CN105142710A - 泪腺系统给药装置 - Google Patents

Abstract

本发明是涉及泪腺系统的医学干预的领域。本发明涉及泪腺系统装置以及使用该装置给药于眼睛、鼻窦和/或眼周组织的方法。

Description

泪腺系统给药装置

相关申请的交叉参考

本申请要求2013年1月15日提交的美国临时专利申请No.61/752,742的利益，将其按引用并入本文中。

发明领域

本发明是涉及泪腺系统的医学干预的领域。本发明涉及泪腺系统装置以及使用该装置给药于眼睛、鼻窦和/或眼周组织的方法。

发明背景

在眼睛和呼吸疾病或失调管理领域中的病人和医生面对各种挑战，包括眼睛或鼻道的适当给药和干眼病的治疗。在眼睛的管理中，例如，许多目前的眼睛给药系统需要重复的手动给药并且常常由于缺乏病人顺从性或到达眼睛的药物浓度不充分而无效。许多目前的泪流阻断技术也具有缺陷，包括性质上不可逆的。

之前使用的眼睛或眼周组织的给药方法可以将可移动的药物释放泪管植入物放入泪点(punctum)中。认为通过允许一种或多种药物的持续释放，存在的泪管植入物可以克服与目前的给药(即，手动滴注)相关的一些缺陷，如病人顺从性差、浪费、给药时机不当或非定位的给药。一种阻断眼睛的泪流的方法是将可移动的但可留置的泪管植入物放入泪点中，通常称为泪管塞。已经表明这样的泪管塞提供了延长释放给药的方法，然而，它们遇到了几个缺陷，包括：移出和移位(尤其是如果病人揉眼睛或眨眼太用力或打喷嚏)、有限的药物储存能力和眼泪生成少的病人中不均匀的药剂传送，因为药剂分散依赖于通过可利用的眼泪在眼睛泪膜上的稀释的分布。需要的是可以长期供应，稳定释放治疗剂来治疗需要将活性剂传送至眼睛和/或眼周组织的患者的装置。

发明概述

本发明是涉及泪腺系统的医学干预的领域。本发明涉及泪腺系统装置以及使用该装置给药于眼睛、鼻窦和/或眼周组织的方法。

在一个实施方案中，本发明涉及泪腺系统给药装置，其包括：a)具有加料口和出口的储存器，其中所述储存器具有弹性特性，b)连接所述出口的第一管，和c)包括连接所述第一管的流动限制口的第二管。在一个实施方案中，所述储存器具有自压缩特性。在另一个实施方案中，所述第一管和第二管包括一根连续的管。在一个实施方案中，所述第一和第二管是在所述装置的远端含有流动限制口的一根连续管。在另一个实施方案中，所述装置包括第二组连接所述出口的第一管和包括连接所述第一管的流动限制口的第二管。在一个实施方案中，所述装置进一步包括连接所述加料口的第三管。图3A显示了自动膨胀的装置。图3B显示了装置与其接触的泪腺系统的主要部分。图3C显示了装置的一个实施方案，其中存在两组通过每个泪管延伸至每个泪点(分别是主泪点和次泪点，上泪点和下泪点)的管。该装置可以具有一组或两组管。图3D显示了具有两组管但没有第三根冲洗/回填管的一个实施方案。图3E显示了优选的实施方案，具有单组终止于流动限制口5的管的装置，所述口终止于上(主)泪点。图3F显示了具有单组终止于流动限制口5的装置，所述口终止于下(次)泪点。在一个实施方案中，所述装置进一步包括连接内部活塞的内部弹簧，所述内部活塞连接所述出口。在一个实施方案中，所述内部活塞能够不变地释放所述组合物，而没有依赖所述弹性储存器。在一个实施方案中，在装置的泪腺部分内部使用镍钛诺金属丝(或其他材料)弹簧，随着流体释放其将内部活塞拉向远端开口，以允许不变的流体传送，而不依赖于恒压弹性体球。在一个实施方案中，所述装置进一步包含微电机械系统(MEMS)弹簧压力调节器。在一个实施方案中，所述弹性储存器进一步包括流体，其包括含有活性成分的组合物。在一个实施方案中，所述弹性储存器能够解剖固定。在一个实施方案中，所述解剖固定是装置固定部件，更像是foley导管固定部件。在一个实施方案中，所述出口连接内部活塞。在一个实施方案中，所述出口连接内部弹簧，所述弹簧连接所述内部活塞。在一个实施方案中，所述装置进一步包括微电机械系统弹簧压力调节器。