CN105143172A

CN105143172A - 用于降脂酰胺制备的dcc介导的偶联

Info

Publication number: CN105143172A
Application number: CN201380074902.3A
Authority: CN
Inventors: 宋建高
Original assignee: Shellfish Pharmaceuticals Of Sigma
Current assignee: Dyer Tex Ltd By Share Ltd; Shellfish Pharmaceuticals Of Sigma
Priority date: 2013-01-18
Filing date: 2013-01-18
Publication date: 2015-12-09
Anticipated expiration: 2033-01-18
Also published as: EA028385B1; EP2945926A1; AU2013374358A1; NZ711096A; EA201591348A1; WO2014113022A1; HK1211020A1; CN105143172B; AU2013374358B2; CA2901353A1; EP2945926A4; ZA201505919B

Abstract

本申请公开了用于制备式(III)的降脂酰胺化合物或其盐的方法，其中R、X和Xˊ如本文所定义，所述方法包括将式(1a)的化合物与式(1b)的化合物以及N,Nˊ-二环己基碳二亚胺在足以形成式(III)的化合物的条件下接触。

Description

用于降脂酰胺制备的DCC介导的偶联

(-)-4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸(I)((-)-卤芬酸(halofenicacid))的酯和酰胺衍生物，包括(-)-降脂酰胺(II)，是手性化合物并且用于改善各种生理状况，包括与血脂沉积、II类糖尿病、高血脂(hyperlipidema)和血尿酸过多(hyperuricemia)相关的状况(参见，例如美国专利号7,199,259和6,262,118，将其以它们的整体作为参考并入本文中)。

卤芬酸及其酯和酰胺衍生物对于羰基碳原子包含单个手性中心α，因此存在两个对映体形式。给予降脂酰胺(卤芬酯，halofenate)(即2-乙酰氨基乙基(4-氯苯基)(3-氟甲基苯氧基)乙酸酯的两个对映体的消旋混合物)导致血糖、甘油三酯和血清尿酸降低。然而，这种消旋混合物也会导致各种不良影响，包括恶心、胃肠溃疡和胃肠流血。关于消旋降脂酰胺其它已经报导的副作用包括潜在的不利药物-药物相互作用，其包括利用Coumadin^TM控制抗凝的困难。已经确定卤芬酸的(-)-对映体在其抑制细胞色素P4502C9的能力上与(+)-对映体相比活性低约二十倍。因此给予降脂酰胺的(-)-对映体代替消旋降脂酰胺是更受期望且有利的。

各种用于制备诸如(-)-降脂酰胺的(-)-卤芬酸衍生物的合成路线已经在文献中有报导。然而，这些衍生物通常难以使用已知的合成方法以高产率和高对映体纯度制备。因此，需要以高产率和高对映体纯度制备α-(苯氧基)苯乙酸及其衍生物，诸如(-)-降脂酰胺的方法。

一个方面提供了用于制备式(III)的化合物或其盐的方法：

其中：

R选自由芳基C_1-6烷基-、(C_1-6烷基)₂NC_1-6烷基-、C_1-6烷基NHC_1-6烷基-、C_1-6烷基C(O)NHC_1-6烷基-、芳基C(O)NHC_1-6烷基-、C_1-6烷基-NHC(O)NHC_1-6烷基-、芳氧基C_1-6烷基-和C_1-6烷基NHC(O)NH苯基-组成的组；并且

X和X'各自独立地为卤素；

该方法包括：

将式(Ia)的化合物

其中X和X'各自独立地为卤素；

与式(Ib)的化合物

ROH(Ib)

其中R在上文中定义；以及

偶联剂；

在非质子溶剂中在足以形成式(III)的化合物的条件下接触。

在一个实施方式中，可以使得从粗反应混合物中获得(即在重结晶之前获得)的式(III)的化合物保留在粗反应混合物中，而不需要延长时间段的分离纯化(work-up)，其中式(III)的化合物不经受差向异构化或消旋作用。例如，式(III)的化合物可以保留在粗反应混合物中至少1.5小时、2小时、5小时、10小时、15小时、17小时或超过24小时，而没有任何可测量的消旋作用。在另一个实施方式中，式(III)的化合物可以在约0℃、10℃、15℃、20℃或在大约室温下保留在粗反应混合物中持续上文引述的时间段，而没有任何可测量的消旋作用。

