CN105148113A - 一种治疗失眠的中药制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗失眠的中药组合物制剂的制备方法，该中药组合物制剂的中药原料以重量计为：半夏80-120份，生苡仁150-250份，白术100-200份，石菖蒲100-200份，夜交藤100-200份，合欢皮80-120份，茯苓150-250份，炒枣仁100-200份；该制备方法包括煎煮、醇提和干燥制备成颗粒剂。本发明方法制备的中药组合物制剂其疗效优于西药，并且能够改善其他全身症状。

Description

一种治疗失眠的中药制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及中药领域，具体涉及一种治疗失眠的中药制剂的制备方法。

背景技术

失眠是人体对睡眠时间和/或质量不满足并影响白天社会功能的一种临床表现。排除人体躯体疾病或精神障碍症状原因而又在目前医疗条件下尚未明确致病原因、可能是由于个体素质特点所导致的失眠称之为原发性失眠，临床上常简称为失眠症。失眠症发生率高，危害性大，偶尔失眠会造成第二天疲倦和动作不协调，长期失眠则会带来焦虑、抑郁、注意力不集中、记忆出现障碍等后果，且会对人们日常的生活、工作、学习与社会交往等造成严重的影响。据统计，美国1/3成年人存在睡眠障碍，日本21％，加拿大17.8％，芬兰11％，法国19％。据中国睡眠研究会公布的最新睡眠调查结果显示，中国成年人失眠发生率为38.2％，明显高于国外发达国家。失眠已成为威胁世界各国公众的一个突出问题，同样也严重影响到了我国人民身体健康和社会经济发展。

因失眠形成原因多样、发病机理复杂，目前尚无特异性、针对性的治疗手段。现代医学对失眠症的治疗以镇静催眠药物为主，而长期应用这些药物具有诸多毒副作用，如宿醉、共济失调、戒断反应或依赖成瘾等，且临床疗效尚不理想。因而，从中医药中寻求治疗药物和治疗方案，成为失眠症防治领域中的重要研究方向之一。中医药治疗失眠症既不会成瘾，也无依赖性和耐药性，更无戒断症状。中医药通过辨证施治的方法，利用中药复方多层次、多靶点作用的优势，对失眠症及其伴随症状的治疗有确定的疗效。大量实践证明，中医药治疗失眠安全可靠，值得进一步挖掘和研究。

中医药治疗失眠具有独特优势，但是目前现有的中医药治疗失眠中仍然存在一些问题，主要是中药治疗活性有待进一步提高，以便于该药物在临床的大规模应用。本发明制备方法制备的中药制剂有效地解决了上述问题。

发明内容

本发明目的是提供一种治疗失眠的中药制剂的制备方法。本发明方法制备的中药组合物制剂疗效确切，服用方便，药源丰富，并且没有明显的毒副作用。

本发明治疗失眠的中药组合物由半夏、生苡仁、白术、石菖蒲、合欢皮、夜交藤、茯苓、炒枣仁等药味组成，上述药味均为道地药材。其中半夏性温味辛，归脾、胃、肺经，可“除腹胀，目不得眠”(《本草纲目》)；薏苡仁性微寒味甘淡，归脾、胃、肺经，乃“阳明药也，能健脾益胃”(《本草纲目》)；炒枣仁性温味甘，归心、肝经，可治“不得眠……久服安五脏，轻身延年”(《千金翼方》)；石菖蒲性温味辛，归心、胃经，能“开窍宁神、化湿和胃”；茯苓性平味甘淡，归心、脾、肾经，有健脾、渗湿、宁心之功；合欢皮性平味甘，归心、肝经，“主安五脏，和心志，令人欢乐无忧，久服轻身，得所欲”(《新修本学》)；夜交藤性平味甘，归心、肝经，可“养心安神”；白术性温味甘苦，归脾、胃经，为补中之要药，以助消化。全方诸药合用，寓寒温补通以“和胃”，安五脏神志以“宁脑”，共奏“和胃安神”之功效，其临床应用治疗失眠取得了良好疗效。