在一个实施方案中，所述装置由生物可蚀材料制得。在一个实施方案中，所述装置由医学级材料制得。在一个实施方案中，所述流动限制口包括孔。在一个实施方案中，所述流动限制口包括滤器。在一个实施方案中，所述流动限制口包括至少一个ePTFE膜。在一个实施方案中，所述ePTFE膜可以用于调节所述装置远端的流出。例如，具有0.0003”+/-0.0001”(0.00762mm+/-0.00254mm)厚度和80％+/-10％多孔性和0.2至0.5微米的平均流孔大小的ePTFE。在一个实施方案中，可以将一层或多层ePTFE材料用于流动调节。在一个实施方案中，所述装置的所述流体的流出是重力依赖性的。在一个实施方案中，通过重力依赖性阀限制所述装置的所述流体的流出。在一个实施方案中，通过截止阀控制所述装置的所述流体的流出，所述阀通过操作者(病人或医生)是易操作的，以在那天可能不需要治疗时的给定时间(例如，睡觉时)降低流动。在一个实施方案中，弹性储存器将流体+/-活性成分以0.1微升和30.0微升/天的固定速率传送至眼睛表面，持续最少一周。在另一个实施方案中，传送持续最少60天。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗方法，其包括：a)提供：i)包括泪管和泪囊的患者；ii)泪腺系统给药装置，其包括：A)包括含有至少一种活性成分的组合物的弹性储存器，其中所述储存器能够插入所述泪囊内部，B)第一管，具有从所述弹性储存器延伸从鼻-泪管内通过泪管的上部或下部的内腔，和C)第二管，具有连接所述第一管的流动限制口，其中所述第二管终止于接触眼睛泪膜的泪点中的所述流动限制口，b)将所述给药装置插入所述泪腺系统中；和c)使用所述泪腺系统给药装置，将所述组合物给药于所述患者。在一个实施方案中，所述储存器具有自压缩特性。在另一个实施方案中，所述第一管和第二管包括一根连续的管。在另一个实施方案中，所述装置包括第二组连接所述出口的第一管和包括连接所述第一管的流动限制口的第二管，其中所述第二组的第二管终止于接触眼睛泪膜的另一个泪点中的所述流动限制口。在一个实施方案中，所述装置进一步包括连接所述弹性储存器的第三管，其中所述第三管从所述弹性储存器延伸至鼻泪管中，其终止于其中。在一个实施方案中，所述第三管通过泪管延伸并向上至管的鼻开口。在一个实施方案中，所述装置进一步包括截止阀。在一个实施方案中，所述装置包括生物可蚀材料。在一个实施方案中，所述装置包括具有所述生物可蚀材料的内部组合物柱。在一个实施方案中，所述生物可蚀材料的侵蚀按序打开允许沿着所述内部组合物柱的入口，其能够脉冲定量给药所述组合物。在一个实施方案中，所述活性成分由人工泪液、青光眼滴眼液、抗炎剂、非类固醇剂、抗生素、生物制剂、蛋白质、适体、核酸、细胞因子、血浆、类交感神经药(sympahtomemetics)、拟副交感神经药(parasympathomemetics)、前列腺素类似物、β阻断剂、α-激动剂、抗-VEGF剂和其他已知治疗眼睛或眼周组织疾病的药剂组成。在一个实施方案中，可以通过所述第三管接近所述弹性储存器，用于冲洗和回填的处理。在一个实施方案中，通过截止阀控制所述装置的所述流体的流出，所述阀通过操作者是易操作的，以在不需要治疗时的给定时间降低流动。在一个实施方案中，所述流动限制口调节所述组合物从所述装置的流出。在一个实施方案中，所述流动限制口包括至少一个ePTFE膜。例如，具有0.0003”+/-0.0001”(0.00762mm+/-0.00254mm)厚度和80％+/-10％多孔性和0.2至0.5微米的平均流孔大小的ePTFE。在一个实施方案中，所述流动限制口包括至少一层ePTFE材料。在一个实施方案中，在装置顶部的纳米至微米大小的孔用于控制流体的流出，而不是ePTFE材料来控制。在一个实施方案中，弹性储存器将流体+/-活性成分以0.1微升和30.0微升/天的固定速率传送至眼睛表面，持续最少一周。在另一个实施方案中，传送持续最少60天。

