w/w(313mg,0.445mmol)加入到该混合物中。然后将该溶液在RT在1atm H2气氛中搅拌2天。此时，用C盐过滤该反应混合物。用MeOH和CH2Cl2冲洗，真空浓缩滤液。将粗产物照此用于下一步。LC-MS：m/z＝231.2(M+Na)+.
步骤III：乙酸[(3S,4S,5R,6R)-2,3,5-三乙酰氧基-6-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]四氢吡喃-4-基]酯
将来自步骤II的(3S,4S,5S,6R)-6-[(1S)-1-羟基丙基]四氢吡喃 -2,3,4,5-四醇(231mg,1.11mmol)溶于吡啶(10mL)，加入Ac2O(5.0mL, 53.0mmol)。将该混合物在RT搅拌12小时。然后真空浓缩该反应混合物，与苯一起共蒸发。使用快速色谱法纯化，使用0-50％EtOAc： Hex梯度。得到标题化合物，将其照此用于下一步。LC-MS：m/z＝441.2 (M+Na)+.
步骤IV：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,5-二乙酰氧基-2-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]苯氧基]四氢吡喃-4-基] 酯
在0℃向来自步骤III的[(3S,4S,5R,6R)-2,3,5-三乙酰氧基 -6-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]四氢吡喃-4-基]乙酸酯(51.4mg,0.123 mmol)和中间体A2(59.31mg,0.246mmol)在1,2-二氯乙烷(730μL)中的溶液中滴加BF3.OEt2(46.7μL,0.369mmol)。将该混合物温热至RT，然后加热至40℃，搅拌过夜。完成时，将该反应混合物冷却至 RT，直接通过快速色谱法、使用40-100％EtOAc：Hex梯度纯化。得到标题化合物，可以照此用于下一步。LC-MS：m/z＝622.4(M+Na)+.
步骤V：实施例31
在RT向搅拌的来自步骤IV的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,5-二乙酰氧基-2-[(1S)-1-乙酰氧基丙基]-6-[2-甲基-4-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基] 苯氧基]四氢吡喃-4-基]酯(47.7mg,0.07955mmol)在干MeOH(814 μL)中的溶液中加入NaOMe的MeOH 25％w/v溶液(17.19μL, 0.07955mmol)。将得到的混合物搅拌2小时。完成时，用少量MeOH 稀释该反应混合物，上SPE,SXC柱(1g)。用相当于4CV的MeOH冲洗柱。真空浓缩滤液，得到粗产物，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(15.5mg,4步内3％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(t, J＝1.8Hz,1H),7.81-7.68(m,2H),7.56-7.41(m,3H),7.23(d,J＝8.5 Hz,1H),5.65(d,J＝1.8Hz,1H),4.09-4.03(m,1H),3.97(dd,J＝5.4, 1.8Hz,2H),3.77-3.69(m,1H),3.44-3.38(m,1H),2.94(s,3H),2.31 (s,3H),1.56(dt,J＝13.5,7.5Hz,1H),1.35(tq,J＝14.5,7.3Hz,1H), 0.66(t,J＝7.4Hz,3H).
LC-MS：m/z＝432.1(M+H)+.
实施例32的制备
(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-6'-(羟基甲基)-6-甲氧基-螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-3',4',5'-三醇(
步骤I：(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'-三苄氧基-6'-(苄氧基甲基)-6- 甲氧基-螺[色满-2,2'-四氢吡喃]
向冷的(0℃)中间体M9(87mg,0.143mmol)和4-甲氧基苯酚(53.0 mg,0.430mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入BF3.OEt2(18.0μL, 0.142mmol)。在0℃搅拌30min后，用H2O和CH2Cl2(各3mL)稀释该反应混合物。分离各层，用CH2Cl2(1mL)反萃取水层。浓缩合并的有机萃取物，通过使用BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)的快速色谱法纯化，使用EtOAc(0－20％)的Hex溶液梯度，得到标题化合物(43mg, 45％收率)，为白色泡沫状固体。
步骤II：实施例32
将Pd(OH)2(16.5mg,0.0024mmol)加入到充N2的压力容器中。加入MeOH(1mL)，然后加入来自步骤I的(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'-三苄氧基-6'-(苄氧基甲基)-6-甲氧基-螺 [色满-2,2'-四氢吡喃](43mg,0.064mmol)在MeOH(2mL)和EtOAc (2mL)中的溶液。加入AcOH(15.0μL,0.264mmol)，用H2(3x)净化压力容器，然后在45psi H2气氛中搅拌过夜。用C盐过滤该反应混合物，用部分MeOH冲洗催化剂。浓缩合并的滤液，与苯一起共蒸发，得到粗产物。通过BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)、使用MeOH(0－20％) 的CH2Cl2梯度快速色谱法纯化，得到标题化合物(12mg,57％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.74-6.60(m,3H),4.06 (dd,J＝9.5,3.4Hz,1H),3.79-3.60(m,7H),3.52(ddd,J＝9.9,4.5,2.7 Hz,1H),3.00(ddd,J＝16.6,12.9,6.2Hz,1H),2.63(ddd,J＝16.4,5.8, 2.2Hz,1H),2.35(ddd,J＝13.6,6.2,2.4Hz,1H),1.71(td,J＝13.2,6.0 Hz,1H).ESI-MS m/z计算值312.32,测定值335.29(M+Na)+
实施例33的制备
N-甲基-3-[(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-三羟基-6'-(羟基甲基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-6-基]苯甲酰胺
步骤I：N-甲基-3-[(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'-三苄氧基-6'-(苄氧基甲基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-6-基]苯甲酰胺
根据实施例32中所述的方法、使用在THF(2.7mL)中的中间体 M9(116mg,0.19mmol)和中间体A1(138mg,0.610mmol)制备标题化合物。在0℃ 1h后，再加入1当量的BF3.OEt2，在0℃持续搅拌 1.5h，在RT持续搅拌2.5h。通过使用BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)的快速色谱法纯化，使用EtOAc(0－20％)的CH2Cl2溶液梯度，得到标题化合物(18mg,12％收率)，为无色树胶状物。
步骤II：实施例33
使用来自步骤I的N-甲基-3-[(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'-三苄氧基-6'-(苄氧基甲基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-6-基]苯甲酰胺(23mg, 0.030mmol)。通过制备型硅胶薄层色谱法(10x20cm,1mm厚度)纯化粗产物，使用20％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱液。将最终物质溶于H2O/MeCN混合物(20％MeCN)，过滤，冻干，得到标题化合物(8.9 mg,69％收率)，为白色松散固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01 (t,J＝1.7Hz,1H),7.78-7.67(m,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.45- 7.35(m,2H),6.96-6.83(m,1H),4.11(dd,J＝9.5,3.4Hz,1H),3.81(d, J＝3.4Hz,1H),3.74(t,J＝9.7Hz,1H),3.70-3.66(m,1H),3.58(ddd, J＝9.9,4.2,3.1Hz,1H),3.18-3.05(m,1H),2.76(ddd,J＝15.8,5.6, 2.2Hz,1H),2.43(ddd,J＝13.5,6.0,2.4Hz,1H),1.79(td,J＝13.3,5.9 Hz,1H).ESI-MS m/z计算值415.44,测定值416.39(M+1)+
实施例34的制备
(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-6'-(羟基甲基)-6-(3-硝基苯基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-3',4',5'-三醇
步骤I：(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'-三苄氧基-6'-(苄氧基甲基)-6-(3-硝基苯基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃]
根据实施例32中所述的方法、使用中间体M9(307mg,0.50mmol) 和4-(3-硝基苯基)苯酚(326mg,1.52mmol)作为原料和45分钟反应时间制备标题化合物。通过使用BiotageTM SNAP硅胶柱(25g)的快速色谱法纯化，使用EtOAc(0－30％)的Hex溶液梯度洗脱，然后用 BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)进行第二次纯化，使用EtOAc(0－10％) 的CH2Cl2溶液梯度，得到标题化合物(87mg,23％收率)，为黄白色泡沫状固体。
步骤II：实施例34
向冷的(-78℃)搅拌的来自步骤I的(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'- 三苄氧基-6'-(苄氧基甲基)-6-(3-硝基苯基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃](85 mg,0.11mmol)和1,2,3,4,5-五甲基苯(166mg,1.12mmol)在CH2Cl2 (6.8mL)中的溶液中加入BCl3的CH2Cl2溶液(1.10mL 1.0M,1.11 mmol)。在-78℃搅拌2h后，用MeOH(6.8mL)使该反应混合物猝灭，温热至RT，浓缩，用BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)纯化，使用MeOH (0－20％)的CH2Cl2溶液梯度，得到标题化合物(32mg,69％收率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD+DMSO-D6)δ8.42(t,J＝ 2.0Hz,1H),8.17(ddd,J＝8.2,2.2,0.9Hz,1H),8.01(ddd,J＝7.8,1.6, 1.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.40(m,2H),6.96(d,J＝9.1 Hz,1H),4.10(dd,J＝9.5,3.4Hz,1H),3.81(d,J＝3.4Hz,1H),3.77- 3.66(m,3H),3.57(dt,J＝9.9,3.7Hz,1H),3.20-3.05(m,1H),2.79 (ddd,J＝16.3,5.7,2.3Hz,1H),2.44(ddd,J＝13.7,6.2,2.6Hz,1H),1.80(td,J＝13.1,5.8Hz,1H).ESI-MS m/z计算值403.1267,测定值 404.23(M+H)+
实施例35的制备
N-甲基-4-(2-(((2S,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯甲酰胺
步骤I：N-甲基-4-(2-(((2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯甲酰胺
向搅拌的(2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-2- 甲基四氢-2H-吡喃-2-醇(根据Tetrahedron2001,57,4297-4309中所述的方法制备)(309mg,0.558mmol)和4-(2-羟基乙基)-N-甲基-苯甲酰胺 (100mg,0.558mmol)在CH2Cl2(4.6mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(20.0μL,0.112mmol)。将该反应混合物在RT搅拌 16h。用NEt3(39.0μL,0.279mmol)使得到的反应混合物猝灭，搅拌 20min，浓缩，用BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)纯化，用EtOAc(0％－100％,在10CV中)的Hex溶液洗脱，得到标题化合物(190mg, 0.2521mmol,45％)，为树胶状物。LC-MS：m/z＝716.66(M+H)+.
步骤II：实施例35
向搅拌的N-甲基-4-(2-(((2S,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯甲酰胺来自步骤I (190mg,0.265mmol)在MeOH(1.9mL)和EtOAC(1.9mL)中的溶液中加入20％湿Pd/C(40.0mg,0.376mmol)。将该反应混合物在H2气氛中(1atm)搅拌16h。过滤出催化剂，用MeOH/CH2Cl2洗涤。浓缩合并的滤液，通过快速色谱法纯化(0-20％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(60mg,60％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70(d,J＝ 8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),3.77(dd,J＝9.5,3.4Hz,1H),3.75 –3.66(m,3H),3.57(dd,J＝11.7,5.9Hz,1H),3.53(d,J＝3.4Hz,1H), 3.46(t,J＝9.7Hz,1H),3.08(ddd,J＝10.0,6.0,2.4Hz,1H),2.92–2.83 (m,5H),1.32(s,3H).LC-MS：m/z＝356.0(M+H)+.