在另一个实施方式中，R是C_1-6烷基C(O)NHC_1-6烷基或芳基C(O)NHC_1-6烷基，X是F而X'是Cl，并且偶联剂是N,N'-二环己基碳二亚胺。在另一个实施方式中，R是CH₃CONHCH₂CH₂-且X是F而X'是Cl。在另一个实施方式中，式(Ib)的化合物是N-乙酰基乙醇胺。在另一个实施方式中，不使用碱。在另一个实施方式中，式(III)的化合物是式(II)的化合物：

在另一个实施方式中，非质子溶剂选自由甲苯、二甲苯、环己烷、二异丙醚、乙酸异丙酯、THF(四氢呋喃)、己烷、MTBE(甲基叔丁基醚)、和它们的组合组成的组。在该方法的一个变型中，非质子溶剂是甲苯。在另一个实施方式中，N,N'-二环己基碳二亚胺与式(Ia)的化合物的摩尔比是1.05:1至1.15:1，而式(Ib)的化合物与式(Ia)的化合物的摩尔比是1.02:1至1.7:1。在所述方法的一个变型中，N,N'-二环己基碳二亚胺与式(Ia)的化合物的摩尔比是1.1:1，而式(Ib)的化合物与式(Ia)的化合物的摩尔比是1.5:1。在一个实施方式中，使用4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)进行该方法。在另一个实施方式中，不使用DMAP。在另一个实施方式中，不使用通常用于DCC偶联反应中的N-羟基类药剂进行该方法以避免消旋作用(诸如，例如，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、或N-羟基-5-降冰片烯-内-2,3-二甲酰亚胺(BONB))。

在一个实施方式中，该方法进一步包括：将式(Ia)的化合物与式(Ib)的化合物接触；在约0℃下冷却得到的溶液；以及将N,N'-二环己基碳二亚胺的溶液与包含式(Ia)和(Ib)的化合物的溶液接触足够的时间段以形成式(III)的化合物。例如，一种方法包括将在甲苯中包含N-乙酰基乙醇胺的溶液与在甲苯中式(Ia)的化合物溶液接触；在约0℃下冷却得到的溶液；以及将N,N'-二环己基碳二亚胺在甲苯中的溶液与包含N-乙酰基乙醇胺和式(Ia)的化合物的溶液接触足够的时间段以形成式(III)的化合物。

在一个实施方式中，该方法进一步包括从滤液中分离(隔离，isolate)作为副产物的二环己基脲(DCU)沉淀物并且用诸如甲苯的非质子溶剂洗涤该沉淀物。在另一个实施方式中，该方法进一步包括向滤液中添加诸如环己烷的非质子溶剂，用水洗涤滤液并从滤液中共沸蒸馏水，以及通过结晶分离式(III)的化合物。

在一些实施方式中，以重结晶之前约80％或更大的产率获得式(III)的化合物。在一些实施方式中，以重结晶之前98％或更大的对映体过量(enantiomericexcess)获得式(III)的化合物。在各种实施方式中，式(III)的化合物在重结晶之前具有约98％、约99％、约99.5％、约99.9％、或更大的对映体过量。在一些实施方式中，以重结晶之前约98％或更大的化学纯度获得式(III)的化合物。在一些实施方式中，式(III)的化合物在重结晶之前具有低于1.0％、低于约0.9％、低于约0.7％、低于约0.5％、低于约0.3％或低于约0.1％的DCU水平。

在一个实施方式中，该方法提供了(-)-降脂酰胺(II)或其盐的制备：

该方法包括：将(-)-4-氯-苯基-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酸在非质子溶剂中的溶液与N-乙酰基乙醇胺接触；将得到的溶液混合物与N,N'-二环己基碳二亚胺在非质子溶剂中的溶液接触以形成(-)-降脂酰胺。在该方法的一个方面中，非质子溶剂选自由甲苯、二甲苯、环己烷、二异丙醚、乙酸异丙酯、THF、己烷和MTBE、或它们的组合组成的组。在另一个方面中，非质子溶剂是甲苯。在该方法的另一个方面中，得到的溶液混合物与N,N'-二环己基碳二亚胺在非质子溶剂中的溶液的接触在约0℃下进行。在另一方面中，该方法进一步包括从溶液中过滤DCU副产物。