在一个实施方案中，本发明涉及一种泪腺系统给药装置，其包括：a)具有加料口和出口的储存器，b)连接所述出口的第一管，和c)包括连接所述第一管的流动限制口的第二管。在一个实施方案中，所述第一管和第二管包括一根连续的管。在一个实施方案中，所述储存器具有自压缩特性。在一个实施方案中，所述加样口和出口是同一个口。在一个实施方案中，所述储存器包括纳米孔材料。在一个实施方案中，所述储存器包括微孔材料。在一个实施方案中，装置的球组件1可以设计成仅用于固定而非传送(如foley导管固定部件)。在一个实施方案中，在装置的泪腺部分内部使用镍钛诺金属丝(或其他材料)弹簧10，随着流体释放其将内部活塞8拉向远端开口，以允许不变的流体传送，而不依赖于恒压弹性体球1。在一个实施方案中，装置包括生物可蚀或生物可降解材料6。在一个实施方案中，所述生物可蚀6或生物可降解材料6按序打开允许沿着所述内部流体柱的入口，其能够脉冲定量给药。在一个实施方案中，装置进一步包括微电机械系统(MEMS)弹簧压力调节器12。在一个实施方案中，ePTFE膜7可以用于调节所述装置远端的流出。例如，具有0.0003”+/-0.0001”(0.00762mm+/-0.00254mm)厚度和80％+/-10％多孔性和0.2至0.5微米的平均流孔大小的ePTFE。在一个实施方案中，可以将一层或多层ePTFE材料用于流动调节。图5显示了有角度的装置视图。图6显示了有角度的装置视图。图7显示了管远端关闭。图8A&B显示了装置的一个实施方案。图8A显示了由微孔球1组成的装置，所述微孔球可以将药物直接传送至组织空间，如鼻窦。其含有具有流动限制口/出口5的管(3，2)，所述流动限制口/出口5可以含有或不含远端膜7，其可以用作简单的充填口7(位于泪点或结膜/泪阜(caruncle)或周围组织)，按照需要再次充填微孔球1。然后球1将药物/流体渗出至靶标组织。图8B显示了镍钛诺笼13或其他结构部件可以用于对微孔球/储存器1施加压力。替代药物/组合物只通过远端口7传送，这一选择给予我们将药物从储存器1直接传送至周围组织的能力，使用或不使用还通过远端口的传送。一些疾病将得益于这种方法，如慢性鼻窦炎。图9显示了其中存在微孔球/弹性储存器1和远端膜7的装置，其中第一管2含有生物可蚀元件6和内部活塞8，并且出口9连接内部弹簧10，所述内部弹簧10连接所述内部活塞8，微电机械系统弹簧压力调节器12，并且生物可蚀材料6按序打开允许沿着所述内部组合物柱的入口，其能够脉冲定量给药活性剂组合物。图10显示了装置的一个实施方案，其中分开的镍钛诺装置13构造成在充填前围绕储存器1，使得镍钛诺笼13含有直的金属丝。一旦充满，储存器1将镍钛诺挤出，然后镍钛诺作用于非弹性或半弹性材料，将流体朝向顶部(出口)的流动限制膜7缓慢挤出。在一个实施方案中，装置包括储存器和第一管。在一个实施方案中，装置包括非弹性存储器，其包含在允许压缩所述储存器的周围材料内。在一个实施方案中，镍钛诺金属丝、弹簧或笼可以用于提供所述储存器的压缩。在一个实施方案中，储存器是基本上非弹性的。在一个实施方案中，所述储存器从微孔或纳米孔材料制得。在一个实施方案中，所述储存器内的组合物通过储存器材料的孔释放。在一些实施方案中，装置包括放置在所述储存器上的保护套。在一个实施方案中，所述套保护对抗进入鼻管或其他组织隔间的渗漏。在一个实施方案中，所述装置含有荧光材料或着色剂，以允许使用者(医生或病人)检测和确认位置。在一个实施方案中，将所述储存器植入围绕眼睛的鼻窦内。在一个实施方案中，泪点部分或远端允许弹性储存器中填入药物，但弹性储存器放置在鼻窦内并且允许药物通过微孔球传送。在一个实施方案中，通过泪阜或通过结膜植入泪点部分(与jones管的植入相似)，并且允许微孔球泵将药物直接传送至鼻窦或围绕眼睛的其他组织区域。在另一个实施方案中，除了传送至放置在泪点的具有孔的管的主要实施方案，装置通过微孔储存器传送药物。在一个实施方案中，压缩储存器以0.1微升和30.0微升/天的固定速率将流体+/-活性成分传送至眼睛表面，持续最少一周。在另一个实施方案中，传送持续最少60天。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗方法，包括：a)提供：i)包括泪管的患者，ii)泪腺系统给药装置，其包括：A)包括含有至少一种活性成分的组合物的弹性储存器，其中所述储存器能够插入所述围绕眼睛的组织内部，其包括但不限于泪囊、鼻窦和泪点区域；B)第一管，具有从所述储存器延伸从鼻-泪管内通过泪管的上部或下部的内腔，和C)第二管，连接所述第一管，具有连接所述第一管的流动限制口，其中所述第二管终止于接触眼睛泪膜的泪点中的所述流动限制口，b)将所述给药装置插入所述泪腺系统中；和c)使用所述泪腺系统给药装置，将所述组合物给药于所述患者。在一个实施方案中，所述储存器具有自压缩特性。在一个实施方案中，装置包括储存器和第一管。在一个实施方案中，装置包括非弹性储存器，其包含在允许压缩所述储存器的周围材料内。在一个实施方案中，镍钛诺金属丝、弹簧或笼可以用于提供所述储存器的压缩。在一个实施方案中，储存器是基本上非弹性的。在一个实施方案中，所述储存器从微孔或纳米孔材料制得。在一个实施方案中，所述储存器内的组合物通过储存器材料的孔释放。在一些实施方案中，装置包括放置在所述储存器上的保护套。在一个实施方案中，所述套保护对抗进入鼻管或其他组织隔间的渗漏。在一个实施方案中，所述装置含有荧光材料或着色剂，以允许使用者(医生或病人)检测和确认位置。在一个实施方案中，将所述储存器植入围绕眼睛的鼻窦内。在一个实施方案中，泪点部分或远端允许弹性储存器中填入药物，但弹性储存器放置在鼻窦内并且允许药物通过微孔球传送。在一个实施方案中，通过泪阜或通过结膜植入泪点部分(与jones管的植入相似)，并且允许微孔球泵将药物直接传送至鼻窦或围绕眼睛的其他组织区域。在另一个实施方案中，除了传送至放置在泪点的具有孔的管的主要实施方案，装置通过微孔储存器传送药物。在一个实施方案中，储存器以0.1微升和30.0微升/天的固定速率将流体+/-活性成分传送至眼睛表面，持续最少一周。在另一个实施方案中，传送持续最少60天。