实施例36的制备
根据对实施例35所述的方法制备标题化合物，但在步骤I中使用 2-苯乙醇。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.32–7.07(m,5H),3.87– 3.54(m,5H),3.54(d,J＝3.3Hz,1H),3.47(d,J＝9.7Hz,1H),3.19 (dddd,J＝9.8,6.0,2.4,0.9Hz,1H),2.82(t,J＝6.9Hz,2H),1.32(s, 3H).LC-MS：m/z＝299.3(M+H)+.
实施例37的制备
(2S,3S,4S,5S,6R)-2-(苄氧基)-6-(羟基甲基)-3-甲基四氢-2H-吡喃 -3,4,5-三醇
步骤I：三乙酸(3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-羟基-3-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
向冷的(0℃)中间体M4(505mg,1.25mmol)在THF(7mL)中的溶液中加入NH3的MeOH溶液(3.60mL 7M,25.2mmol).将得到的混合物在0℃搅拌2h，浓缩，通过使用BiotageTM SNAP硅胶柱(25g) 的快速色谱法纯化，使用EtOAc(0－60％)的Hex溶液梯度洗脱，得到标题化合物(273mg,60％收率)，为白色泡沫状固体。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.98(d,J＝4.5Hz,1H),5.44(d,J＝9.7Hz,1H),5.33 (d,J＝9.8Hz,1H),4.23(dt,J＝9.9,3.7Hz,1H),4.15(d,J＝3.7Hz, 2H),3.12(d,J＝4.5Hz,1H),2.10(s,6H),2.09(s,3H),2.04(s,3H), 1.54(s,3H).
步骤II：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基 -2-(2,2,2-三氯-1-亚氨基乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
向冷的(0℃)来自步骤I的三乙酸(3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-羟基-3-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(273mg,0.754mmol)在 CH2Cl2(11mL)中的溶液中加入2,2,2-三氯乙腈(765μL,7.54mmol)，然后滴加DBU(12.0μL,0.0754mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌 1h，然后在RT搅拌2h。浓缩得到的混合物，用BiotageTM SNAP硅胶柱(25g)纯化，使用EtOAc(0－50％)的Hex溶液梯度洗脱，得到标题化合物(278mg,73％收率)，为无色树胶状物。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.82(s,1H),7.04(s,1H),5.43(d,J＝3.7Hz,1H),4.27–4.04(m,4H),2.14(s,3H),2.12(s,3H),2.06(s,3H),2.05(s,3H),1.59(s, 3H).
步骤III：三乙酸(2S,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(苄氧基)-3- 甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
在N2气氛中向冷的(-20℃)搅拌的来自步骤II的三乙酸 (2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-2-(2,2,2-三氯-1-亚氨基乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(111mg,0.219mmol)在CH2Cl2(2.0 mL)中的溶液中加入粉状分子筛(110mg)和苯甲醇(23.7mg,0.219 mmol)，将该混合物搅拌10min。然后加入TMSOTf(9.0μL,0.23eq.)，将得到的混合物搅拌30min。用饱和NaHCO3水溶液使该反应混合物猝灭，用盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。用 BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)纯化残余物，使用EtOAc(10％－50％) 的Hex溶液作为洗脱液，得到标题化合物(45.0mg,50％)，为无色油状物。
步骤IV：实施例37
向冷的(0℃)来自步骤II的三乙酸(2S,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(苄氧基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(45.0mg,O.110 mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入NaOMe(110mL,0.5M,0.055 mmol)。将该反应混合物温热至RT，搅拌过夜。用DOWEX50WX4-400 树脂使该反应混合物猝灭，直到pH达到4-5，过滤，浓缩。通过 BiotageTM SNAPC18柱(10g)纯化残余物，使用CH3CN(20-30％)的水溶液洗脱，得到标题化合物(25mg,76％收率)，为白色固体。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.39-7.22(m,5H),4.72(d,J＝11.9Hz,1H),4.52(s,1H),4.48(d,J＝11.9Hz,1H),3.81(dd,J＝11.7,2.2Hz,1H), 3.72(dd,J＝11.7,5.4Hz,1H),3.65-3.59(m,1H),3.56(t,J＝9.2Hz, 1H),3.48(d,J＝8.7Hz,1H),1.22(s,3H).
实施例38的制备
3-[4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3-(叠氮基甲基)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基) 四氢吡喃-2-基]氧基-3-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
步骤I：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(叠氮基甲基)-2-((3-甲基-3'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
在0℃向中间体M14(850mg,1.90mmol)和中间体A2(737mg, 3.10mmol)在1,2-二氯乙烷(13.0mL)中的混悬液中滴加BF3.Et2O(725 uL,5.70mmol)。将得到的混合物在40℃搅拌16h，冷却至3℃，用2 mL饱和NaHCO3水溶液猝灭，同时搅拌。过滤得到的混悬液，分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用Isco硅胶柱 (40g)纯化，用EtOAc(40-100％)的Hex溶液(15CV)洗脱，得到标题化合物(192mg,16％)，为白色固体。LC-MS：m/z＝627.5(M+H)+.
步骤II：实施例38
在RT向搅拌的来自步骤I的三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-(叠氮基甲基)-2-((3-甲基-3'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(200mg,0.32mmol)在干 MeOH(5.0mL)中的溶液中加入NaOMe的MeOH溶液(36μL 0.50M, 0.16mmol)。将得到的混合物搅拌2h，通过添加Ambilite IR-120树脂中和，直到该反应混合物的pH达到4。过滤得到的混合物，浓缩，用Isco硅胶柱(12g)纯化，用MeOH(0-10％)的CH2Cl2/ (15CV)溶液洗脱，得到标题化合物(105mg,68％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(t,J＝1.8Hz,1H),7.72(ddt,J＝7.7, 6.0,1.3Hz,2H),7.53–7.40(m,3H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),5.52(s, 1H),3.83(d,J＝12.8Hz,1H),3.78-3.70(m,4H),3.62-3.65(m,1H), 3.51(d,J＝12.8Hz,1H),2.92(s,3H),2.30(s,3H).LC-MS：m/z＝459.3 (M+H)+.
实施例39-43的制备
根据通用方法、分别使用中间体M4和A10－A14制备实施例39 －43。给小瓶中加入适合的苯酚类(1.2eq.A9-A14)。加入中间体 M4(100mg,0.247mmol)在1,2-二氯乙烷(1.5mL)中的溶液，然后向每支小瓶中加入(100μL,0.789)。封盖小瓶，将最终的混合物在60℃搅拌过夜。将得到的粗混合物冷却至RT，通过谨慎地添加2mL饱和 NaHCO3水溶液猝灭，用CH2Cl2(2mL)稀释。分离有机层，用CH2Cl2 (2x2mL)反萃取水层。浓缩合并的有机萃取物。将得到的粗残余物溶于MeOH(2mL)，用NaOMe的MeOH溶液(500μL 0.5M)处理。将该混合物在RT搅拌2h，通过预洗涤的1g SCX-2柱。用MeOH(3x 1 mL)洗涤后者，浓缩合并的级分。最终通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。
实施例44-47的制备
根据如下方法，使用中间体M13制备实施例44和45，使用中间体M12制备实施例46和47。向微波小瓶中载入适合的苯基硼酸(1.5 eq.)、Cs2CO3(3.0eq.)和SiliaCat DPP-Pd(0.1eq.)。将中间体M12或 M13(45mg,1.0eq.)溶于MeCN(2mL)，加入到每支小瓶中。封盖小瓶。在100℃微波处理15min。用CH2Cl2：EtOAc(1：1)稀释得到的混合物，通过500mg bondelut硅胶柱，用CH2Cl2-EtOAc(1：1)(总计约5mL)洗脱。合并得到的级分，浓缩。将残余物溶于MeOH(1mL)，加入NaOMe的MeOH溶液，将最终混合物在RT搅拌2h。使得到的混合物通过预洗涤的1gSCX-2柱，用MeOH(3x 1mL)洗涤。浓缩合并的滤液，通过反相HPLC纯化残余物，得到期望的物质。
实施例48的制备
3-[4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3-(氨基甲基)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]氧基-3-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
向搅拌的实施例38(35mg,0.076mmol)在EtOH(700μL)和水 (700μL)中的溶液中加入10％Pd/C(4mg,0.033mmol)。将得到的混合物在H2气氛中搅拌16小时，用C盐过滤，浓缩，用Isco C18柱(12g)纯化，用CH3CN(5-50％)的水溶液洗脱，得到标题化合物(8mg,23％)，为白色固体。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ8.00(t,J＝1.7Hz,1H),7.72(ddt,J＝7.2,4.1,1.2Hz,2H), 7.43-7.51(m,3H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),5.47(s,1H),3.86(d,J＝9.1 Hz,1H),3.80–3.69(m,3H),3.59–3.49(m,1H),3.22(d,J＝13.5Hz, 1H),2.98d,(J＝13.5Hz,1H),2.92(s,3H),2.32(s,3H).LC-MS：m/z＝ 433.15(M+H)+.
实施例49的制备
3-[4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3-(2-苄氧基乙氧基甲基)-3,4,5-三羟基 -6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]氧基-3-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
步骤I：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-((2-(苄氧基) 乙氧基)甲基)-2-((3-甲基-3'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基) 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
向中间体M15(450mg,0.820mmol)和中间体A2(392mg,1.62 mmol)在二氯乙烷(6.3mL)中的混合物中加入BF3.OEt2(309μL,2.43 mmol)。将该混合物在40℃搅拌过夜。将得到的混合物冷却至RT；通过添加2mL饱和NaHCO3水溶液猝灭。过滤得到的混悬液，分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用Isco硅胶柱 (40g)纯化残余物，用EtOAc(0-100％)的Hex溶液(15CV)洗脱，得到标题化合物(165mg,28％)，为白色固体。LC-MS：m/z＝758.2 (M+Na)+.
步骤II：实施例49
在RT向搅拌的来自步骤I的三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-((2-(苄氧基)乙氧基)甲基)-2-((3-甲基-3'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(20mg,0.027 mmol)在干MeOH(1.0mL)中的溶液中加入MeONa的MeOH溶液(3 μL 25％w/w,0.014mmol)。将得到的混合物搅拌2小时，通过添加 AmbiliteIR-120树脂中和至该反应混合物的pH达到4。过滤得到的混合物，浓缩，得到标题化合物(14mg,86％)，为白色固体。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.98(t,J＝1.8Hz,1H),7.73–7.64(m,2H),7.52 –7.40(m,2H),7.38(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H), 7.25–7.05(m,5H),5.57(s,1H),4.37(s,2H),3.91(d,J＝9.9Hz,1H), 3.84(d,J＝9.9Hz,1H),3.80–3.65(m,5H),3.64–3.49(m,4H),2.93 (s,3H),2.31(s,3H).LC-MS：m/z＝658.11(M+1)+.
实施例50的制备
N-甲基-3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-3-(2-羟基乙氧基甲基)-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酰胺
步骤I：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-((2-羟基乙氧基)甲基)-2-((3-甲基-3'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
向搅拌的来自实施例49步骤I的三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-((2-(苄氧基)乙氧基)甲基)-2-((3-甲基-3'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(150mg,0.200 mmol)在干EtOH(3.8mL)和AcOH(47μL,0.82mmol)中的溶液中加入Pd(OH)2(20％湿,57mg,0.082mmol)。将得到的混合物在H2气氛中搅拌16小时，用C盐过滤，浓缩，得到标题化合物(125mg,95％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(t,J＝1.8Hz,1H), 7.66(dd,J＝7.9,1.8Hz,2H),7.54–7.42(m,2H),7.42–7.33(m,1H), 7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.21(s,1H),5.86(d,J＝9.7Hz,1H),5.43(t,J＝10.0Hz,1H),4.29–4.16(m,2H),4.16–4.04(m,2H),3.99(d,J＝ 10.0Hz,1H),3.71(m,1H),3.65–3.55(m,1H),3.56–3.39(m,2H), 3.05(d,J＝4.8Hz,3H),2.36(s,3H),2.21(s,3H),2.12(s,3H),2.06(s, 3H),2.04(s,3H).