在一些实施方式中，以约80％或更大的产率获得(-)-降脂酰胺。在该方法的一些实施方式中，在纯化之前，即在进行任何纯化步骤(例如重结晶)之前(即，最初从反应混合物中获得固体时)，以约98％或更大的对映体过量获得(-)-降脂酰胺。在各种实施方式中，(-)-降脂酰胺在纯化之前具有约98％、约99％、约99.5％、约99.9％、或更多的对映体过量。在该方法一些实施方式中，以纯化之前约98％或更多的化学纯度获得(-)-降脂酰胺。在该方法的一些实施方式中，(-)-降脂酰胺在纯化之前具有小于1.0％、约0.5％约0.3％或约0.1％的DCU水平。

在另一个方面中，该方法进一步包括纯化(例如重结晶)式(III)的化合物(例如式(II)的化合物，(-)-降脂酰胺)。重结晶可以在各种溶剂中进行，例如使用二异丙醚、环己烷、或甲苯和环己烷的混合物。重结晶可以用于改善所期望产物的对映体过量或化学纯度。例如，在一些实施方式中，式(III)的化合物在重结晶之后具有约99.9％或更大的对映体过量。在一些实施方式中，式(III)的化合物在重结晶之后具有约99％或更多的化学纯度。在一些实施方式中，式(III)的化合物具有小于约0.5％、小于约0.3％、或小于约0.1％的DCU水平。在下文描述本公开内容的其他方面。

除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域内普遍技术人员通常理解的相同意义。必须注意到，如在本文和所附权利要求书中使用的，单数形式“一个”、“和”以及“该”包括多个涉及的对象，除非上下文以其它方式清楚地指明。

“烷基”是指一至十个碳原子(C_1-10烷基)、一至六个碳原子(C_1-6烷基)或一至四个碳原子(C_1-4烷基)的直链、支链或环状脂肪族烃链基团。示例性烷基基团包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、戊基等。

“芳基”是指6至10个碳环原子的一价单环或双环芳香族烃部分。除非另外指出，否则芳基可以被一个或多个取代基，诸如一个、两个或三个取代基取代；或者一个或两个选自烷基、卤烷基、硝基和卤素的取代基。更具体地，术语芳基包括但不限于，苯基、1-萘基、和2-萘基等，其每个可选地被上文提到的一个或多个取代基取代。

“手性”或“手性中心”是指具有四个不同取代基的碳原子。然而，手性的最终标准是镜像的不可叠加性(non-superimposability)。

术语“CPTA”和“卤芬酸”在本文中可互换使用并指(4-氯苯基)(3-三氟甲基苯氧基)乙酸或4-氯-α-(3-三氟甲基苯氧基)苯乙酸。CPTA的(-)光学异构体在手性中心具有R构型，而CPTA的(+)光学异构体在手性中心具有S构型。

“对映体混合物”是指具有对映体的混合物，包括消旋混合物的手性化合物。

“对映体富集”是指其中一种对映体以比另一种对映体更高的量存在的组合物。

“对映体过量(enantiomericexcess)”或“％e.e.”是指第一种对映体与第二种对映体之间差异的量。对映体过量由等式：％e.e.＝(第一种对映体％)-(第二种对映体％)定义。因此，如果组合物包含98％的第一种对映体和2％的第二种对映体，则第一种对映体的对映体过量为98％-2％或96％。

术语“卤素(halogen)”、“卤化物”、“卤(halo)”在本文中可互换使用，并指F、Cl、Br和I。在一个方面，卤素是指F和Cl。

“卤烷基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素取代的如本文中定义的烷基基团，包括全卤烷基，诸如三氟甲基。

“降脂酰胺”是指2-乙酰氨基乙基4-氯苯基-(3-三氟甲基-苯氧基)乙酸酯(即，4-氯-α-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯乙酸、2-(乙酰氨基)乙酯或(4-氯苯基)(3-三氟甲基苯氧基)乙酸)、2-(乙酰氨基)乙酯)。