定义

为了帮助理解本发明，以下定义了多个术语。本文中限定的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。如“一个(a)”、“一个(an”)和“该(the)”这样的术语不打算仅仅表示单个实体，而是包括可以用于说明的特定实例的总的类别。本文中的术语用于描述本发明的特定实施方案，但它们的使用没有将本发明划界，除了权利要求中列出的以外。

如本文中使用的，术语“病人”或“患者”是指任何活的哺乳动物生物体，如人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在特定的实施方案中，病人或患者是灵长类动物。人患者的非限制性实例是成人、青少年、婴儿和胎儿。

如本文中所用的“预防(prevention)”或“防治(preventing”)包括，但不限于：(1)抑制存在疾病风险和/或易患疾病但尚未经历或呈现疾病的任一种或全部病理学或症状学的患者或病人的疾病发作，其中这样的抑制可以是部分的或完全的，和/或(2)减缓存在疾病风险和/或易患疾病但尚未经历或呈现疾病的任一种或全部病理学或症状学的患者或病人的发作。

如本文中使用的，术语“药物”或“治疗剂”是指治疗或预防或减轻疾病或病症的症状的任何化合物和/或分子，包括但不限于药物或药物组合物。认为药物可以以治疗有效量或药物有效量来传送或存在。

如本文中使用的，“治疗有效量”或“药物有效量”表示给药于患者或病人用于治疗疾病时足以实现所述疾病治疗或缓解疾病或病症的一个或多个症状(例如，缓解疼痛)的含量。

如本文中所用的，术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”不限于其中治愈患者(例如，病人)并且疾病根除的情况。然而，在其他效果中，治疗还可以仅仅减轻症状、改善(一定程度)和/或延迟疾病进展。不打算将治疗限于其中疾病或痛苦治愈的情况。症状减轻就足矣。

如本文中所述的，术语“医疗装置”、“植入物”、“装置”、“医疗装置”、“医疗植入物”、“植入物/装置”等同义使用，来表示设计成部分或全部放入病人体内用于一个或多个治疗或预防目的(如，用于组织增大、造型、恢复生理功能、修复或恢复由疾病或外伤损伤的组织和/或将治疗剂传送至正常、损伤或患病的器官和组织)的任一种物体。尽管医疗装置通常由生物相容合成材料(例如，医学级不锈钢、镍钛诺、钛和其他金属；外源性聚合物，如聚氨酯、硅酮、PLA、PLGA、PGA、PCL)组成，但在医疗植入物的构造中也可以使用其他材料。尽管没有将本发明限于任何特定的装置，但与本发明特别相关的特定医疗装置或植入物包括支架、泪点塞、Crawford管、导管、泪管、眼睛或其他分流通关和给药系统。在一些实施方案中，装置结合了允许用标准成像装置观察的造影材料或不透明材料(例如，允许x-射线观察的钡)。

如本文中使用的，术语“药物储存器”是指含有药物或治疗剂的任何弹性结构。在优选的实施方案中，储存器由有弹性的塑料或硅酮制得。

如本文中使用的，术语“近端”是指朝向起始点放置的位置(例如，医生和泪腺植入装置之间)。

如本文中使用的，术语“远端”是指远离起始点放置的位置(例如，相对医生的泪腺植入装置的后面)。

如本文中使用的，术语“水凝胶”用于表示吸收或另外的保留材料(例如，吸附材料)，如，例如，超吸收聚合物、水状胶体和吸水的亲水性聚合物。在一些实施例中，术语“水凝胶”是指“干或脱水”状态的超吸收聚合物颗粒，更具体地，从无水到含有多达低于颗粒重量的水量的水，如低于约5％重量水的颗粒。在一些实施例中，术语“水凝胶”是指水凝胶没有膨胀时“干或脱水”状态的超吸收聚合物，并且还表示其水合或膨胀状态，更具体地，已经吸收了至少其重量的水的水凝胶，如其重量几倍的水。因为水凝胶材料吸收流体，其大小可以增大，并且其形状可以改变，例如，以倚靠至少一部分的泪小管壶腹或泪小管壁。

如本文中使用的，术语“药物”是指适用于药物治疗的任何活性剂，如药物化合物或药物。

如本文中使用的，术语“活性剂”是指对活的生物体发挥出作用的任何分子实体。

如本文中使用的，术语“聚合物”是指本领域公知的，含有一个或多个重复单体的任何有机大分子。

如本文中使用的，“共聚物”是指其中存在包括的至少两种类型的重复单体的任何聚合物。共聚物可以是嵌段共聚物，其中存在含有一种类型的多个重复单体的片段，结合含有第二种类型的多个重复单体的片段。

如本文中使用的，术语“亲水性聚合物”是指可以被水润湿的任何聚合物，即，不具有防水表面。亲水性聚合物可以吸收少量的水，例如，约0-100wt％的水，但与水凝胶-形成聚合物相同，体积没有大幅膨胀。

如本文中使用的，“植入的”是指将装置完全或部分放置在宿主内。当装置的一部分到达宿主或伸在宿主外时，装置是部分植入的。

如本文中使用的，术语“类固醇”是指含有由二十个键合在一起采用四个稠环形式的碳原子组成的核心的任何有机化合物：三个环己烷环(右图中称为环A、B和C)和一个环戊烷环(D环)类固醇通过连接这四个环核心的官能团和通过环的氧化状态而不同。类固醇的实例包括，但不限于，膳食胆固醇、性激素雌二醇和睾丸激素，以及抗炎药地塞米松。

如本文中使用的，术语“非类固醇抗炎剂”、“非类固醇抗炎药”通常是NSAID或NAID的缩写，但也表示非类固醇抗炎剂/止痛剂(NSAIA)或非类固醇抗炎药物(NSAIM)，是指具有止痛和退热(退烧)作用并且以较高剂量具有抗炎作用的任何药物。

如本文中使用的，术语“抗生素”是指杀灭或抑制细菌、真菌或其他微生物生长的任何化合物或物质。

如本文中使用的，术语“抗炎剂”是指抑制或防止免疫系统活性的所有药物。

如本文中使用的，术语“抗肿瘤剂”是指防止或抑制肿瘤细胞发育、成熟或扩散的所有药物。

如本文中使用的，术语“前列腺素类似物”是指结合前列腺素受体的所有分子。

如本文中使用的，术语“一氧化氮”或“一氧化二氮”是指具有化学式NO的任何二元双原子分子。

如本文中使用的，术语“内皮缩血管肽”是指在各种细胞和组织中产生的，在调节血管舒缩药活性、细胞增殖和激素产生中起作用的以及涉及血管病发展的由21个氨基酸残基组成的任何蛋白质。例如，内皮缩血管肽生物活性可以包括，但不限于，收缩血管、升高血压、降低眼压和保护神经组织免受退化。