在一种实施方式中，本发明提供一种治疗失眠的中药制剂的制备方法，其包括以下步骤：步骤(1)：称取中药原料，中药原料以重量计为：半夏80-120份，生苡仁150-250份，白术100-200份，石菖蒲100-200份，夜交藤100-200份，合欢皮80-120份，茯苓150-250份，炒枣仁100-200份；用药材5-15倍量的水浸泡0.5-1.5小时，然后煎煮提取2-4次，每次0.5-2小时，合并煎煮液，浓缩，得浓缩液；步骤(2)：取步骤(1)得到的浓缩液，加入乙醇，使浓缩液中乙醇的浓度达到50-90％，静置，沉淀，取上清液，浓缩，得醇沉浓缩物；和，步骤(3)：取步骤(2)得到的醇沉浓缩物加入稀释剂混和均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。

在一种实施方式中，所述中药原料以重量计为：半夏100份，生苡仁200份，白术150份，石菖蒲150份，夜交藤150份，合欢皮100份，茯苓200份，炒枣仁150份

在一种实施方式中，步骤(1)中用10倍量的水浸泡1小时，煎煮2次，每次1.5小时。

在一种实施方式中个，步骤(2)中乙醇的浓度为70％。

在一种实施方式中，步骤(3)中稀释剂是环糊精或玉米淀粉。

本发明方法制备的中药组合物制剂在治疗失眠时，其疗效优于西药治疗者，并且能够改善其他全身症状。

本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照所属领域的常规条件进行。

具体实施方式

实施例1、本发明的中药组合物

中药组合物原料组成：半夏100g，生苡仁200g，白术150g，石菖蒲150g，夜交藤150g，合欢皮100g，茯苓200g，炒枣仁150g。

实施例2、本发明中药组合物的制备方法

中药组合物制剂的制备方法：

(1)按照实施例1的中药组合物配方称取中药原料，先用药材10倍量的水浸泡1小时，然后煎煮提取2次，每次1.5小时，合并煎煮液，浓缩，得浓缩液备用；

(2)取步骤(1)得到的浓缩液，加入乙醇，使浓缩液中乙醇的浓度达到70％，静置，沉淀，取上清液，浓缩，得醇沉浓缩物，备用；

(3)取步骤(2)得到的醇沉浓缩物加入稀释剂环糊精或玉米淀粉混和均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。

实施例3、中药组合物对失眠大鼠脑组织胆囊收缩素8(CCK8)的影 响

1.材料与方法

1.1动物健康清洁级wistar雄性大鼠30只，体重(200±20)g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供(医学动物合格证SCXK京2012-0001)。

1.2试剂对氯苯丙氨酸(PCPA)购自美国Sigma公司(C6506)。CCK-8放射免疫试剂盒购自北京华埠力特生物技术研究所。

1.3中药中药和胃安神方由半夏10g，生苡仁20g，白术15g，石菖蒲15g，夜交藤15g，合欢皮10g，茯苓20g，炒枣仁15g等组成，所有饮片均经解放军总医院中药房提供并鉴定。将上述诸药按传统煎药法获取汤剂，以恒温水浴锅浓缩，玻璃瓶密闭盛装，4℃冰箱保存备用。

1.4方法

1.4.1动物分组与造模将30只大鼠按随机数字表法分为3组，即正常对照组(正常组)、失眠模型组(模型组)、和胃安神方组(中药组)，每组10只。采用目前公认的PCPA失眠模型。除正常对照组外，其余各组大鼠参照文献并结合预实验结果，按300mg/kg体质量以10ml/kg体积腹腔注射PCPA，于每日上午8：00～8：30进行，每天1次，连续2天。于第1次腹腔注射28～30小时后，动物出现昼夜节律消失，白天也活动不停，整体观察与正常对照组有明显不同，表明模型复制成功。

1.4.2给药于第3天开始每天上午8：00灌胃给药，中药组大鼠给予10ml/kg体积1.75g/ml中药水煎液(17.5g/kg生药)；正常组和模型组给予同体积的生理盐水，每天1次，连续灌胃6天。