除非另有说明，否则术语“苯基”是指可选取代的苯基。合适的苯基取代基与在“芳基”的定义中描述的那些相同。类似地，术语“苯氧基”是指式-OAr^a的基团，其中Ar^a是本文中定义的苯基。因此，术语“α-(苯氧基)苯乙酸"是指由可选取代的苯基和可选取代的苯氧基部分在2-位取代的乙酸。

如在本文中使用的，术语“处理”、“接触”或“反应”是指在适当的条件下添加或混合两种或更多种试剂以产生所指的和/或所期望的产物。应当理解，生产所指的和/或所期望的产物的反应可能不必从最初加入的两种试剂的组合直接产生，即，可能存在在最终导致所指和/或所期望产物的形成的混合物中产生的一种或多种中间产物。

许多有机化合物以旋光型(opticallyactiveform)存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述旋光化合物(光活性化合物)时，前缀R和S用于表示在其一个或多个手性中心周围的分子的绝对构型。前缀“d”和“l”或(+)和(-)用来指示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(-)或(l)意味着化合物是“左旋的”，并且其中(+)或(d)意味着化合物是“右旋的”。用于绝对立体化学和用于对映体的旋转的命名法之间没有相关性。对于给定的化学结构，这些称为“立体异构体”的化合物是相同的，不同之处在于，它们是彼此的镜像。具体的立体异构体也可以称为“对映体”，并且上述异构体的混合物经常称为“对映体”或“消旋”混合物。参见，例如Streitwiesser，A.&Heathcock，C.H.，有机化学简介(INTRODUCTIONTOORGANICCHEMISTRY)，第2版，第7章(MacMillanPublishingCo.，美国，1981)。

术语“基本上不含其(+)-立体异构体”、“基本上不含其(+)-对映体”，可在本文中互换地使用并指组合物包含相对于(+)-异构体足够大比例的(-)-异构体。在一个实施方式中，术语“基本上不含其(+)立体异构体”指该组合物是按重量计至少90％的(-)-异构体和按重量计10％或更少的(+)-异构体。在另一个实施方式中，术语“基本上不含其(+)立体异构体”是指该组合物包含按重量计至少99％的(-)-异构体和按重量计1％或更少的(+)-异构体。在另一个实施方式中，术语“基本上不含其(+)立体异构体”是指该组合物包含按重量计大于99％、99.5％、99.8％或99.9％的(-)-异构体。这些百分比基于异构体在组合物中的总量。

在一个实施方式中，本申请公开了(-)-CPTA与N-乙酰基乙醇胺从而以高化学产率、高手性纯度提供(-)-降脂酰胺的缩合反应且提供有利的副产物分布(profile)。在本申请的一个方面，提供(-)-降脂酰胺的缩合反应可以以单一步骤进行。

在各种条件下使用丙基磷酸酐(T3P)的偶联反应不会以高产率提供所期望的酯。已知T3P的副产物可以通过简单的用水洗涤去除。研究了试剂与(-)-CPTA和不同量的溶剂的比率。由LC-MS(液相色谱-质谱法)和HPLC(高压液相色谱法)监测反应。手性HPLC方法用于测量手性纯度(其可以表示为对映体过量)。可以在优化条件下，诸如增大反应化学计量，增大反应物浓度和升高反应温度，使用T3P驱动偶联反应完成。然而，在反应完成时，在该反应条件下手性中心的差向异构不变。在0℃淬灭反应依然会产生50-50消旋混合物。用于偶联反应中的碱，诸如三乙胺、N,N-二乙基异丙胺和N-甲基吗啉，被认为是消旋作用的原因。然而，在没有碱的情况下，偶联反应未进行至完成。

已经研究了在偶联反应中的各种其它的偶联试剂。当使用磷鎓(BOP、PyBOP和PyAOP)、胺鎓(HBTU、TBTU、HATU、TATU和HCTU)、脲鎓(uronium)(TSTU、TNTU、TOTU、TPTU和TDBTU)和混杂的偶联试剂(CIB、CIP、TCFH和DEPBT)时，反应需要碱。碳二亚胺(DCC、DIC和EDC)和咪唑鎓(CDI)介导之前在没有碱的情况下的CDI偶联反应。在各种尝试的条件下，CDI偶联反应没有完成。具体的偶联剂名称如下：