如本文中使用的，术语“皮质类固醇”是指包括任何天然产生的类固醇激素或合成的类固醇激素类似物的一类化学物质。皮质类固醇涉及多个生理过程，包括，但不限于，应激应答、免疫应答以及炎症、碳水化合物代谢、蛋白质分解代谢、血液电解质水平和行为的调节。

如本文中使用的，术语“基于抗体的免疫抑制剂”是指具有免疫抑制活性的任何抗体(例如，多克隆的、单克隆的、Fab等)。

如本文中使用的，术语“药剂的释放”是指从植入装置发出的任何存在的药剂或其亚组分。

如本文中使用的，术语“类似物或相似物”是指结构上与母体化合物基本上相似但组成略有不同(例如，一个原子或官能团不同，增加或除去一个原子或官能团)的任何化合物。任何类似物可以具有或不具有不同于初始化合物的化学或物理特性并且可以具有或不具有提高的生物和/或化学活性。例如，与母体化合物相比，类似物可以更亲水，或其可以具有改变的反应性。类似物可以模拟母体化合物的化学和/或生物活性(即，其可以具有相似或相同的活性)，或，在一些情况中，可以具有提高的或降低的活性。类似物可以是初始化合物的天然或非天然产生(例如，重组)的变体。类似物的一个实例是突变蛋白质(即，其中删除、添加或用另一个氨基酸替代至少一个氨基酸的蛋白质类似物)和其他类型的化合物手性变体，以及结构异构体。类似物可以是直链化合物的支链或环状变体。例如，直链化合物可以具有是支链的或另外取代的以给予特定所需特性(例如，提高的亲水性或生物利用率)的类似物。

如本文中使用的，术语“衍生物”是指结构上与母体化合物相似的并且(实际上或理论上)可衍生自母体化合物的任何化学或生物上修饰的化合物形式。“衍生物”不同于“类似物”，因为母体化合物可以是起始材料来产生“衍生物”，而母体化合物不必定用作起始材料来产生“类似物”。类似物可以具有母体化合物不同的化学或物理特性。例如，与母体化合物相比，衍生物可以更亲水或可以具有改变的反应性。衍生(即，修饰)可以涉及分子内的一个或多个部分的取代(例如，官能团的改变)。例如，氢可以被卤素(如氟或氯)取代，或羟基(-OH)可以被羧酸部分(-COOH)替代。术语“衍生物”还包括母体化合物的缀合物和前药(即，可以在生理条件下转化成初始化合物的化学修饰衍生物)。例如，前药可以是活性剂的无活性形式。在生理条件下，前药可以转化成化合物的活性形式。例如，可以通过酰基基团(酰基前药)或氨基甲酸酯基团(氨基甲酸酯前药)替代氮原子上的一个或两个氢原子来形成前药。关于前药的更详细信息例如可以在Fleisher等，AdvancedDrugDeliveryReviews19(1996)115[1]中找到，按引用并入本文中。术语“衍生物”还用于描述母体化合物的所有溶剂化物，例如水合物或加合物(例如，与醇的加合物)、活性代谢物和盐。可以制备的盐的类型取决于化合物内部的部分的性质。例如，酸性基团，例如羧酸基团，可以形成例如碱金属盐或碱土金属盐(例如，钠盐、钾盐、镁盐和钙盐)，以及与生理学上可耐受的季铵离子的盐，与氨和生理学上可耐受的有机胺(如，例如，三乙胺、乙醇胺或tris-(2-羟乙基)胺)的酸加成盐。碱基团可以例如与无机酸(如盐酸、硫酸或磷酸)或与有机羧酸和磺酸(如，乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或p-甲苯磺酸)形成酸加成盐。同时含有碱基团和酸基团的化合物，例如除了碱性氮原子以外的羧基基团，可以作为两性离子存在。可以通过本领域技术人员已知的常规方法，例如，通过在溶剂中将化合物与无机酸或有机酸或碱混合，或通过阳离子交换或阴离子交换从其他盐，来获得盐。

如本文中使用的，术语“抑制剂”或“拮抗剂”是指防止生物过程发生和/或减缓生物过程发生的速率和/或减缓生物过程发生的程度的任何制剂。所述过程可以是一般过程，如结疤，或指特定的生物作用，如，例如，导致细胞因子释放的生物过程。

如本文中使用的，术语“激动剂”是指刺激生物过程或生物过程发生的速率或程度的任何制剂。所述过程可以是一般过程，如结疤，或指特定的生物作用，如，例如，导致细胞因子释放的生物过程。

如本文中使用的，术语“抗微管剂”应当理解为包括例如通过防止或稳定化聚合作用而损害微管功能的任何蛋白质、肽、化学物质或其他分子。稳定微管聚合作用的化合物在本文中称为“微管稳定剂”。可以利用多种方法来测定特定化合物的抗微管活性，包括例如Smith等(CancerLett.79(2):213-219，1994)[2]和Mooberry等(CancerLett.96(2):261-266，1995)[3]所述的试验，将两篇都按引用并入本文中。