1.4.3CCK-8检测：于末次给药后，将大鼠脱颈处死，迅速断头，取大脑，在沸生理盐水中煮5分钟，分离下丘脑，用电子天平称量下丘脑的重量，将下丘脑置于玻璃匀浆管内，加入1mol/LHCl1ml，充分匀浆后转入到塑料试管中，室温下放置100分钟，再加入1mol/LNaOH1ml，4000r/min低温离心10min，取上清液于-20℃保存待测。用放射免疫法检测CCK-8的含量。具体操作严格参照CCK-8放射免疫试剂盒说明书进行。

1.5统计学方法采用SPSS13.0软件包进行统计分析。实验数据以表示，采用单因素方差分析进行组间比较，P＜0.05为具有统计学意义。

2.结果

CCK-8含量，具体见表1

表1各组大鼠下丘脑CCK-8含量

注：与正常组比较，^aP＜0.01；与模型组比较，^bP＜0.05.

3.结论CCK-8与睡眠关系密切，脑组织CCK-8含量的增加能够促进睡眠，本发明的中药组合物能提高脑组织CCK-8含量，从而改善睡眠。

实施例4、中药组合物对失眠大鼠脑组织食人欲素A(orexinA)的影响

1.材料与方法

1.1动物健康清洁级wistar雄性大鼠30只，体重(200±20)g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供(医学动物合格证SCXK京2012-0001)。

1.2试剂对氯苯丙氨酸(PCPA)购自美国Sigma公司(C6506)。orexinA放射免疫试剂盒购自北京华埠力特生物技术研究所。

1.3中药中药和胃安神方由半夏10g，生苡仁20g，白术15g，石菖蒲15g，夜交藤15g，合欢皮10g，茯苓20g，炒枣仁15g等组成，所有饮片均经解放军总医院中药房提供并鉴定。将上述诸药按传统煎药法获取汤剂，以恒温水浴锅浓缩，玻璃瓶密闭盛装，4℃冰箱保存备用。

1.4方法

1.4.1动物分组与造模将30只大鼠按随机数字表法分为3组，即正常对照组(正常组)、失眠模型组(模型组)、和胃安神方组(中药组)，每组10只。采用目前公认的PCPA失眠模型。除正常对照组外，其余各组大鼠参照文献并结合预实验结果，按300mg/kg体质量以10ml/kg体积腹腔注射PCPA，于每日上午8：00～8：30进行，每天1次，连续2天。于第1次腹腔注射28～30小时后，动物出现昼夜节律消失，白天也活动不停，整体观察与正常对照组有明显不同，表明模型复制成功。

1.4.2给药于第3天开始每天上午8：00灌胃给药，中药组大鼠给予10ml/kg体积1.75g/ml中药水煎液(17.5g/kg生药)；正常组和模型组给予同体积的生理盐水，每天1次，连续灌胃6天。

1.4.3食欲素A检测：于末次给药后，将大鼠脱颈处死，迅速断头，取大脑，在沸生理盐水中煮5分钟，分离下丘脑，用电子天平称量下丘脑的重量，将下丘脑置于玻璃匀浆管内，加入1mol/LHCl1ml，充分匀浆后转入到塑料试管中，室温下放置100分钟，再加入1mol/LNaOH1ml，4000r/min低温离心10min，取上清液于-20℃保存待测。用放射免疫法检测食欲素A的含量。具体操作严格参照食欲素A放射免疫试剂盒说明书进行。

1.5统计学方法采用SPSS13.0软件包进行统计分析。实验数据以表示，采用单因素方差分析进行组间比较，P＜0.05为具有统计学意义。

2.结果

2.1食欲素A含量，具体见表2

表2各组大鼠脑组织食欲素A含量

注：与正常对照组比较，ΔP＜0.01；与失眠模型组比较，*P＜0.05.