BOP苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(或酯)

PyBOP苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(或酯)

PyAOP(7-偶氮苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(或酯)

HBTUO-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(或酯)

TBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(或酯)

HATU2-(1H-7-偶氮苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵

TATUO-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(或酯)

HCTU2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基胺鎓六氟磷酸盐(或酯)

TSTUN,N,N',N'-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐(或酯)

TNTUO-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(或酯)

TOTUO-[(乙氧羰基)氰亚甲基氨基]-N,N,N',N-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(或酯)

TPTUO-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(或酯)

TDBTUN,N,N',N'-四甲基-O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)铀四氟硼酸盐(或酯)

CIB2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(或酯)

CIP2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(或酯)

TCFHN,N,N',N'-四甲基氯甲脒鎓-六氟磷酸盐(或酯)

DEPBT3-(二乙氧基磷酰基氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮

DCCN,N'-二环己基碳二亚胺

DICN,N'-二异丙基碳二亚胺

EDC1-乙基-3-(3-甲基氨基丙基)碳二亚胺

CDI碳二咪唑

通常，使用DCC的偶联反应需要诸如4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)的碱。然而，在一些条件下，(-)-卤芬酸与N-乙酰基乙醇胺和DCC的偶联反应在不使用DMAP的情况下导致完全转化成(-)-降脂酰胺。

使用DCC、DIC和EDC(使用和不使用DMAP)的偶联产物(作为粗反应混合物)的代表性手性纯度(％e.e.)获得如下：

在使用催化剂量的DMAP的DCC偶联反应中，当反应完成时，将得到的粗反应混合物存储一段时间。粗反应混合物的存储导致减慢(-)-降脂酰胺的差向异构化。然而，当偶联反应中不使用DMAP时，反应完成之后不存在进一步的差向异构化。注意到使用DMAP的反应稍快于不存在DMAP的反应。当偶联反应完成时，观察到，与提供99％e.e.手性纯度的使用DMAP进行的偶联反应相比，没有使用DMAP进行的反应产生了稍微更低的手性纯度(98％e.e.)。然而，不使用DMAP进行反应的一个优点是，反应完成之后没有进一步的得到产物的差向异构化发生，因此不需要立即分离纯化。因此，可以将DCC在没有碱的情况下用于(-)-降脂酰胺合成中的酯形成步骤。

我们还研究了偶联试剂与(-)-CPTA的比率对反应的影响。使用上述条件，进行作为0.1摩尔比例的DCC介导的(-)-CPTA偶联反应的扩大(scale-up)反应。开发LC-MS分析法用于确定粗产物和最终产物中残余的DCU，一种DCC的副产物。已经确定DCU以0.8％存在于粗产物中，在从二异丙基醚的一次重结晶之后最终分离的产物中，降低为0.48％。

实施例

起始材料和试剂：

(-)-CPTA，Cilag，批号#07B2213(>99％e.e.)

N-乙酰基乙醇胺，Cilag，蜡状固体，批号#07C4811

N-乙酰基乙醇胺，TCI，粘性液体，目录号：A0075，批号#FI01

DCC，Aldrich，99％，批号#13896KMV

DCC偶联反应：

(-)-CPTA	DCC	N-乙酰基乙醇胺	DMAP	甲苯	DMA
						3.3g	2.27g	2.1g	2.5mg	5+5mL	2mL
1.0当量	1.1当量	2当量	0.2％

将在甲苯(5mL)中的DCC在0℃下通过注射器泵在20分钟内加入到在甲苯(5mL)和DMA(2mL)中包含(-)-CPTA和N-乙酰基乙醇胺的溶液中，并且将得到的混合物在0℃下搅拌3小时。

分析	3小时(0℃)	1天，室温	2天，室温
				产率(降脂酰胺)	>99％	>99％	>99％
手性纯度((-)-降脂酰胺)	99％e.e.	97％e.e.	92.6％e.e.