本文中所述的任何浓度范围、百分比范围或比例范围理解为包括该范围内的任何整数的浓度、百分比或比例及其分数，如整数的十分之一和百分之一，除非另外指出。此外，本文中涉及任何物理特征(如聚合物亚基、大小或厚度)所述的任何数值范围，理解为包括所述范围内的任何整数，除非另外指出。应当理解以上和本文中别处使用的术语“一种(a)”和“一种(an)”是指“一种或多种”列举的组分。例如，“一种(a)”聚合物是指一种聚合物或包含两种或多种聚合物的混合物。如本文中使用的，术语“约”表示±15％。

如本文中使用的，术语“生物材料”是指合成或天然来源的任一种物质(除了药物)或物质的组合，其可以用于任何时间段，作为治疗、增大或替代身体的任何组织、器官或功能的系统的整体或一部分。

如本文中使用的，术语“生物相容性”是指材料在特定的应用中以合适的宿主应答进行的能力。

如本文中使用的，术语“弹性极限”或“屈服强度”是指材料开始塑性变形的应力。在屈服点之前，材料将弹性变形并且除去所施加的应力后将恢复至初始形状。一旦通过屈服点，一些变形部分将是永久性的且不可逆转。

如本文中使用的，术语“弹性的”是指对其施加力时具有非常大变形性的材料，且具有完全可复原性，表明除去这些力时，物体将恢复至初始形状和大小。这样的特征也称为橡胶弹性。这样的“弹性”材料的分子需求：材料必须由聚合物链组成，需要在应力下改变构造和延伸。聚合物链必须是高柔性的。需要能够进行构造改变(不是w/玻璃状的、晶体、僵硬的材料)。聚合物链必须结合在网络结构中。需要避免不可逆的链滑动(永久变形)。100个单体中的一个必须连接两个不同的链。连接(嵌段共聚物中的共价键、晶体、玻璃状结构域)。弹性聚合物的实例包括橡胶、乳胶、合成橡胶、氯丁橡胶、硅酮等。

如本文中使用的，术语“非弹性的”是指对其施加力时具有低的变形性或无变形性的材料。超过应变极限，非弹性材料将经受不可逆的变形。聚合物链不是弹性的，并且不能容易地进行构造改变。这些可能经受不可逆的链滑动(永久变形)。实例包括玻璃、硬塑料、无定形玻璃状聚合物等。

如本文中使用的，术语“半弹性的”是指对其施加力时具有适度变形性的材料，具有完全可恢复性，表示除去这些力时，物体将恢复至其初始形状和大小。存在多种半弹性聚合物。半晶体聚合物的实例是线性聚乙烯(PE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚四氟乙烯(PTFE)或全归聚丙烯(PP)。

如本文中使用的，术语“自压缩”是指将材料加入储存器并充满至变形时，形成弹力来压缩储存器内的材料。这种自压缩提供了启动储存器内的材料从储存器分配出来的力，通过流动限制口或通过强制扩散分配出来。

如本文中使用的，术语“支架”是指插入身体的天然通道/导管中以防止或抵抗疾病诱发的、定位的流动阻塞的任何人造“管”。术语还指用于临时支撑这样的天然导管开口以允许进行外科手术的管。

如本文中使用的，术语“分流通管”是指插入身体中以形成孔或通道来允许流体在两个区域之间移动的任何人造“管”。这样的管可以是临时植入的或可以是永久性的。

如本文中使用的，术语“Foley导管”是指常常通过尿道进入膀胱的弹性管。该管具有沿着其长度向下运行的两个分开的通道或腔。一个腔在两端都有开口，并且允许尿液排入收集袋中。另一个腔在外侧端具有阀并连接顶部的球；该球充满无菌水，或其他流体/气体，将其置于膀胱内部时，以阻止其滑出。

如本文中使用的，术语“导管”是指可以插入身体腔、管或脉管中的任何管。导管由此允许排泄、给予流体或气体或外科手术工具的进入。插入导管的过程是导管插入术。在大部分使用中，导管是细的、弹性管(“软”导管)，尽管在一些使用中，是较大的、固体(“硬”)导管。临时或永久性地留在体内的导管，可以称为留置导管。永久性插入的导管可以称为permcath。

如本文中使用的，术语“微电机械系统”或“MEMS”是指非常小的装置的技术。MEMS与分子纳米技术或分子电子学的假想视觉是分开的并且截然不同。MEMS由1至100微米大小(即，0.001至0.1mm)的组件构成，并且MEMS装置通常大小范围为20微米(米的百万分之20)至毫米(即，0.01至1.0mm)。它们通常由处理数据的中心部件(微处理器)和几个与周围环境相互作用的组件(如，微传感器)组成。

如本文中使用的，术语“PLGA或聚(乳酸-共-乙醇酸)”是指一种共聚物，并且由于其生物可降解性和生物相容性，被美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗装置。已经针对缓慢药物释放研究了PLGA[4]。

如本文中使用的，术语“聚乙二醇”(缩写PEG)是指任何聚醚化合物。例如，作为聚环氧乙烷(PEO)或聚氧乙烯(POE)，根据其分子量()，可以商业购得PEG。

附图描述

结合至说明书中并形成说明书一部分的附图说明了本发明的几个实施方案，并且与描述一起，用于解释本发明的原理。附图只是用于说明本发明的优选实施方案的目的，并不是解释为限制本发明。

图1显示了目前使用的插入次泪点的泪管塞的一个实例。一些泪管塞用作药物释放平台，但含有非常有限的储存器并且依赖于与泪膜的天然相互作用和泪液分布，来用于治疗剂的分散。

图2显示了本发明设计的一个实例。这个模型显示了膨胀和压缩的储存器。这个装置提供了通过连接管部分的流动限制口的治疗剂的受控释放，所述管部分从泪腺系统(显示于图3A-F)的泪点伸出。