3.结论食欲素A是维持觉醒状态的重要因子，本发明的中药组合物能降低脑组织食欲素A含量，从而促进觉醒向睡眠的转换。

实施例5、中药组合物对失眠大鼠谷氨酸(GLU)的影响

1.材料和方法

1.1动物健康清洁级wistar雄性大鼠30只，体重(200±20)g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供(医学动物合格证SCXK京2012-0001)。

1.2仪器DIONEXSummit高效液相色谱仪(美国DIONEX公司)，Chromeleon色谱工作站(美国DIONEX公司)。

1.3试剂对氯苯丙氨酸(PCPA)购自美国Sigma公司。谷氨酸(GLU)购自美国Sigma公司。

1.4中药中药和胃安神方由半夏10g，生苡仁20g，白术15g，石菖蒲15g，夜交藤15g，合欢皮10g，茯苓20g，炒枣仁15g等组成，所有饮片均经解放军总医院中药房提供并鉴定。将上述诸药按传统煎药法获取汤剂，以恒温水浴锅浓缩，玻璃瓶密闭盛装，4℃冰箱保存备用。

1.5方法

1.5.1动物分组与造模将30只大鼠按随机数字表法分为3组，即正常对照组(正常组)、失眠模型组(模型组)、和胃安神方组(中药组)，每组10只。采用目前公认的PCPA失眠模型。除正常对照组外，其余各组大鼠参照文献并结合预实验结果，按300mg/kg体质量以10ml/kg体积腹腔注射PCPA，于每日上午8：00～8：30进行，每天1次，连续2天。于第1次腹腔注射28～30小时后，动物出现昼夜节律消失，白天也活动不停，整体观察与正常对照组有明显不同，表明模型复制成功。

1.5.2给药于第3天开始每天上午8：00灌胃给药，中药组大鼠给予10ml/kg体积1.75g/ml中药水煎液(17.5g/kg生药)；正常组和模型组给予同体积的生理盐水，每天1次，连续灌胃6天。

1.5.3GLU检测连续给药6天后在同一时限内将大鼠断头处死，取脑组织，冰台上剥离海马，称重，用甲醇制备海马匀浆，离心，沉淀，取上清液备测。采用高效液相色谱法测定Glu的含量。

1.6统计学分析：采用SPSS13.0统计软件进行统计学处理，组间比较采用方差分析，结果以表示，P＜0.05为具有统计学意义。

2.结果

2.1GLU含量，见下表3

表3各组大鼠海马GLU含量

注：与正常组比较，^ΔP＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.01

3.结论GLU是重要的兴奋性神经递质，能够促进觉醒，减少睡眠。本发明的中药组合物能降低大脑GLU含量，从而改善睡眠。

实施例6、中药组合物对失眠大鼠γ-氨基丁酸(GABA)的影响

1.材料和方法

1.1动物健康清洁级wistar雄性大鼠30只，体重(200±20)g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供(医学动物合格证SCXK京2012-0001)。

1.2仪器DIONEXSummit高效液相色谱仪(美国DIONEX公司)，Chromeleon色谱工作站(美国DIONEX公司)。

1.3试剂对氯苯丙氨酸(PCPA)购自美国Sigma公司。γ-氨基丁酸(GABA)购自美国Sigma公司。

1.4中药中药和胃安神方由半夏10g，生苡仁20g，白术15g，石菖蒲15g，夜交藤15g，合欢皮10g，茯苓20g，炒枣仁15g等组成，所有饮片均经解放军总医院中药房提供并鉴定。将上述诸药按传统煎药法获取汤剂，以恒温水浴锅浓缩，玻璃瓶密闭盛装，4℃冰箱保存备用。

1.5方法

1.5.1动物分组与造模将30只大鼠按随机数字表法分为3组，即正常对照组(正常组)、失眠模型组(模型组)、和胃安神方组(中药组)，每组10只。采用目前公认的PCPA失眠模型。除正常对照组外，其余各组大鼠参照文献并结合预实验结果，按300mg/kg体质量以10ml/kg体积腹腔注射PCPA，于每日上午8：00～8：30进行，每天1次，连续2天。于第1次腹腔注射28～30小时后，动物出现昼夜节律消失，白天也活动不停，整体观察与正常对照组有明显不同，表明模型复制成功。