上述代表性结果证明使用DCC和DMAP的偶联反应提供了所期望的偶联产物。当产物保留在反应混合物中时，手性中心的差向异构化随时间缓慢发生。来自甲苯/环己烷的粗固体：3.45g，94.8％e.e.。从二异丙基醚中的结晶：2.4g(从粗固体的回收产率70％)，96.4％e.e.。

当使用二甲基乙酰胺(DMA)进行偶联反应时，驱使偶联产物完成，且以高化学产率、高手性纯度获得产物。然而，已经确定同样可以在不存在DMA作为溶剂、共溶剂或反应的添加剂的情况下进行偶联反应，且以类似的化学产率和手性纯度获得所产生产物。

不使用DMA的DCC偶联反应：

(-)-CPTA	DCC	N-乙酰基乙醇胺	DMAP	甲苯
					3.3g	2.27g	2.1g	2.5mg	5+5mL
1.0当量	1.1当量	2当量	0.2％

将在甲苯(5mL)中的DCC在0℃下通过注射器泵在20分钟内加入溶液中并且将混合物在0℃搅拌3小时。

分析	30分钟(0℃)
		产率(降脂酰胺)	>99％
手性纯度((-)-降脂酰胺)	99％e.e.

不使用DMAP的DCC偶联反应

(-)-CPTA	DCC	N-乙酰基乙醇胺	碱	甲苯
					3.3g	2.27g	2.1g	无	7+5mL
1.0当量	1.1当量	2当量	无

将在甲苯(5mL)中的DCC在0℃下通过注射器泵在20分钟内加入溶液中并且将混合物在0℃下搅拌3小时和在室温下搅拌。

使用更低试剂比率的DCC：

(-)-CPTA	DCC	N-乙酰基乙醇胺	甲苯
				3.3g	2.17g	1.55g	15mL+5mL
1.0当量	1.05当量	1.5当量

分析	1.5小时(0℃)
		产率	降脂酰胺>99％
手性纯度((-)-降脂酰胺)	>98％e.e.

使用来自TCI的N-乙酰基乙醇胺的DCC

分析	1.5小时(0℃)
		产率(降脂酰胺)	>99％

方法总结：

方案1示出了制备式(III)的化合物的一般方法。

方案1

在一个实施方式中，用于制备式(III)的化合物，诸如(R)-2-乙酰氨基乙基2(4-氯苯基)-2-(3-三氟甲基)苯氧基)乙酸酯的方法，可以通过首先将DCC溶解于诸如甲苯的非质子溶剂中进行。分开地，将诸如N-乙酰基乙醇胺的ROH的溶液溶解于诸如甲苯的非质子溶剂中，且将该N-乙酰基乙醇胺溶液与诸如(-)-CPTA的式(Ia)的化合物在诸如甲苯的非质子溶剂中的溶液混合，在式(Ia)中X和X’如本文定义。可替换地，将式Ia的化合物，诸如(-)-4-氯-苯基-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酸的溶液在诸如甲苯的非质子溶剂中制备，然后将式ROH的化合物加入混合物中，其中R如本文中定义。然后将DCC的溶液加入到包含式(Ia)的化合物与式ROH的化合物的溶液中。

在一个方面，在室温以下诸如在约15℃以下、在10℃以下、在5℃以下或在约0℃，将DCC的溶液加入包含式(Ia)的化合物与ROH的溶液持续1小时、2小时，3小时、5小时或更久。在一个变型中，在约0℃加入DCC溶液，进行约1.5小时或直至加入所有DCC溶液。

在另一方面，在室温以下，诸如在约10℃或0℃搅拌得到的溶液或悬浮物持续至少约3小时、5小时、7小时、约12小时或更久，直至确定反应完成。可以通过色谱法，诸如TLC、HPLC或其他光谱法监测反应的完成。可以使用标准方法，诸如通过Whatman滤纸过滤、在布氏漏斗上过滤从溶液中除去沉淀的DCU副产物，可选地，使用硅胶和/或才利特(celite)除去DCU。取决于用于该方法中的溶剂或溶剂混合物，可能需要多于一个过滤步骤以除去DCU，因为DCU会随时间沉淀出。在一个变型中，使用诸如甲苯的溶剂洗涤DCU饼状物。在包含产物的滤液中加入诸如环己烷的有机溶剂，并且将得到的溶液用水洗涤，并将水与有机溶液分离。之后通过干燥从有机溶液中除去残余的水，诸如使用干燥剂(硫酸钠、硫酸镁等)和或通过环己烷-甲苯溶液的共沸蒸馏。