步骤II：实施例50
在RT向搅拌的来自来自步骤I的三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-((2-羟基乙氧基)-甲基)-2-((3-甲基-3'-(甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(30mg,0.046 mmol)在干MeOH(1.5mL)中的溶液中加入NaOMe的MeOH溶液(5 μL 25％w/w,0.023mmol)。将得到的混合物搅拌2小时，通过添加 AmbiliteIR-120树脂中和至该反应混合物的pH达到4。过滤得到的混合物，浓缩，得到标题化合物(19mg,82％)，为白色固体。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.92(t,J＝1.8Hz,1H),7.64(ddt,J＝8.1,5.3,1.3 Hz,2H),7.45-7.30(m,4H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),5.48(s,1H),3.85 -3.73(m,2H),3.73-3.58(m,4H),3.58-3.33(m,5H),2.84(s,3H), 2.24(s,3H).LC-MS：m/z＝478.3(M+H)+.
实施例51的制备
N-甲基-3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-[[4-(羟基甲基)三唑-1-基]甲基]四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酰胺
向实施例38(25mg,0.054mmol)、抗坏血酸钠(29mg,0.16 mmol)、丙-2-炔-1-醇(174μL,0.055mmol)在NMP(235μL)中的溶液中加入CuOAc(1.0mg,0.010mmol)。将得到的混合物在室温搅拌48 小时，过滤，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(15mg,54％)，为白色固体。
LC-MS：m/z＝515.16(M+1).
实施例52的制备
3-[4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3-(乙酰氨基甲基)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-2-基]氧基-3-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
向搅拌的实施例48(70mg,0.16mmol)在THF(1.6mL)中的溶液中加入NaOAc(1.6mL50％w/v,9.8mmol)和乙酰氯(10.0μL,0.16 mmol)。将得到的混合物在RT搅拌16小时，过滤，浓缩，使用反相 HPLC纯化，得到标题化合物(8mg,10％).LC-MS：m/z＝475.76 (M+1).
实施例53的制备
3-[3-氯-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
向脱气的(N2)中间体M11(40mg,0.09261mmol)、t-Bu3PH+.BF4 - (5.0mg,0.017mmol)和Pd2(dba)3(17.0mg,0.0186mmol)在THF(300 μL)/水(300μL)中的混合物中加入[3-(2-甲氧基乙基氨基甲酰基)苯基] 硼酸(21.0mg,0.0942mmol)在NMP(200μL)中的溶液。然后加入K3PO4(39mg,0.1837mmol)，将该反应混合物在75℃搅拌18小时。过滤得到的化合物，通过反相HPLC纯化滤液，得到标题化合物(8.5 mg,18％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(d,J＝1.5 Hz,1H),7.81-7.69(m,3H),7.54(ddd,J＝25.0,12.9,5.4Hz,3H),5.30 (s,1H),3.80-3.61(m,6H),3.57(s,4H),3.38(s,3H),1.44(s,3H). LC-MS：m/z＝482.25(M+H)+.
实施例54的制备
2-氯-4-[3-氯-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]-N-环丙基-苯甲酰胺
向中间体M11(40.0mg,0.104mmol)、Pd(OAc)2(5.0mg,0.022 mmol)和[3-(2-二环己基磷己环基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酰氧基钠(23.0mg,0.0449mmol)在500uLMeTHF中的化合物中加入[3-氯 -4-(环丙基氨基甲酰基)苯基]硼酸(200μL 0.5M,0.100mmol)和 K2CO3水溶液(100μL 4.5M,0.450mmol)。将该反应混合物在65℃搅拌18小时。过滤得到的混合物，通过反相HPLC纯化滤液，得到标题化合物(3.0mg,5％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.62-7.57(m,2H),7.47(dd,J＝15.7,5.1Hz,2H),7.39(t,J＝8.3Hz,2H),5.22(s,1H),3.70-3.57(m,3H),3.57-3.50(m,2H),2.78(ddd,J＝ 11.1,7.5,4.0Hz,1H),1.34(s,3H),0.77-0.68(m,2H),0.58-0.50(m, 2H).LC-MS：m/z＝499.15(M+H)+.
实施例55的制备
5-[3-氯-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]-2-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例55根据对实施例54所述的方法、使用4-氟-3-(甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸作为原料制备。将该反应混合物在80℃搅拌2h。通过反相HPLC纯化标题化合物，分离为白色固体(2.4mg,6％)。 LC-MS：m/z＝456.22(M+H)+.
实施例56的制备
3-[3-氯-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺
实施例56根据对实施例54所述的方法、使用3-氟-3-(甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸作为原料制备。将该反应混合物在80℃搅拌2h。通过反相HPLC纯化标题化合物，分离为白色固体(0.96mg,2％)。 LC-MS：m/z＝455.11(M+H)+.
实施例57的制备
3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基- 四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酸甲酯
向来自实施例21步骤I的3-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5- 三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酸甲酯(1.62g,2.762mmol)在MeOH(6mL)中的混悬液中加入 NaOMe的MeOH溶液(5.94mL 0.5M,2.97mmol)。将该反应混合物在RT搅拌。30min后，形成白色沉淀，再加入一定量的MeOH(6mL)。将该混合物搅拌2h，用DOWEX酸性树脂猝灭至pH 4，搅拌5min。过滤出树脂，用MeOH(30mL)洗涤。浓缩合并的滤液，得到标题化合物(1.12g,67％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18 (t,J＝1.6Hz,1H),7.96-7.88(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.50(t,J＝ 7.8Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),5.27(s,1H), 3.92(s,4H),3.77-3.65(m,3H),3.63-3.53(m,1H),2.31(s,2H),1.40 (s,3H).
实施例58的制备
N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-[3-甲基 -4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基] 氧基-苯基]苯甲酰胺
实施例58根据对实施例22步骤I所述的方法、使用实施例21和 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-胺作为原料制备。将该反应混合物在RT搅拌2h。通过反相HPLC直接撤回得到的粗混合物，得到标题化合物，为白色固体(67％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(brs,1H),7.73(brd,J＝7.7Hz,2H),7.51-7.42(m,3H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H), 5.27(s,1H),3.77-3.67(m,4H),3.62-3.51(m,3H),2.71-2.39(m, 10H),2.31(s,3H),2.28(s,3H),1.40(s,3H).LC-MS：m/z＝530.52 (M+H)+.
实施例59-72的制备
实施例59-72根据对实施例58所述的方法、使用适合的商购胺制备。
实施例73的制备
3-氟-N-甲基-5-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯甲酰胺
向中间体M10(30.0mg,0.0565mmol)、Pd(OAc)2(4.0mg,0.018 mmol)和[3-(2-二环己基磷己环基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酰氧基钠(14.0mg,0.0273mmol)的混合物中加入脱气的NMP[3-氟-5-(甲基氨基甲酰基)苯基]硼酸溶液(200μL 0.50M,0.100mmol)，然后加入脱气的K2CO3水溶液(100μL 2.5M,0.250mmol)。将最终混合物在65℃搅拌18h。将得到的反应混合物冷却至RT，加入NaOMe(50μL 25％w/v,0.231mmol的MeOH溶液)。将得到的混合物在RT搅拌4h，最终用AcOH(50μL)中和。过滤得到的混合物(CHROMSPEC Syringe Filters4mm PTFE,0.45μm)，浓缩挥发性物质，通过反相HPLC纯化残留的NMP溶液，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS：m/z＝436.28 (M+H)+.
实施例74-104的制备.
实施例74-104根据对化合物73所述的方法、使用适合的硼酸制备。
实施例105的制备(途径A)
(2R,3S,4S,5S,6R)-6-(羟基甲基)-3-甲基-2-[2-甲基-4-[3-甲基 -4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基] 氧基-苯基]苯氧基]四氢吡喃-3,4,5-三醇
步骤I：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-2-(2- 甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)四氢-2H- 吡喃-3,4,5-三基酯
向脱气的(N2)中间体M10(11.00g,20.70mmol)、KOAc(1.06g, 41.1mmol)和双(频哪醇酸)二硼(7.885g,31.1mmol)在DMF(110mL) 中的溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM(845mg,1.04mmol)。将该反应混合物脱气(3x)，在80℃搅拌16h。将该反应体系冷却至RT，用EtOAc和饱和NH4Cl水溶液猝灭，用C盐过滤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用Isco硅胶柱(220g)纯化，用EtOAc (0-60％)的Hex(13CV)溶液洗脱，得到标题化合物(10.6g,89％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64–7.54(m,2H),7.13(d, J＝8.1Hz,1H),6.31(s,1H),5.59(d,J＝9.7Hz,1H),5.38(t,J＝9.9Hz, 1H),4.17(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),4.07–3.93(m,2H),2.27(s,3H), 2.13(s,3H),2.12(s,3H),2.02(s,6H),1.61(s,3H),1.32(s,12H).
步骤II：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[2-甲基-4-[3- 甲基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基- 四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯氧基]-5-甲基-四氢吡喃-2-基]甲酯
向脱气的中间体M10(10.0g,18.8mmol)、来自步骤I的三乙酸 (2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-2-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯 (10.9g,18.8mmol)和K2CO3(13.03g,94.3mmol)在2-MeTHF(217 mL)中的混合物中加入水(43.4mL),Pd(OAc)2(623mg,2.78mmol)和 [3-(2-二环己基磷己环基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酰氧基钠(2.89g, 5.64mmol)。给该反应混合物脱气(3次)，在65℃加热80min。用冰浴冷却该反应混合物，分离水相，用200ml EtOAc萃取。用300ml 饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，用C 盐过滤，浓缩。用Isco硅胶柱(330g)纯化残余物，用丙酮(0-35％)的Hex溶液(22CV)洗脱，得到标题化合物(14.7g,86％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝2.4,0.9Hz, 2H),7.28(ddd,J＝8.5,2.4,0.7Hz,2H),7.19(d,J＝8.5Hz,2H),6.29 (s,2H),5.60(d,J＝9.7Hz,2H),5.40(t,J＝9.8Hz,2H),4.18(dd,J＝ 12.2,5.2Hz,2H),4.14–4.00(m,4H),2.33(s,6H),2.14(s,6H),2.13(s, 6H),2.03(s,6H),2.02(s,6H),1.64(s,6H).
步骤III：实施例105
向乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-[2-甲基-4-[3-甲基 -4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯氧基]-5-甲基-四氢吡喃-2-基]甲酯(16.0g,17.7 mmol)在MeOH(910mL)中的混悬液中加入NaOMe(1.97mL 25％w/w,8.86mmol)。将该反应混合物搅拌90min，通过经133g Dowex50W4H+树脂中和，250ml甲醇用于在中和后洗涤柱。浓缩滤液至白色固体沉淀，在0℃搅拌45min，过滤，用10ml冷MeOH洗涤。在40℃真空干燥固体16h，得到标题化合物(8.50g,85％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.30(m,4H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H), 5.25(s,2H),3.79-3.69(m,8H),3.66-3.55(m,2H),2.30(s,6H),1.41 (s,6H).LC-MS：m/z＝567.59(M+H)+.