1.5.2给药于第3天开始每天上午8：00灌胃给药，中药组大鼠给予10ml/kg体积1.75g/ml中药水煎液(17.5g/kg生药)；正常组和模型组给予同体积的生理盐水，每天1次，连续灌胃6天。

1.5.3GABA检测连续给药6天后在同一时限内将大鼠断头处死，取脑组织，冰台上剥离海马，称重，用甲醇制备海马匀浆，离心，沉淀，取上清液备测。采用高效液相色谱法测定GABA的含量。

1.6统计学分析：采用SPSS13.0统计软件进行统计学处理，组间比较采用方差分析，结果以表示，P＜0.05为具有统计学意义。

2.结果

2.1GABA含量，具体见表4

表4各组大鼠海马GABA含量

注：与正常组比较，^ΔP＜0.01；与模型组比较，^*P＜0.01

3结论GABA是重要的抑制性神经递质，能够促进睡眠，本发明的中药组合物能增加大脑GABA含量，从而改善睡眠。

实施例7、疗效比较实验

1.资料与方法

1.1研究对象：失眠症患者共86例，将患者随机分为治疗组和对照组，每组43例。

1.2治疗方法

①对照组：艾司唑仑片，每日2mg，晚睡前1h口服。

②治疗组：以和胃安神法组方中药治疗，方药组成：半夏10g，生苡仁20g，白术15g，石菖蒲15g，夜交藤15g，合欢皮10g，茯苓20g，炒枣仁15g等。每日1剂，水煎取300mL，午饭前1h、晚睡前1h各服1次，每次150mL。

1.3疗效评价

根据既往课题临床研究结果，参考《中华人民共和国中医药行业标准》及文献中失眠的辨证分型制作《失眠中医证候量表》，提取失眠密切相关常见症状组成40条目，进行0～3级量化等级计分。减分率＝[(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分]×100％。参考徐迪华《中医量化诊断中疗效分级标准进行临床疗效判定，分为治愈、显效、有效和无效4级。

2.结果

治疗组治疗后有效者39例，有效率90.7％；对照组治疗后有效者34例，有效率79.1％。

治疗组与对照组相比，治疗效率有了明显提高。说明和胃安神方能够显著提高对失眠的治疗效果。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容后，本领域技术人员可以对本发明进行各种非实质性的改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围中。

Claims (5)

1.一种治疗失眠的中药制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤(1)：称取中药原料，中药原料以重量计为：半夏80-120份，生苡仁150-250份，白术100-200份，石菖蒲100-200份，夜交藤100-200份，合欢皮80-120份，茯苓150-250份，炒枣仁100-200份；用药材5-15倍量的水浸泡0.5-1.5小时，然后煎煮提取2-4次，每次0.5-2小时，合并煎煮液，浓缩，得浓缩液；

步骤(2)：取步骤(1)得到的浓缩液，加入乙醇，使浓缩液中乙醇的浓度达到50-90％，静置，沉淀，取上清液，浓缩，得醇沉浓缩物；

步骤(3)：取步骤(2)得到的醇沉浓缩物加入稀释剂混和均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。

2.根据权利要求1所述的中药制剂的制备方法，其中所述中药原料以重量计为：半夏100份，生苡仁200份，白术150份，石菖蒲150份，夜交藤150份，合欢皮100份，茯苓200份，炒枣仁150份。

3.根据权利要求1所述的中药制剂的制备方法，其中步骤(1)中用10倍量的水浸泡1小时，煎煮2次，每次1.5小时。

4.根据权利要求1所述的中药制剂的制备方法，其中步骤(2)中乙醇的浓度为70％。

5.根据权利要求1所述的中药制剂的制备方法，其中步骤(3)中稀释剂是环糊精或玉米淀粉。