可以从溶液中获得式(III)的固体化合物，诸如(R)-2-乙酰氨基乙基2-(4-氯苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酸酯。在一个变型中，向反应溶液中加入诸如环己烷的有机溶剂，并将得到的混合物加热至室温以上，诸如约35℃、37℃或约40℃。可选地，使用所期望的产物，诸如(R)-2-乙酰氨基乙基2-(4-氯苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酸酯的晶体对得到的溶液播晶种，并且在同样的温度下混合至少约1小时、2小时、3小时或约4小时或更久，并且使混合物缓慢冷却至室温或室温以下，诸如持续至少约1小时、2小时、3小时或约4小时或更久，并将所得晶体过滤并且使用诸如环己烷的冷(约10℃或更冷)的溶剂洗涤。可以将结晶产物干燥以提供所期望的产物。

使用本文所述方法的各种变型的不同反应分离纯化条件、结晶条件和分离条件使得(-)-降脂酰胺以大于约80％产率、大于约85％产率、大于约90％产率、大于约95％产率和大于约97％产率分离。在各种方面，上文描述的方法使得以约98％e.e.、约99％e.e.、约99.5％e.e.、约99.9％e.e.或更大分离(-)-降脂酰胺。在各种方面，上文所述的方法使得分离的(-)-降脂酰胺具有约1％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.05％或约0.01％或更少的DCU水平。在一些方面，在进一步纯化(例如，重结晶)化合物之前获得这些e.e.和化学纯度水平。在本文描述的方法的一个方面，获得的产物，(-)-降脂酰胺，基本上不含其(+)-立体异构体。

已经确定，取决于每个分离步骤采用的反应条件和溶剂或溶剂混合物，DCU可以随时间以不同的速率从溶液中沉淀出，在沉淀时，可以通过过滤法从包含产物的期望的溶液中分离DCU。

DCC0.1摩尔的CPTA反应，使用来自TCI的N-乙酰基乙醇胺

(R)-2-乙酰氨基乙基2-(4-氯苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酸酯的制备

在20℃下将DCC(22.7g，110mmol)溶解在甲苯(50mL)中。向500mL的圆底烧瓶内加入N-乙酰基乙醇胺(15.5g，150mml)、甲苯(150mL)和(-)-4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酸(33.1g，100mmol)。在20℃下搅拌混合物直至形成澄清溶液。使用冰-水浴冷却溶液。在0℃下在90分钟内向该溶液中逐滴加入DCC在甲苯中的溶液。将所得悬浮物在0℃下搅拌3小时，在20℃下搅拌整夜。将二环己基脲(DCU，作为副产物获得)过滤出并使用甲苯(25mL)洗涤两次。向滤液(包含所期望的产物，(-)-降脂酰胺)中加入环己烷(100mL)。使用水(100mL)洗涤溶液三次。通过使用环己烷和甲苯(约180mL)共沸蒸馏去除残余的水。在40℃下向得到的溶液中加入环己烷(200mL)并使用(-)-降脂酰胺(33mg)作为晶种。将得到的悬浮物在40℃下搅拌2小时，然后在1小时内冷却至10℃并搅拌额外的1小时。将沉淀的晶体过滤并使用冷(<10℃)环己烷洗涤。将湿产物在真空下干燥整夜以得到作为白色固体的标题化合物。产率：35.4g(80.5％)，％e.e.99.5％；化学纯度98.6％(DCU0.80％)。

将干燥的固体(35g)从二异丙基醚(350mL)中重结晶以产生作为白色结晶固体的标题化合物。产率：28.5g(81.4％)，％e.e.99.9％；化学纯度99.3％(DCU0.48％)。

虽然前面的描述说明了具体实施方式，但本领域普通技术人员将认识到，可以进行各种修改和替换。因此，上文描述的具体实施方式和实施例是指仅是说明性的，而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求及其任何和所有等效物的全部范围给出。