实施例105的可选制备(途径B)
步骤I：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(4-碘-2-甲基苯氧基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
向中间体M4(5.00g,12.4mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中加入4-碘-2-甲基-苯酚(5.79g,24.7mmol)和BF3.OEt2(9.5mL,74.9 mmol)。将该反应混合物在40℃搅拌90min，冷却至RT，缓慢地倾入饱和NaHCO3水溶液(100mL)，同时剧烈搅拌。分离有机层，用 CH2Cl2(2x25mL)反萃取水层。浓缩合并的有机层，用BiotageTM SNAP硅胶柱(100g)纯化，用EtOAc(0-50％)的Hex溶液(14CV)洗脱，得到标题化合物(3.56g,50％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.47(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.6,2.3,0.7Hz, 1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(s,1H),5.54(d,J＝9.7Hz,1H),5.37 (t,J＝9.9Hz,1H),4.20–4.02(m,2H),4.00–3.94(m,1H),2.22(d,J＝ 0.7Hz,3H),2.13(s,3H),2.12(s,3H),2.02(s,6H),1.60(s,3H).
步骤II：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-5-甲基-6-[2-甲基-4-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯
向来自步骤I的三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-2-(4- 碘-2-甲基苯氧基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(1.00g,1.73 mmol)、TBABr(557mg,1.73mmol)和Pd(OAc)2(19mg,0.086mmol) 在DMF(15mL)中的混合物中加入三乙胺(602μL,4.32mmol)。将该反应混合物在110℃搅拌15h，冷却至RT，用EtOAc(50mL)稀释。用水(2x25mL)、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用 BiotageTM SNAP硅胶柱(100g)纯化残余物，用EtOAc(10-60％)的Hex 溶液梯度洗脱(13CV)，得到标题化合物(303mg,39％)，为黄色固体。
步骤III：实施例105
如上述途径A步骤III中所述除去乙酸酯保护基，得到实施例105。
实施例105的可选制备(途径C)
步骤I：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-5-甲基-6-[2-甲基-4-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯
向中间体M10(50.0mg,0.0940mmol)在DMF(1.25mL)中的溶液中加入PdCl2.(CH3CN)2(1.8mg,0.0047mmol)和 N1,N1,N1',N1',N2,N2,N2',N2'-八甲基乙烯-1,1,2,2-四胺(44μL,0.19 mmol)。将该反应混合物在50℃加热16h，冷却至RT，用水稀释，用EtOAc(3x15mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，用BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)纯化，用EtOAc(10％-75％)的Hex溶液洗脱，得到标题化合物(12mg,28％)。
步骤II：实施例105
如上述途径A步骤III中所述除去乙酸酯保护基，得到实施例105。
实施例105的可选制备(途径D)
步骤I：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-5-甲基-6-[2-甲基-4-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯
向中间体M4(100mg,0.25mmol)在CH2Cl2(500μL)中的溶液中加入4-(4-羟基-3-甲基-苯基)-2-甲基-苯酚(26mg,0.12mmol)和 BF3.OEt2(188μL,1.48mmol)。将该反应混合物在40℃加热4.5h，冷却至RT，缓慢地倾入饱和NaHCO3水溶液(2mL)，同时剧烈搅拌。分离有机相，用CH2Cl2反萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，用BiotageTM SNAP硅胶柱(12g)纯化，用EtOAc (20％-55％)的Hex溶液洗脱，得到标题化合物(25mg,22％)。
步骤II：实施例105
如上述途径A步骤III中所述除去乙酸酯保护基，得到实施例105。
实施例106的制备
(2R,3S,4S,5S,6R)-6-(羟基甲基)-3-甲基-2-[4-[4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基苯基]苯氧基]四氢吡喃-3,4,5-三醇.
根据对实施例105途径D所述的方法分两步制备实施例106，但使用[1,1'-联苯]-4,4'-二醇作为试剂。在第一步(糖苷化)中，将该反应混合物在40℃搅拌3天。在第二步(脱保护)中，将该反应混合物搅拌过夜，用BiotageTM SNAP C18柱(12g)纯化得到的混合物，使用CH3CN (10％-25％)的水溶液作为洗脱液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ7.52-7.46(m,2H),7.18-7.11(m,2H),5.18(s,1H), 3.78-3.59(m,5H),1.36(s,3H).
实施例107的制备
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[2-氯-4-[3-氯-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯氧基]-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-3,4,5-三醇
根据对实施例105途径C所述的方法分两步制备实施例107，但使用中间体M11。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(m,2H),7.51- 7.34(m,4H),5.27(s,2H),3.81-3.53(m,10H),1.42(s,6H).LC-MS： m/z＝608.43(M+H)+.
实施例108的制备
(2R,3S,4S,5S,6R)-6-(羟基甲基)-3-甲基 -2-[[7-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃 -2-基]氧基-2-萘基]氧基]四氢吡喃-3,4,5-三醇
根据对实施例105途径D所述的方法分两步制备实施例108，但使用萘-2,7-二醇作为试剂。第一步(糖苷化)中，将该反应混合物在40℃搅拌过夜。在第二步中，通过反相HPLC纯化标题化合物。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(dd,J＝49.6,2.9Hz,1H),7.25-6.95(m,1H),5.29(s,1H),3.83-3.54(m,5H),1.37(d,J ＝10.4Hz,3H).
实施例109-115的制备
实施例109-115根据对实施例105途径C所述的方法制备，但在第一步中分别使用中间体M16-M22。通过反相HPLC、在最终脱保护 (NaOMe/MeOH)后制备所有实施例。
实施例116的制备
(2R,3S,4S,5S,6R)-6-(羟基甲基)-3-甲基-2-[2-甲基-4-[4-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基] 氧基-苯基]苯基]苯氧基]四氢吡喃-3,4,5-三醇
向脱气的4,4,5,5-四甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(30.0mg,0.0909mmol)、中间体 M10(96.6mg,0.182mmol)和3-(2-二环己基磷己环基苯基)-2,4-二甲氧基-苯磺酸(钠离子(1))(18.67mg,0.0364mmol)在2-Me THF(600.0μL) 和水(120.0μL)中的混合物中依次加入K2CO3(62.8mg,0.455mmol) 和Pd(OAc)2(4.1mg,0.018mmol)。将得到的混合物在60℃搅拌16h，冷却至RT，用水稀释，用EtOAc(3x 8mL)萃取。使合并的有机萃取物通过相分离器，浓缩，得到粗混合物，将其溶于MeOH(400mL)。向得到的溶液中加入NaOMe的MeOH溶液(400μL 0.5M,0.200mmol)，将该混合物搅拌18h。用DOWEX 50WX4氢型树脂使反应停止，直到pH 4-5，用甲醇(25mL)稀释，过滤，浓缩。将残余物溶于～0.75mL DMSO，用BiotageTM SNAP C18(30g)纯化该溶液，用 CH3CN(10％-63％,11CV)的水溶液洗脱，得到标题化合物(10.8mg, 18％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59(s,4H),7.46 -7.39(m,4H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),5.26(s,2H),3.78-3.69(m,8H), 3.65-3.55(m,2H),2.30(s,6H),1.40(s,6H).
实施例117的制备
(2R,3S,4S,5S,6R)-6-(羟基甲基)-3-甲基-2-[2-甲基-4-[2-[3-甲基 -4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基] 氧基-苯基]乙炔基]苯氧基]四氢吡喃-3,4,5-三醇
步骤I：(2R,3S,4S,5S,6R)-2-(4-溴-2-甲基苯氧基)-6-(羟基甲基)-3- 甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇
向中间体M10(320mg,0.602mmol)在MeOH(4.8mL)中的溶液中加入NaOMe(600μL0.5M,0.300mmol)。将该混合物在RT搅拌 3h，通过预先洗涤的1g SCX-2柱过滤。将后者用MeOH洗涤3次。将合并的MeOH级分浓缩至干，得到标题化合物(215mg,92％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(dd,J＝8.7, 2.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),5.20(s,1H),3.79-3.64(m,4H), 3.62-3.45(m,1H),2.23(s,3H),1.38(s,3H).LCMS m/z(M+Na)+＝ 387.53
步骤II：实施例117
将(2R,3S,4S,5S,6R)-2-(4-溴-2-甲基-苯氧基)-6-(羟基甲基)-3-甲基- 四氢吡喃-3,4,5-三醇来自步骤I(108mg,0.297mmol)、PdCl2(PPh3)2 (12.5mg,0.0178mmol)和碘化亚铜(5.6mg,0.030mmol)在CH3CN(1.5 mL)中的混合物放入微波小瓶(10mL)。加入DBU(267μL,1.78mmol) 和水(10μL,0.55mmol)，将该化合物脱气，然后加入TMS-乙炔(21μL,0.15mmol)。封盖试管，在80℃剧烈搅拌20h。将该混合物冷却至 RT，浓缩，将残余物溶于DMSO(0.5mL)。用BiotageTM SNAP C18(30 g)纯化得到的溶液，用CH3CN(0％-50％,15CV)的水溶液洗脱。合并包含期望的物质的级分，浓缩。通过反相HPLC进一步纯化残余物，得到标题化合物(12.4mg,14％)，为白色固体。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.28-7.24(m,4H),7.20(d,J＝9.2Hz,2H),5.24(s,2H), 3.76-3.64(m,8H),3.59-3.49(m,2H),2.22(s,6H),1.37(s,6H). LCMS m/z(M+H)+＝591.47
实施例118的制备
(2R,3S,4S,5S,6R)-2-[4-[3,5-bis[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5- 三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]苯基]-2-甲基- 苯氧基]-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-3,4,5-三醇
步骤I：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-2-(2- 甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)四氢-2H- 吡喃-3,4,5-三基酯
向脱气的中间体M10(1.00g,1.88mmol)、KOAc(369mg,3.76 mmol)和双(频哪醇酸)二硼(717mg,2.82mmol)在DMF(10.0mL)中的化合物中加入PdCl2(dppf)-DCM(77mg,0.094mmol)。将该反应体系在80℃搅拌21h，冷却至RT，使其分配在EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间。分离有机层，用C盐过滤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用BiotageTM SNAP Ultra硅胶柱(25g)纯化残余物，用EtOAc(10-60％) 的Hex溶液梯度洗脱，得到标题化合物(971mg,89％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65–7.56(m,2H),7.13(d,J＝8.2Hz, 1H),6.31(s,1H),5.59(d,J＝9.7Hz,1H),5.38(t,J＝9.9Hz,1H),4.17 (dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),4.08–3.94(m,2H),2.27(s,3H),2.13(s,3H), 2.12(s,3H),2.02(s,6H),1.61(s,3H),1.32(s,12H).
步骤II：过乙酰化的实施例118
向脱气的来自步骤I的三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-2-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(100mg,0.17mmol)、1,3,5-三碘苯 (24mg,0.052mmol)在2-Me THF(3.75mL)和水(750μL)中的溶液中加入K2CO3(36mg,0.26mmol)、Pd(OAc)2(1.0mg,0.0052mmol)和 3-(2-二环己基磷己环基苯基)-2,4-二甲氧基-苯磺酸(钠离子(1))(5mg, 0.010mmol)。给该反应混合物脱气，在70℃搅拌2h，冷却至RT，使其分配在EtOAc与水之间。分离有机层，用C盐过滤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，用BiotageTM SNAP Ultra硅胶柱(12g)纯化，用 EtOAc(20-80％)的Hex溶液梯度洗脱，得到过乙酰化的实施例118(50 mg,61％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(d,J＝1.4 Hz,3H),7.58(d,J＝2.4Hz,3H),7.54(dd,J＝8.6,2.3Hz,3H),7.23(d, J＝8.6Hz,3H),6.35(s,3H),5.64(d,J＝9.7Hz,3H),5.41(t,J＝9.9Hz, 3H),4.21(dd,J＝12.2,4.9Hz,3H),4.12–3.97(m,6H),2.37(s,9H), 2.14(s,9H),2.12(s,9H),2.02(s,9H),1.99(s,9H),1.64(s,9H).