图3A-F显示了适当地插入泪腺系统内的膨胀装置、泪腺系统的一部分和自动膨胀的装置的实例。图3A显示了自动膨胀的装置。图3B显示了装置与其相互作用的泪腺系统的主要部分。图3C显示了装置的一个实施方案，其中存在两组通过每个泪管延伸至每个泪点(分别是主泪点和次泪点，上泪点和下泪点)的管。该装置可以具有一组或两组管。图3D显示了具有两组管的装置的实施方案，但没有第三组冲洗/回填管。图3E显示了优选的实施方案，具有单组终止于流动限制口5的管的装置，所述口终止于上(主)泪点。图3F显示了具有单组终止于流动限制口5的管的装置，所述口终止于下(次)泪点。

图4显示了泪腺系统的图。在本文中，上下泪管聚集于鼻-泪管中。设想该装置从位于泪囊的储存器伸出并且通过具有流动限制口5的管从储存器伸出，进入上或下泪管中，并终止于泪点(punctalacrimalia)(泪点(punctum))。

图5显示了有角度的装置视图。

图6显示了有角度的装置视图。

图7显示了管远端闭合。

图8A&B显示了装置的一个实施方案。图8A显示了由微孔球1组成的装置，所述微孔球可以将药物直接传送至组织空间，如鼻窦。其含有具有流动限制口/出口5的管(3，2)，其可以含有或不含远端膜7，其可以用作简单的充填口7(位于泪点或结膜/泪阜(caruncle)或周围组织)，按照需要再次充填微孔球1。然后球1将药物/流体渗出至靶标组织。图8B显示了镍钛诺笼13或其他结构部件可以用于对微孔球/储存器1施加压力。

图9显示了其中存在微孔球/弹性储存器1和远端膜7的装置，其中第一管2含有生物可蚀元件6和内部活塞8，并且出口9连接内部弹簧10，所述内部弹簧10连接所述内部活塞8，微电机械系统弹簧压力调节器12，并且生物可蚀材料6按序打开允许沿着所述内部组合物柱的入口，其能够脉冲定量给药活性剂组合物。

图10显示了装置的一个实施方案，其中分开的镍钛诺装置13构造成在充填前围绕储存器1，使得镍钛诺笼13含有直的金属丝。一旦充满，储存器1将镍钛诺挤出，然后镍钛诺作用于非弹性或半弹性材料，将流体朝向顶部(出口9)的流动限制膜7缓慢挤出。

参考数字列表

1弹性储存器

2第一管

3第二管

4第三管

5含有流动限制能力的面板

6生物可蚀元件

7远端膜

8内部活塞

9出口

10内部弹簧

11内部活塞

12微电机械系统弹簧压力调节器

13镍钛诺笼

发明详述

为了治疗眼睛感染、眼睛的炎症、青光眼和其他眼病或失调，常常需要将药物给药于眼睛。常规的给药方法是通过局部滴眼液施加于眼睛表面。局部滴眼液，尽管有效，但也可以是无效的。作为一个实例，将滴眼液滴入眼睛时，常常溢出结膜囊(即，眼睛和眼睑之间的袋子)，由于睑缘的溢出和溢出至脸颊上，引起相当大部分的滴眼液流失。此外，保留在眼睛表面上的大部分滴眼液可以洗掉，进入并通过泪小管，由此在可以治疗眼睛之前稀释了药物的浓度。此外，局部施用的药物常常具有峰眼睛作用，在施用后持续约两个小时，此后，应当施用另外的药物来维持所需的药物治疗益处，但常常没有。

使眼病管理的困难性复杂的还一个原因是，病人常常没有按照处方使用他们的滴眼液。这种差的顺从性可以是由于例如由滴眼液引起的并且是病人经受的初始刺痛或灼伤感导致的。将滴眼液滴入自己的眼睛中可能是困难的，部分是由于保护眼睛的正常反射。由于关节炎、抖动和退化的视力，年龄较大的病人可能具有其他的滴入滴眼液的问题。儿科和精神病群体同样也有困难。

通过阻断泪流从眼睛进入并且通过泪小管来治疗干眼病的病症。这涉及通过缝合泪点开口或通过使用电或激光烙术来密封泪点开口来闭合小管。尽管这样的程序可以提供所需的阻断泪流从而治疗干眼病的结果，但它们不幸地是不可逆的，没有可重建的外科手术。

在不同于眼睛管理的领域中，呼吸相关(例如，过敏)疾病或失调的控制常常需要可重复的人工消化或其他药物的摄入，并且同样，由于缺乏病人顺从性或非定位药物传送，可能是无效的。

治疗装置

存在各种设计来解决眼睛和泪腺系统相关病症的治疗装置。其中主要的是泪点塞。存在几种装置，其具有有用的特征，但不具有本发明的优点。

在一篇参考文献中，Sim，S.等，“CompositeLacrimalInsertandRelatedMethods，”，QLT拥有的美国专利申请20100034870，申请12/432,553，4/29/2009提交[5]，公开了一种由可取出的、药物释放泪腺植入物。将该塞子植入患者的泪点。这样的泪点塞包括药物芯，其随着传送至泪膜而被侵蚀，其依赖于泪液移动来溶解药物芯。药物芯是固定的并且需要泪液流进和流出储存器来用于药物分配。这篇申请没有教导本发明的弹性储存器系统以及将流体积极“推”入泪膜中。

在另一篇参考文献中，Hubbell，J.A.等“PhotopolymerizableBiodegradableHydrogelsasTissueContactingMaterialsandControlled-ReleaseCarriers，”，3/1/1993提交的OcularTherapeutix拥有的美国专利5,410,016[6]，公开了一种基于生物可降解PEG的系统，也用于泪点塞传送。这篇没有描述具有本发明弹性储存器的装置。