Claims

1.一种用于制备式(III)的化合物或其盐的方法：

其中：

R选自由芳基C_1-6烷基-、(C_1-6烷基)₂NC_1-6烷基-、C_1-6烷基-NHC_1-6烷基-、C_1-6烷基C(O)NHC_1-6烷基-、芳基C(O)NHC_1-6烷基-、C_1-6烷基-NHC(O)NHC_1-6烷基-、芳氧基C_1-6烷基-和C_1-6烷基NHC(O)NH苯基-组成的组；以及

X和X'各自独立地为卤素；

所述方法包括：

将式(Ia)的化合物

其中X和X'各自独立地为卤素；

与式(Ib)的化合物

ROH(Ib)

以及

偶联剂；

在非质子溶剂中在足以形成所述式(III)的化合物的条件下接触。

2.根据权利要求1所述的方法，其中R是C_1-6烷基C(O)NHC_1-6烷基或芳基C(O)NHC_1-6烷基，X是F并且X'是Cl，以及所述偶联剂是N,N'-二环己基碳二亚胺。

3.根据权利要求1所述的方法，其中R是CH₃CONHCH₂CH₂-并且X是F和X'是Cl。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(Ib)的化合物是N-乙酰基乙醇胺。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中不使用碱。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式(III)的化合物是式(II)的化合物：

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述非质子溶剂选自由甲苯、二甲苯、环己烷、二异丙醚、乙酸异丙酯、THF、己烷和MTBE、或它们的组合组成的组。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述非质子溶剂是甲苯。

9.根据权利要求2至8中任一项所述的方法，其中N,N'-二环己基碳二亚胺与所述式(Ia)的化合物的摩尔比是1.05:1至1.15:1，并且所述式(Ib)的化合物与所述式(Ia)的化合物的摩尔比是1.02:1至1.7:1。

10.根据权利要求9所述的方法，其中N,N'-二环己基碳二亚胺与所述式(Ia)的化合物的摩尔比是1.1:1，并且所述式(Ib)的化合物与所述式(Ia)的化合物的摩尔比是1.5:1。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述式(Ib)的化合物是N-乙酰基乙醇胺。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述方法包括：

将甲苯中包含N-乙酰基乙醇胺的溶液与甲苯中所述式(Ia)的化合物的溶液接触；在约0℃冷却得到的溶液；以及

将N,N'-二环己基碳二亚胺在甲苯中的溶液与包含N-乙酰基乙醇胺和所述式(Ia)的化合物的溶液接触足够的时间段以形成所述式(III)的化合物。

13.根据权利要求12所述的方法，进一步包括从滤液中分离作为副产物的二环己基脲沉淀物并且用甲苯洗涤所述沉淀物。

14.根据权利要求13所述的方法，进一步包括向所述滤液中添加环己烷、用水洗涤所述滤液并从所述滤液中共沸蒸馏水、以及使所述式(III)的化合物结晶并分离。

15.根据权利要求12所述的方法，其中所述式(III)的化合物在纯化之前具有98％或更大的对映体过量。

16.一种用于制备(-)-降脂酰胺或其盐的方法：

所述方法包括：

将(-)-4-氯-苯基-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酸在非质子溶剂中的溶液与N-乙酰基乙醇胺接触；

将得到的溶液混合物与非质子溶剂中N,N'-二环己基碳二亚胺的溶液接触足够量的时间以形成(-)-降脂酰胺；以及

从包含(-)-降脂酰胺的溶液中过滤DCU副产物。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述非质子溶剂选自由甲苯、二甲苯、环己烷、二异丙醚、乙酸异丙酯、THF、己烷和MTBE、或它们的组合组成的组。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述非质子溶剂是甲苯。

19.根据权利要求16所述的方法，其中将得到的溶液混合物与非质子溶剂中N,N'-二环己基碳二亚胺的溶液接触在约0℃进行。

20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，进一步包括从包含(-)-降脂酰胺的溶液中过滤DCU副产物以及使用甲苯和环己烷的混合物使(-)-降脂酰胺从溶液中结晶的步骤。

21.根据权利要求20所述的方法，其中在纯化之前以约99％的对映体过量获得(-)-降脂酰胺。

22.根据权利要求16所述的方法，其中在纯化之前以约99.5％的对映体过量获得(-)-降脂酰胺。