步骤III：实施例118
向来自步骤II的过乙酰化的实施例118(50mg,0.035mmol)在 MeOH(1.0mL)中的溶液中加入NaOMe(4.0μL 25％w/w,0.018 mmol)。将得到的混悬液在RT搅拌2h，然后添加Ambilite IR-120树脂，直到该反应混合物的pH达到4。用MeOH(10mL)稀释该混悬液，过滤，浓缩，得到标题化合物(30mg,88％)。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.63(s,3H),7.54-7.42(m,6H),7.32(d,J＝8.4Hz,3H), 5.28(s,3H),3.82-3.66(m,12H),3.61(dt,J＝6.9,3.6Hz,3H),2.33(s, 9H),1.41(s,9H).LCMS m/z(M+H)+＝925.81
实施例119的制备
(2R,3S,4S,5S,6R)-6-(羟基甲基)-3-甲基-2-[2-甲基-4-[5-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基] 氧基-苯基]-3-吡啶基]苯氧基]四氢吡喃-3,4,5-三醇
向脱气的来自实施例118步骤I的三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-2-(2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(204mg,0.35mmol)、3-溴 -5-碘-吡啶(50.0mg,0.180mmol)在2-MeTHF(1.9mL)和水(375μL)中的溶液中加入K2CO3(74.0mg,0.530mmol)、Pd(OAc)2(2.0mg,0.011mmol)和3-(2-二环己基正膦基(磷己环基)苯基)-2,4-二甲氧基-苯磺酸 (钠离子(1))(11mg,0.021mmol)。再次给该反应体系脱气，在70℃搅拌16h，然后冷却至RT。分离有机层，用Na2SO4干燥，用C盐过滤，用MeOH(1mL)和2-Me THF(2mL)稀释，在室温用NaOMe(352μL0.5M,0.18mmol)处理2h。用AcOH(20μL,0.35mmol)中和该反应混合物，浓缩，通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(8mg,14％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,2H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H), 7.62-7.42(m,4H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),5.29(s,2H),3.81-3.63(m, 8H),3.58(dt,J＝6.8,3.5Hz,2H),2.33(s,6H),1.40(s,6H).LCMS m/z (M+H)+＝644.38
实施例120、121和122的制备
实施例120-122硅胶对实施例119所述的方法、使用适当取代的商购双-卤代苯基或吡啶制备。
实施例123的制备
(2R,3S,4S,5S,6R)-6-(羟基甲基)-3-甲基-2-[2-甲基-4-[2-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基] 氧基-苯基]环丙基]苯氧基]四氢吡喃-3,4,5-三醇
步骤I：三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-2-(2- 甲基-4-((E)-2-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼辛环-2-基)乙烯基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯
在氮气气氛中向包含2-[(E)-2-溴乙烯基]-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼辛环-4,8-二酮(95.1mg,0.363mmol)、来自实施例118步骤I的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-5-甲基-6-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯(175mg, 0.303mmol)的小瓶中加入在CH3CN(1.2mL)中的PdCl2(dppf).CH2Cl2(22.1mg,0.0303mmol)和K3PO4(192.7mg,0.908mmol)。密封小瓶，在RT搅拌3天。用硅胶垫过滤该混合物，浓缩滤液。用 BiotageTM SNAP硅胶柱纯化残余物，用EtOAc的Hex溶液梯度洗脱，得到标题化合物(107.6mg,56％)。
步骤II：[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-5-甲基-6-[2-甲基 -4-[(E)-2-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]乙烯基]苯氧基]四氢吡喃-2-基] 甲基乙酸酯
在氮气气氛中向包含中间体M10(144.4mg,0.272mmol)和三乙酸(2R,3S,4S,5R,6R)-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-2-(2-甲基-4-((E)-2-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼辛环-2-基)乙烯基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(107.6mg,0.170mmol)的小瓶中加入在CH3CN (1.4mL)中的PdCl2(dppf).CH2Cl2(12.4mg,0.0170mmol)和K3PO4 (108.2mg,0.510mmol)。密封小瓶。在60℃搅拌过夜。用硅胶垫过滤该混合物，浓缩滤液。用BiotageTM SNAP硅胶柱纯化残余物，用 EtOAc的Hex溶液梯度洗脱，得到标题化合物(40mg,25％)。
步骤III：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-5-甲基-6-[2- 甲基-4-[2-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]环丙基]苯氧基]四氢吡喃-2-基] 甲酯
在0℃向来自步骤II的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-5-甲基-6-[2-甲基-4-[(E)-2-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]乙烯基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯(40mg,0.043mmol)和Pd(OAc)2(4.8mg,0.022 mmol)在CH2CL2(1.0mL)中的溶液中滴加重氮甲烷溶液(5.4mL 0.8 M,4.3mmol)，将该溶液搅拌至完全转化成期望的物质(通过LCMS监测)。用C盐过滤得到的混合物，减压浓缩滤液，得到标题化合物的粗混合物(40.6mg)。将后者不经进一步纯化用于下一步。
步骤IV：实施例123
将来自步骤III的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-5-甲基-6-[2-甲基-4-[2-[3-甲基-4-[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(乙酰氧基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基]氧基-苯基]环丙基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯的粗混合物(40.6mg)溶于MeOH(323μL)，加入NaOMe (86μL 0.5M,0.043mmol)。将得到的混合物在RT搅拌过夜。加入AcOH(0.9μL,0.015mmol)，浓缩该混合物。通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物(4.1mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.10(d,J＝8.2Hz,3H),6.96-6.85(m,J＝9.8Hz,5H),5.14 (d,J＝6.5Hz,2H),3.76-3.66(m,J＝10.2,4.1Hz,9H),3.65-3.55(m, J＝4.7Hz,3H),2.19(s,6H),1.96(t,2H),1.37(s,6H),1.27(t,J＝7.1 Hz,2H).LCMS m/z(M+H)+＝607.7
实施例124的制备
(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-6'-(羟基甲基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-3',4',5',6-四醇(VRT-1178998)
步骤I：(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5',6-四苄氧基-6'-(苄氧基甲基) 螺[色满-2,2'-四氢吡喃]
向冷的(0℃)中间体M9(1.99g,3.27mmol)和4-苄氧基苯酚(1.97 g,9.84mmol)在CH2Cl2(48mL)中的溶液中加入BF3.OEt2(420μL, 3.31mmol)。在0℃搅拌45min后，用H2O(25mL)使该反应混合物猝灭，搅拌15min，分离各层。用CH2Cl2(2x 25mL)反萃取水层，浓缩合并的有机萃取物至约25mL。通过过滤除去沉淀的未反应的苯酚。用BiotageTM SNAP硅胶柱(100g)纯化滤液，用EtOAc(0-20％)的 Hex溶液梯度洗脱，得到标题化合物(1.56g,64％收率)，为无色树胶状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.05(m,25H),6.81–6.55 (m,3H),5.04(d,J＝11.6Hz,1H),4.96(s,2H),4.90(d,J＝10.6Hz, 1H),4.84(s,2H),4.72(d,J＝11.6Hz,1H),4.59(d,J＝10.6Hz,1H), 4.54(d,J＝11.7Hz,1H),4.41–4.30(m,2H),4.11(t,J＝9.7Hz,1H), 3.85(d,J＝2.8Hz,1H),3.82(ddd,J＝10.0,4.6,1.6Hz,1H),3.74(dd, J＝11.6,4.7Hz,1H),3.64(dd,J＝11.5,1.6Hz,1H),2.95(ddd,J＝ 16.3,13.2,6.4Hz,1H),2.59–2.48(m,1H),2.42(ddd,J＝12.8,5.9,1.6 Hz,1H),1.50(dt,J＝13.0,5.8Hz,1H).
步骤II：实施例124
向压力容器中加入在EtOAc(5mL)和MeOH(10mL)中的来自步骤I的(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5',6-四苄氧基-6'-(苄氧基甲基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃](646mg,0.863mmol)。加入Pd(OH)2(31mg,0.044 mmol)(在MeOH中的淤浆)，然后加入乙酸(245μL,4.31mmol)。再用MeOH(10mL)和EtOAc(15mL)稀释该反应混合物。给压力容器中充H2，通气(3X)，然后在45psi H2气氛中使用Parr振荡器搅拌过夜。在N2气氛中给该反应混合物通气，用C盐过滤，谨慎地用部分 MeOH冲洗催化剂。浓缩合并的滤液，与庚烷一起共蒸发。通过NMR分析显示反应未完成，由此将粗混合物再接触萃取反应条件，后处理，与1,4-二噁烷(2x)一起共蒸发后得到标题化合物(251mg,89％收率)，为黄白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.62(d,J＝8.4Hz,1H), 6.56-6.47(m,2H),4.06(dd,J＝9.5,3.4Hz,1H),3.76-3.62(m,4H), 3.52(ddd,J＝9.9,4.5,2.8Hz,1H),2.96(ddd,J＝16.7,12.9,6.2Hz, 1H),2.57(ddd,J＝16.4,6.0,2.3Hz,1H),2.32(ddd,J＝13.4,6.1,2.4 Hz,1H),1.69(td,J＝13.1,6.0Hz,1H).LCMS m/z(M+Na)+＝321.29
实施例125的制备
(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-6'-(羟基甲基)-6-[3-甲基 -4-[(2R,3S,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)-3-甲基-四氢吡喃-2-基] 氧基-苯基]螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-3',4',5'-三醇
步骤I：三氟甲磺酸[(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-三羟基-6'-(羟基甲基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-6-基]酯
向实施例124(730mg,2.24mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(962mg,2.69mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入TEA(625μL,4.48mmol)，将该反应混合物搅拌24h，然后浓缩至干。用BiotageTM SNAP硅胶柱(50g)纯化粗产物，用MeOH(0-20％) 的CH2Cl2溶液梯度洗脱，得到标题化合物(842mg,87％收率)，为无色固体，其中污染有TEA。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.14–7.02 (m,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),4.06(dd,J＝9.5,3.4Hz,1H),3.79(d, J＝3.4Hz,1H),3.74–3.60(m,3H),3.52(ddd,J＝9.9,4.6,3.1Hz,1H), 3.15–2.99(m,1H),2.72(ddd,J＝16.6,5.6,2.2Hz,1H),2.42(ddd,J＝ 13.7,6.1,2.3Hz,1H),1.74(td,J＝13.3,5.8Hz,1H).LCMS m/z (M+H)+＝431.21.
步骤II：乙酸[(2R,2'R,3'R,4'S,5'S)-3',4',5'-三乙酰氧基-6-(三氟甲基磺酰氧基)螺[色满-2,6'-四氢吡喃]-2'-基]甲酯
向包含来自步骤I的[(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-三羟基-6'-(羟基甲基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-6-基]三氟甲磺酸酯(840mg,1.95mmol) 和DMAP(49mg,0.401mmol)的小瓶中加入吡啶(2.8mL,34.6 mmol)，然后加入Ac2O(3.32mL,35.1mmol)。搅拌2.5h后，用CH2Cl2 (30mL)稀释该反应混合物，用H2O和1N HCl(各15mL)猝灭。分离各层，用CH2Cl2(2x 15mL)反萃取水层。浓缩合并的有机萃取物，与 CH2Cl2/庚烷(3x)共蒸发。通过使用BiotageTM SNAP硅胶柱(50g)的快速色谱法纯化粗残余物，用EtOAc(0-60％)的Hex溶液梯度洗脱，得到标题化合物(907mg,78％收率)，为白色结晶固体。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.07(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.02(d,J＝2.8Hz,1H), 6.99(d,J＝8.9Hz,1H),5.65(dd,J＝10.1,3.5Hz,1H),5.43(d,J＝3.5 Hz,1H),5.32(t,J＝10.2Hz,1H),4.23(dd,J＝12.3,5.8Hz,1H),4.02- 3.92(m,2H),2.98(ddd,J＝16.7,13.1,6.4Hz,1H),2.69(ddd,J＝6.5,5.2,0.8Hz,1H),2.22(s,3H),2.18(ddd,J＝13.5,6.3,1.9Hz,1H),2.06 (s,3H),2.01(s,3H),1.90(s,3H),1.70(td,J＝13.4,6.1Hz,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-72.88(s).LCMSm/z(M+H)+＝599.34
步骤III：乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-5-甲基-6-[2- 甲基-4-[(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'-三乙酰氧基-6'-(乙酰氧基甲基)螺 [色满-2,2'-四氢吡喃]-6-基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯
向压力试管中加入来自实施例118步骤I的乙酸 [(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-5-甲基-6-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯(71.0mg, 0.123mmol)、来自步骤II的乙酸[(2R,2'R,3'R,4'S,5'S)-3',4',5'-三乙酰氧基-6-(三氟甲基磺酰氧基)螺[色满-2,6'-四氢吡喃]-2'-基]甲酯(50.0mg,0.0835mmol)、K2CO3(58.0mg,0.420mmol)、Pd(OAc)2(4.9mg, 0.022mmol)和[3-(2-二环己基磷己环基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酰氧基钠(V-Phos)(13.6mg,0.0265mmol)。封盖试管，脱气(真空，然后 N2,3x)，加入2-甲基四氢呋喃(1.0mL)和H2O(200μL)。再次给试管脱气，转入预热的(65℃)油浴。搅拌2h后，将该反应混合物冷却至 RT，通过小C盐垫，用EtOAc(5mL)和饱和NH4Cl水溶液(3mL)冲洗。分离各层，用EtOAc(2x 3mL)反萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩。通过使用BiotageTM SNAP硅胶柱(10g) 的快速色谱法纯化粗残余物，用EtOAc(20-80％)的Hex溶液梯度洗脱，得到标题化合物(73mg)，为无色固体，其中污染有频哪醇。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.36–7.33(m,1H),7.31(dd,J＝5.0,2.2Hz,1H), 7.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz, 1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(s,1H),5.71(dd,J＝10.1,3.5Hz, 1H),5.62(d,J＝9.7Hz,1H),5.44(d,J＝3.3Hz,1H),5.40(d,J＝9.8 Hz,1H),5.35(t,J＝10.1Hz,1H),4.26(dd,J＝12.0,5.1Hz,1H),4.20 (dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),4.16–3.95(m,4H),3.00(ddd,J＝16.4,13.2, 6.1Hz,1H),2.76–2.64(m,1H),2.34(s,3H),2.25–2.11(m,10H),2.06 (s,3H),2.05(s,6H),2.02(s,3H),1.91(s,3H),1.74(td,J＝13.2,6.0Hz, 1H),1.66(s,3H).LCMS m/z(M+Na)+＝923.71
步骤IV：实施例125
向来自步骤III的乙酸[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三乙酰氧基-5-甲基-6-[2-甲基-4-[(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'-三乙酰氧基-6'-(乙酰氧基甲基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-6-基]苯氧基]四氢吡喃-2-基]甲酯(66.5 mg,0.0738mmol)在MeOH(1.3mL)中的混悬液中加入NaOMe的MeOH溶液(300μL 0.5M,0.150mmol。搅拌3h后，用MeOH(2mL) 稀释该反应混合物，用预先洗涤的Dowex 50WX4-400树脂处理，过滤，用部分MeOH洗涤。浓缩合并的滤液，用BiotageTM SNAP C18 柱(12g)纯化，用CH3CN(10-90％)的H2O溶液梯度洗脱。合并包含期望的物质的级分，浓缩，再溶于H2O/CH3CN(20％)混合物，冷冻干燥，得到标题化合物(26.7mg,59％收率)，为松散的白色固体。1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.38-7.21(m,5H),6.84(d,J＝9.1Hz,1H),5.25 (s,1H),4.10(dd,J＝9.5,3.4Hz,1H),3.80(d,J＝3.4Hz,1H),3.77- 3.66(m,7H),3.65-3.52(m,2H),3.08(ddd,J＝16.4,13.0,6.2Hz,1H), 2.72(ddd,J＝7.3,5.2,1.7Hz,1H),2.41(ddd,J＝13.2,5.8,2.2Hz,1H), 2.29(s,3H),1.77(td,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.41(s,3H).LCMS m/z (M+H)+＝565.49
实施例126的制备
(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-6'-(羟基甲基)-6-[(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-三羟基-6'-(羟基甲基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-6-基]螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-3',4',5'-三醇
步骤I：乙酸[(2R,2'R,3'R,4'S,5'S)-3',4',5'-三乙酰氧基-6-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[色满-2,6'-四氢吡喃]-2'-基]甲酯
向压力试管中加入来自步骤II的乙酸 [(2R,2'R,3'R,4'S,5'S)-3',4',5'-三乙酰氧基-6-(三氟甲基磺酰氧基)螺[色满-2,6'-四氢吡喃]-2'-基]甲酯(501mg,0.837mmol),KOAc(170mg, 1.73mmol)、双(频哪醇酸)二硼(321mg,1.26mmol)和 PdCl2(dppf).CH2Cl2(35mg,0.0429mmol)，封盖，脱气(真空，然后N2 3x)。加入DMF(5.0mL)，将该反应混合物再次脱气，然后在80℃加热4h。用饱和NH4Cl水溶液和EtOAc(各15mL)稀释该反应混合物。分离各层，用饱和NH4Cl水溶液(15mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用BiotageTM SNAP硅胶柱(50g)纯化粗残余物，用EtOAc (0-60％)的Hex溶液梯度洗脱，得到标题化合物(457mg,95％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),5.68(dd,J＝10.1,3.4Hz,1H), 5.42(d,J＝3.4Hz,1H),5.34(t,J＝10.1Hz,1H),4.24(dd,J＝12.1,4.9 Hz,1H),4.01(ddd,J＝9.8,4.9,2.3Hz,1H),3.94(dd,J＝12.2,2.4Hz, 1H),3.03-2.86(m,1H),2.75-2.53(m,1H),2.21(s,3H),2.16(ddd,J＝ 13.2,5.8,1.8Hz,1H),2.05(s,4H),2.00(s,3H),1.93(s,3H),1.69(td,J ＝13.3,5.8Hz,1H),1.33(s,12H).LCMS m/z(M+Na)+＝599.48
步骤II：乙酸[(2R,2'R,3'R,4'S,5'S)-3',4',5'-三乙酰氧基 -6-[(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'-三乙酰氧基-6'-(乙酰氧基甲基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-6-基]螺[色满-2,6'-四氢吡喃]-2'-基]甲酯
根据对实施例125步骤III所述的方法、使用来自步骤I的乙酸 [(2R,2'R,3'R,4'S,5'S)-3',4',5'-三乙酰氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[色满-2,6'-四氢吡喃]-2'-基]甲酯和来自实施例125 步骤I的的乙酸[(2R,2'R,3'R,4'S,5'S)-3',4',5'-三乙酰氧基-6-(三氟甲基磺酰氧基)螺[色满-2,6'-四氢吡喃]-2'-基]甲酯制备标题化合物。得到标题化合物(79％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝8.2,2.1Hz,2H),7.24(宽峰s,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H), 5.70(dd,J＝10.1,3.3Hz,2H),5.44(d,J＝3.3Hz,2H),5.35(t,J＝10.1 Hz,2H),4.26(dd,J＝11.9,4.9Hz,2H),4.10–3.91(m,4H),3.07–2.89 (m,2H),2.70(dd,J＝16.9,5.4Hz,2H),2.27–2.13(m,8H),2.06(s, 6H),2.02(s,6H),1.92(s,6H),1.74(td,J＝13.0,5.7Hz,2H).LCMS m/z(M+Na)+＝899.72
步骤III实施例126
根据对实施例125步骤IV所述的方法、以来自步骤II的乙酸 [(2R,2'R,3'R,4'S,5'S)-3',4',5'-三乙酰氧基 -6-[(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'-三乙酰氧基-6'-(乙酰氧基甲基)螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-6-基]螺[色满-2,6'-四氢吡喃]-2'-基]甲酯为原料制备标题化合物。1H NMR(400MHz CD3OD)δ7.33-7.22(m,4H),6.89- 6.78(m,2H),4.10(dd,J＝9.5,3.4Hz,2H),3.79(d,J＝3.4Hz,2H), 3.74(t,J＝9.7Hz,2H),3.71-3.65(m,4H),3.57(ddd,J＝9.9,4.2,3.1 Hz,2H),3.07(ddd,J＝17.5,13.0,6.1Hz,2H),2.77-2.67(m,2H),2.40 (ddd,J＝13.3,5.8,2.2Hz,2H),1.76(td,J＝13.2,5.9Hz,2H).LCMS m/z(M+H)+＝563.49
实施例127的制备
(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-6'-(羟基甲基)-6-[4-[(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-三羟基-6'-(羟基甲基)螺[色满 -2,2'-四氢吡喃]-6-基]苯基]螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-3',4',5'-三醇
步骤I：乙酸[(2R,2'R,3'R,4'S,5'S)-3',4',5'-三乙酰氧基 -6-[4-[(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'-三乙酰氧基-6'-(乙酰氧基甲基)螺 [色满-2,2'-四氢吡喃]-6-基]苯基]螺[色满-2,6'-四氢吡喃]-2'-基]甲酯
向压力试管中加入来自实施例126步骤I的乙酸 [(2R,2'R,3'R,4'S,5'S)-3',4',5'-三乙酰氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[色满-2,6'-四氢吡喃]-2'-基]甲酯(105mg,0.182 mmol)、1,4-二溴苯(20mg,0.0845mmol)、K2CO3(64mg,0.463mmol)、Pd(OAc)2(2.6mg,0.0116mmol)和[3-(2-二环己基磷己环基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺酰氧基钠(V-Phos)(9mg,0.0176mmol)。封盖试管，脱气(真空，然后N2,3x)，加入2-甲基四氢呋喃(400μL)和 H2O(80μL)，再次给试管脱气，转入预热的(65℃)油浴。搅拌2h后，将该反应混合物冷却至RT，用CH2Cl2(3mL)和H2O(2mL)稀释。分离各层，用CH2Cl2(2x 1mL)反萃取水层。浓缩合并的有机萃取物。用BiotageTM SNAP硅胶柱(10g)纯化粗残余物，用EtOAc(50-100％) 的Hex溶液梯度洗脱，得到标题化合物(71mg)，为白色固体，其中污染有频哪醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,4H),7.43(dd,J＝ 8.4,2.2Hz,2H),7.35(d,J＝2.1Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),5.72 (dd,J＝10.1,3.5Hz,2H),5.46(d,J＝3.5Hz,2H),5.35(t,J＝10.1Hz, 2H),4.27(dd,J＝12.1,5.1Hz,2H),4.05(ddd,J＝10.1,5.2,2.5Hz, 2H),4.00(dd,J＝12.0,2.5Hz,2H),3.03(ddd,J＝15.9,12.9,5.8Hz, 2H),2.79–2.65(m,2H),2.29–2.14(m,8H),2.07(s,6H),2.02(s,6H), 1.92(s,6H),1.76(dt,J＝13.2,5.9Hz,2H).LCMS m/z(M+H)+＝ 975.72.
步骤II：实施例127
根据对实施例125步骤IV所述的方法、以来自步骤I的乙酸 [(2R,2'R,3'R,4'S,5'S)-3',4',5'-三乙酰氧基 -6-[4-[(2R,3'S,4'S,5'R,6'R)-3',4',5'-三乙酰氧基-6'-(乙酰氧基甲基)螺 [色满-2,2'-四氢吡喃]-6-基]苯基]螺[色满-2,6'-四氢吡喃]-2'-基]甲酯为原料制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(s,4H),7.44 -7.34(m,4H),6.93-6.85(m,2H),4.11(dd,J＝9.5,3.4Hz,2H),3.81 (d,J＝3.4Hz,2H),3.79-3.67(m,6H),3.59(dt,J＝9.9,3.7Hz,2H), 3.11(ddd,J＝16.7,12.9,6.0Hz,2H),2.75(ddd,J＝16.2,5.5,2.0Hz, 2H),2.43(ddd,J＝13.4,6.0,2.4Hz,2H),1.79(td,J＝13.3,5.8Hz,2H). LCMS m/z(M+H)+＝639.49
实施例128的制备
(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-6'-(羟基甲基)-6-[3-[(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-三羟基-6'-(羟基甲基)螺[色满 -2,2'-四氢吡喃]-6-基]苯基]螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-3',4',5'-三醇
根据对实施例127所述的方法分两步制备标题化合物，但在第一步中使用1,3-二溴苯。1H NMR(400MHz,CD3OD+DMSO-D6)δ7.80- 7.65(m,1H),7.57-7.37(m,7H),6.97-6.88(m,2H),4.10(dd,J＝9.5, 3.4Hz,2H),3.82(d,J＝3.4Hz,2H),3.78-3.67(m,6H),3.58(dt,J＝ 9.9,3.7Hz,2H),3.11(ddd,J＝16.4,12.9,6.1Hz,2H),2.79(ddd,J＝ 7.8,5.3,2.1Hz,2H),2.43(ddd,J＝13.4,5.9,2.4Hz,2H),1.80(td,J＝ 13.2,5.8Hz,2H).LCMS m/z(M+H)+＝639.49
实施例129的制备
(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-6'-(羟基甲基)-6-[5-[(2R,3'S,4'S,5'S,6'R)-3',4',5'-三羟基-6'-(羟基甲基)螺[色满 -2,2'-四氢吡喃]-6-基]-3-吡啶基]螺[色满-2,2'-四氢吡喃]-3',4',5'-三醇
根据对实施例127所述的方法分两步制备标题化合物，但在第一步中使用3,5-二溴吡啶。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.63(宽峰s, 2H),8.13(s,1H),7.51-7.36(m,4H),7.01-6.86(m,2H),4.09(dd,J＝ 9.5,3.4Hz,2H),3.80(d,J＝3.4Hz,2H),3.76-3.63(m,6H),3.56(ddd, J＝9.9,4.2,3.2Hz,2H),3.18-2.97(m,2H),2.76(ddd,J＝16.5,5.5, 2.1Hz,2H),2.42(ddd,J＝13.4,5.9,2.3Hz,2H),1.77(td,J＝13.3,5.8 Hz,2H).LCMS m/z(M+H)+＝640.47
热移动试验
将具有不可裂解的C-末端6-His标记的蛋白质FimH(M1-T179) 的碳水化合物识别结构域克隆入pET21b质粒并且在大肠杆菌中表达，且纯化至均匀。使用ViiATM 7(LifeTechnologies,Carlsbad,CA) RT-PCR仪器在96-孔格中测定配体结合时的蛋白质热稳定性。本试验按照一式两份在20mM Tris pH 7.4和150mM NaCl中分别以 5.6μM和56μM蛋白质和配体浓度进行。向每个孔中加入环境敏感性染料(Applied Biosystems ProteinThermal ShiftTM Dye(P/N 4461141)) 至最终比例为1：1000。将板以1000x g旋转1分钟，在室温温育10 分钟。以0.05℃/秒的扫描速率测定45℃-85℃的使用和不使用普通的蛋白质热稳定性。使用Protein Thermal ShiftTM软件(1.1版本)与 DMSO对照用作参比分析得到的数据。下表2提供热移动试验中化合物1-129的δ热熔。
表2
化合物# *δ热熔(℃)
1 3(1)
2 6.01(1)
3 3.2(1)
4 5.6(1)
5 1.8(1)
6 4.905±0.195(2)
7 3.86±0.09(2)
8 4(1)
9 4.39±0.11(2)
10 3.405±0.105(2)
11 2.6(1)
12 0.06±0.11(2)
13 10.71±0(2)
25 7.9±0(4)
26 5.405±0.005(2)
27 3.7±0.041(4)
28 4.2±0.058(4)
29 1.7±0(2)
32 8±0.058(4)
33 8.9±0.115(4)
35 5.6±0(1)
*δ热熔±平均的标准偏差(重复次数)
细菌结合试验
细菌结合试验(BBA)的目的在于测定选择性FimH拮抗剂对结合糖蛋白BSA-(甘露糖)3的细菌菌株LF82的抑制活性。
下面是用于运行下述BBA的材料清单。
1.LB肉汤：供应商：Gibco,#10855
2.D-PBS：供应商：Wisent,#311-425-CL
3.LB琼脂板
4.96-孔黑色板(高结合率)：供应商：Costar,#3925
5.TopSealTM-A粘着密封薄膜；供应商PerkinElmer, #6005185
6.碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液pH 9.6，片,供应商：Medicago, #09-8922-24
7.水,供应商：Gibco,#15230-162
8.牛血清白蛋白(BSA)：供应商：Sigma,#A-7888
9.(Man)3-BSA(α1-3,α1-6甘露三糖-BSA,1mg),V-Labs, #NGP1336,批号HGDX37-169-1
10.Tween 20：供应商：Sigma,#P9416
11.Bright-Glo荧光素酶测定系统：供应商：Promega,#E2610
12.LF82/荧光素酶菌株：分离自具有克罗恩病的患者的回肠粘膜的大肠杆菌菌株的侵害能力。Boudeau J,Glasser AL,Masseret E, Joly B,Darfeuille-Michaud A,Infect Immun.1999,67(9),4499-509
用于运行BBA的溶液和缓冲液如下所述。
1.0.04M碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液(包被缓冲液)
2.40μg/mL BSA-(Man)3：将1mg(Man)3-BSA溶于25mL 水。
3.4000μg/mL BSA
4.40μg/mL BSA
5.1μg/mL BSA-(Man)3：150μL 40μg/mL BSA-(Man)3+5.85 mL 40μg/mL BSA
6.0.5μg/mL BSA-(Man)3的0.02M碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液溶液。
7.20μg/mL BSA的0.02M碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液溶液。
8.封闭缓冲液(2％BSA/DPBS)：1g BSA在50mL D-PBS中的溶液。
9.2X结合缓冲液(0.2％BSA/D-PBS)：5mL封闭缓冲液+45 mL D-PBS.
10.洗涤缓冲液(D-PBS/0.01％Tween 20)：10μL Tween 20在 100mL D-PBS中的溶液。
11.1X Bright-Glo荧光素酶底物：用D-PBS按照1：1稀释 Bright-Glo荧光素酶测定系统。
用于运行BBA的实验方案如下所述。
LF82/荧光素酶菌株的过夜培养物：进入2支Falcon 50mL试管，加入20mL的LB+20μL的50mg/mL卡那霉素，用环接种来自LF82/ 荧光素酶菌株的甘油储备溶液。在37℃过夜温育，不进行振摇。
96-孔平板的糖蛋白包被：加入100μL/孔的 0.5-2μg/mL BSA-(Man)3。将20μg/mLBSA用作对照背景。使用粘性密封薄膜密封平板，在室温温育过夜。用150μL/孔的D-PBS洗涤96- 孔平板3次，加入170μL/孔的封闭溶液，在室温温育45min(最少)。
细菌混悬液的制备：混合2支培养试管(40mL)，用LB进行1：10稀释(900μl LB+100μl培养物。测定细菌培养物的光密度(OD)。 OD1～5x108细胞/mL。以3500rpm在室温离心LF82培养物20min。重新混悬细菌沉淀于D-PBS中，以3500rpm再次离心20min。将细菌沉淀重新混悬于D-PBS中，得到2x 109个细菌/mL的细菌浓度。用 D-PBS稀释1/10，得到最终细菌浓度为2X 108个细菌/mL(＝107个细菌/50μL)。用LB按照1/10顺序稀释每种细菌混悬液，将10μL的稀释液在LB琼脂平板上铺板(最终稀释度为10-7)，在37℃温育过夜，计数CFUs以测定本试验中的实际细菌密度。
细菌结合试验：将147μL 2X结合缓冲液加入到化合物平板中(包含3μL的化合物)。在进行封闭步骤(至少45min)后，用200μL/孔的 D-PBS将平板洗涤3次。使用100μL多通道手动移液器加入用2X结合缓冲液稀释的50μL/孔的化合物。使用100μL多通道手动移液器加入50μL/孔的细菌混悬液。以缓慢速度搅拌1min，在室温温育 40-75min。用150μL/孔的洗涤缓冲液洗涤5次，然后用D-PBS洗涤1次。加入100μL/孔的1X Bright-Glo荧光素酶底物。通过使用 Analyst HT平板读出器或Trilux 1450microbeta平板读出器读取发光。下表3提供了细菌结合试验中化合物1-129的IC50数据。
表3
N/A＝未得到
竞争性结合试验
将FimH蛋白的前177个氨基酸表达为与细菌中pET21b质粒中的凝血酶的融合蛋白。这种FimH蛋白质序列包含碳水化合物识别结构域(CRD)，且应称作FimH-CRD。在蛋白质的细菌表达后，将 FimH-CRD蛋白纯化至同质性，且通过蛋白酶裂解除去凝血酶标记。使用5nM Alexa 647甘露糖苷探针和60nM FimH-CRD进行通过荧光偏振的竞争性结合试验。在小体积384孔微量滴定板中的20μl最终体积中测定样品。最终测定缓冲液条件如下：50mMTris-Cl,ph 7.0、 100mM NaCl、1mM EDTA、5mMβ-巯基乙醇、0.05％BSA和2.5％DMSO。对FimH进行2次试验，称作试验1或试验2。测定条件对于2次试验而言均相同，除去如下条件：试验1具有通过用12-点剂量响应顺序稀释因子的手动稀释制备的化合物，而试验2具有通过也是通过顺序稀释因子(12点剂量响应)且最初一式两份在384孔 -Corning聚丙烯圆底平板中由机器人系统制备的化合物。试验2平板具有这样的化合物，随后将其冷冻，必须在使用前融化。最初将 Alexa 647探针和FimH-CRD加入到试验缓冲液中，然后加入0.5μL 的测试化合物(试验1或2)，终浓度为0.4nM-75μM(12点滴定，使用 3-倍顺序稀释)。用相同条件(除去添加FimH-CRD蛋白质)制备 Alexa 647探针的对照孔。然后将平板在室温在黑暗中在湿条件下温育 5hr，以防止干燥。使用SpectraMax Paradigm多模式平板读出器和适合的荧光极化检测柱(Alexa-647)读取平板。
使用对FAM甘露糖苷报道的类似方法制备Alexa 647甘露糖苷探针(Han,Z.等人,2010,J.Med.Chem.,53,4779)，且描述在如下方案中。
Alexa 647甘露糖苷
在RT向蓝色搅拌的(2S,3S,4S,5S,6R)-2-(4-氨基丁氧基)-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3,4,5-三醇(2.21mg,0.009mmol)和(2E)-2-[(2E,4E)-5-[3,3- 二甲基-5-磺酸根(sulfonato)-1-(3-磺酸根丙基)吲哚-1-鎓-2-基]戊-2,4- 二烯基]-3-[6-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基-6-氧代-己基]-3-甲基-1-(3- 磺酸根丙基)二氢吲哚-5-磺酸盐(钾离子(3))(4.9mg,0.0044mmol)在 DMF(44μL)中的溶液中加入Et3N(5.4mg,7.0μL,0.053mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜，浓缩，溶于水，用12g C-18硅胶柱纯化，其中使用 Isolera系统，应用乙腈水溶液(0-40％,10CV)，然后冻干，得到 Alexa 647甘露糖苷探针(3.3mg,34％)，为深蓝色固体。
每种化合物使用12个浓度、根据剂量响应曲线测定化合物的Kd值，一式两份。使用荧光偏振竞争性置换分析使曲线与数据点拟合并且使用GraphPad Prism软件50.4版(GraphPad software Inc.,San Diego,CA,USA)从得到的曲线上内插 Kds。
小鼠粪便稳定性试验
小鼠粪便稳定性试验用于测定FimH拮抗剂在模拟肠环境中的稳定性。使用Stomacher装置将来自众多动物(至少4只)的新鲜小鼠粪便样品与10个体积的(w/v)100mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)一起匀化。然后将粪便混合物以2000g离心5min，采集上清液用于温育。将测试化合物以100uM点在粪便上清液中，在37℃温育至多6小时。通过添加包含0.1％甲酸和内标的9个体积的乙腈终止酶反应。离心该混合物，通过HPLC-MS/MS分析上清液，以评价相对于对照样品剩余的母体的百分比。本发明的化合物与其中甘露糖部分未被修饰的类似化合物相比预料不到和令人惊奇地稳定(参见化合物A)。
人粪便稳定性试验
人粪便稳定性试验用于测定FimH拮抗剂在模拟肠环境中的稳定性。使用Stomacher装置将来自3个供体的的新鲜人粪便样品与10 个体积的(w/v)100mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)一起匀化。然后将粪便混合物以2000g离心5min，采集上清液用于温育。将测试化合物以 100uM点在粪便上清液中，在37℃温育至多24小时。通过添加包含0.1％甲酸和内标的9个体积的乙腈终止酶反应。离心该混合物，通过HPLC-MS/MS分析上清液，以评价相对于对照样品剩余的母体的百分比。本发明的化合物与其中甘露糖部分未被修饰的类似化合物相比预料不到和令人惊奇地稳定(参见化合物A)。
FimH拮抗剂口服施用后的小鼠排泄研究
给小鼠口服施用10mg/kg(10mL/kg；0.5％羟丙甲纤维素)FimH 拮抗剂，在排泄笼中将尿和粪便采集在冰上至多72h。采集后，用10 个体积的水稀释粪便样品，使用Stomacher装置匀化。然后用包含内标的乙腈使粪便混合物和尿样猝灭，离心，然后用1个体积的水稀释，然后通过HPLC-MS/MS以SRM模式分析。本发明的化合物与其中甘露糖部分未被修饰的类似化合物相比预料不到和令人惊奇地稳定 (参见化合物A)。
尽管我们已经描述了本发明的许多实施方案，但是显而易见，可以改变我们的基本实施例以提供其它利用本发明化合物、方法和工艺的实施方案。因此，可以理解，本发明的范围由待批权利要求定义，而不是由作为本文实施例代表的具体实施方案定义。

Claims (29)

1.式I的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
M和M2各自独立地是
其中：
Y1是-O-或-O(C1-C4脂族基团)-；
Y2是-O(C1-C4脂族基团)-；
X1是甲基；
X2是H、C1-C10脂族基团、-U2-V2或-U2-V2-Q；
U2是-(CH2)q-；
V2是C1-C10脂族基团，其中至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-、-NR2-或-C(O)-替代；
Q是具有0－4个选自氮的杂原子的3-8元芳族环；
其中X2任选地被1－4次出现的C1-C10脂族基团取代，其中所述C1-C10脂族基团的至多3个亚甲基单元可以任选地被-O-替代；
X3、X4、X5和X6各自独立地是H或C1-3烷基；
条件是X2、X3、X4、X5和X6的仅一个不是H；
环A是C6-10芳基；
环A2任选地不存在或C6-10芳基；
Z是-C≡C-或被(JB)n取代的环B；
环B是环丙基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基独立地具有1个选自氮的杂原子；
JA是卤素、CN或C1-C12脂族基团，其中所述C1-C12脂族基团的至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-替代；JA任选地被1-3次出现的卤素取代，
JA2是C1-C12脂族基团，以及
JB是卤素、CN、NO2、氧代、C3-8环烷基、3-8元杂环基、(C3-8环烷基)-(C1-C6烷基)-、(3-8元杂环基)-(C1-C6烷基)-或C1-C12脂族基团；其中所述C1-C12脂族基团的至多4个亚甲基单元或所述C1-C6烷基的至多3个亚甲基单元可以任选地被-NR-、-O-、-C(O)-、或-S(O)2-替代；JB任选地被1-5次出现的卤素或C1-C10脂族基团取代，其中C1-C10脂族基团的至多3个亚甲基单元可以任选地被-O-或-C(O)-替代；
R和R2各自独立地是H、C1-C6脂族基团或C3-6环烷基；
m、n和u各自独立地是0、1、2、3或4；
t和r各自独立地是0或1；且
q独立地是1或2。
2.权利要求1的化合物，其中环A2不存在；r是0；t是1；且Z是如式Ia所示的环B：
3.权利要求1的化合物，表示为式II：
4.权利要求3的化合物，其中
JA是卤素、卤代C1-4脂族基团、C1-4脂族基团、-O(C1-4脂族基团)；且
JB是NO2、C(O)N(R)2、C(O)OR或CONH-(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH2。
5.权利要求1的化合物，其中M是以及Y2是-O(C1-C4脂族基团)-。
6.权利要求1-4任一项的化合物，如式A所示：
其中
Y1是-O-或-O(C1-C4脂族基团)-；
X2是H、C1-C10脂族基团、-U2-V2或-U2-V2-Q；
U2是-(CH2)q-；
V2是C1-C10脂族基团，其中至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-、-NR2-或-C(O)-替代；
Q是具有0－4个选自氮的杂原子的3-8元芳族环；
其中X2任选地被1－4次出现的C1-C10脂族基团取代，其中所述C1-C10脂族基团的至多3个亚甲基单元可以任选地被-O-替代；
R2是H、C1-C6脂族基团或C3-6环烷基；
X3、X4和X6各自独立地是H或C1-3烷基；
X5是H；
条件是X2、X3、X4和X6的仅一个不是H；
环A是C6-10芳基，环A任选地与环B键合；
环B为不存在、环丙基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基独立地具有1个选自氮的杂原子，
JA是卤素、CN或C1-C12脂族基团，其中所述C1-C12脂族基团的至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-替代；JA任选地被1-3次出现的卤素取代，以及
JB是卤素、CN、NO2、氧代、C3-8环烷基、3-8元杂环基、(C3-8环烷基)-(C1-C6烷基)-、(3-8元杂环基)-(C1-C6烷基)-或C1-C12脂族基团；其中所述C1-C12脂族基团的至多4个亚甲基单元或所述C1-C6烷基的至多3个亚甲基单元可以任选地被-NR-、-O-、-C(O)-、或-S(O)2-替代；JB任选地被1-5次出现的卤素或C1-C10脂族基团取代，其中C1-C10脂族基团的至多3个亚甲基单元可以任选地被-O-或-C(O)-替代；
R是H、C1-C6脂族基团或C3-6环烷基；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4；
q独立地是1或2。
7.权利要求1-4任一项的化合物，如式B所示：
其中
Y2是-O(C1-C4脂族基团)-；
X1是甲基；
环A是C6-10芳基；环A任选地与环B键合；
环B为不存在、环丙基、3-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基独立地具有1个选自氮的杂原子，
JA是卤素、CN或C1-C12脂族基团，其中所述C1-C12脂族基团的至多4个亚甲基单元可以任选地被-O-替代；JA任选地被1-3次出现的卤素取代，以及
JB是卤素、CN、NO2、氧代、C3-8环烷基、3-8元杂环基、(C3-8环烷基)-(C1-C6烷基)-、(3-8元杂环基)-(C1-C6烷基)-或C1-C12脂族基团；其中所述C1-C12脂族基团的至多4个亚甲基单元或所述C1-C6烷基的至多3个亚甲基单元可以任选地被-NR-、-O-、-C(O)-、或-S(O)2-替代；JB任选地被1-5次出现的卤素或C1-C10脂族基团取代，其中C1-C10脂族基团的至多3个亚甲基单元可以任选地被-O-或-C(O)-替代；
R是H、C1-C6脂族基团或C3-6环烷基；
m和n各自独立地是0、1、2、3或4；
q独立地是1或2。
8.权利要求1的化合物，如式III所示：
9.权利要求1的化合物，其中M是以及
M2是
10.权利要求9的化合物，其中Y1是O，且X2是甲基。
11.权利要求8-10任一项的化合物，其中t是1，且Z是苯基或吡啶基。
12.权利要求8-10任一项的化合物，其中t是0。
13.权利要求8-10任一项的化合物，其中环A和环A2是苯基。
14.权利要求1的化合物，如式E所示：
15.权利要求14的化合物，其中环A和环A2是苯基。
16.权利要求14或15的化合物，其中X2是甲基。
17.权利要求1的化合物，其中JA是CN、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、OCH3或OCF3，以及JA2是甲基。
18.权利要求1的化合物，如式F所示：
19.权利要求18的化合物，其中环A和环A2是苯基。
20.权利要求19的化合物，其中环B是环丙基、苯基或吡啶基。
21.权利要求18-20任一项的化合物，其中JA是CN、卤素、C1-6烷基，其中所述C1-6烷基的至多1个亚甲基单元任选地被O替代；JA任选地被1-3次出现的卤素取代，以及JA2是甲基。
22.权利要求21的化合物，其中JA和JA2各自独立地是甲基；m是1；且u是1。
23.权利要求1的化合物，如式G所示：
环A和环A2是苯基；JA和JA2各自独立地是甲基；m是1；且u是1。
24.权利要求23的化合物，其中X2是甲基。
25.权利要求1的化合物，其中该化合物选自如下化合物之一：
26.组合物，包含权利要求1-25任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的媒介物。
27.权利要求1-25任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求26的组合物在制备用于治疗或预防受试者的细菌感染的药物中的用途。
28.权利要求27的用途，其中所述细菌感染是尿道感染或炎性肠病。
29.权利要求27或28的用途，其中所述细菌感染是结肠炎或克罗恩病。
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