在另一篇参考文献中，Rodstrom，T.R.等，“PunctalPlugsandMethodsofDeliveringTherapeuticAgents”，1/30/2008提交的美国专利申请20080181930[7]，公开了另一种泪点塞给药系统，其具有硅酮基质和眼药，聚对二甲苯基聚合物涂覆在一部分的外表面上。这种给药方法是主动性的，利用了药物溶解在眼睛的泪膜中。有塞子和延伸部分，但缺乏本发明的储存器。

在另一篇参考文献中，Borgia，M.J.等，“PunctalPlugsfortheDeliveryofActiveAgents”，6/7/2007提交的美国专利申请20070298075[8]，公开了另一个具有缓慢药物释放的泪点塞实例。该参考文献没有描述本发明的储存器。

在另一篇参考文献中，Beeley，N.R.F.和Coldren，B.A.“PunctalPlugsforControlledReleaseofTherapeuticAgents，”，3/8/2011提交的美国专利申请20110251568[9]，公开了几种类型的泪点塞，但在一个实施例中，所述塞包括延伸的“储存器”，其是略微可渗透的并且延伸至泪管中。参考文献没有描述本发明的弹性储存器或位于泪囊中的储存器。

在另一篇参考文献中，Brubaker，M.J.等，“SustainedReleaseDrugDeliveryDevices，”，7/25/2002提交的WIPO专利申请WO2002/056863申请PCT/US2001/048804[10]，公开了另一种用于药物分配的塞装置。该参考文献没有描述本发明的弹性储存器或位于泪囊中的储存器。

在另一篇参考文献中，Rapacki，A.R.等，“LacrimalImplantsandRelatedMethods，”，2/23/2010提交的美国专利申请20100274204[11]，公开了另一种泪给药系统，其是泪点塞的延伸形式，具有另外的锚定臂，插入时沿着泪管向下延伸。该参考文献描述了使用“球”作为结构元件来放置装置，没有作为含有药物的储存器。该参考文献没有描述本发明的弹性储存器或位于泪囊中的储存器。

在另一篇参考文献中，Cohan，B.E.“OpthalmicInsertandMethodforSustainedReleaseofMedicationtotheeye”，4/7/2000提交的欧洲专利EP1891942B1申请EP1178779A1，公开了用于泪管插管的装置(泪排出通路)，用于治疗泪管阻塞。另外，该装置的内部部分可以作为药物的储存器，药物可以通过装置上的孔基于装置的特定几何学以受控方式释放。这种受控的速率仍然是基于药物的泪溶解和泪膜对存储器的渗透。该参考文献没有描述本发明的弹性储存器或位于泪囊中的储存器。

在另一篇参考文献中，Murube等，(2003)SubcutaneousAbdominalArtificialTearsPump-ReservoirforSevereDryEyes，Orbit22(1)，29[13]，公开了放置在腹部的皮下组织下的植入泵-储存器装置的研究，所述装置用于给严重干眼病病人的眼睛表面提供人工泪液。尽管这个系统提供了储存器，但该系统使用电泵并且储存器的位置远离泪囊。该参考文献没有描述本发明的弹性储存器或位于泪囊中的储存器。

优选实施方案的详述

本发明涉及一种设计为泪腺系统给药装置的植入医疗装置。其是一种泪腺系统装置，可以植入相连的柔性弹性储存器，使得远端边缘接近于邻接上或下泪点的泪膜并且相对端由形成弹性储存器(放置在泪囊中)的柔性材料组成，所述储存器可以装满活性成分，如药物或其他治疗溶液。一旦装满，活性成分将从弹性储存器“推”至远端开口，其接近泪膜、药物随后进入泪膜并且被眼睛组织吸收，以治疗眼病。该装置还可以通过泪管系统的终端连接或不连接鼻腔。药物从装置的球中排出完全依赖于弹性储存器恢复至未膨胀状态的努力。不需要活动泵。这个装置的最终目标是长期地以规律和恒定的方式将药物传送至眼睛表面。使用泪点塞或泪塞将药物传送至泪膜的其他装置通过接触泪膜后分解的药物芯来传送药物。

尽管没有限制本发明，在与引入Crawford管相似的插入方法中，装置的一种插入方法将塌陷的装置引至泪点侧上。设想塌陷的装置储存器通过泪点和小管拟合，其中装置的储存器将停留在泪囊中，允许装满治疗剂时膨胀。在一个实施方案中，将润滑剂结合系统，以允许更顺滑地无损伤插入。在该实施方案中，装置含有更多的来自储存器的管，允许从鼻泪管接近储存器，用于冲洗和回填。在一个实施方案中，通过各种方式接近更多的管，包括，但不限于，管上的小夹子、槽型锁系统中的槽、闭合的扣锁/零钱包系统，或管末端的完全闭合或夹紧。尽管没有限制该装置，但设想该装置将顺从标准的解剖学大小变化。在一个实施方案中，该装置可以用于各种大小和年龄范围的患者。在一个实施方案中，装置不适用于特定患者，包括，但不限于，鼻泪腺系统具有创伤的患者、患有慢性鼻炎或泪囊炎的患者。泪囊炎是鼻泪囊的炎症，常常由鼻泪管阻塞或感染引起。在一个实施方案中，装置起作用和供应至少两个月或长于六十天。在治疗干眼病或青光眼的特定情况中，装置治疗将持续至少两个月。在病症的外科手术后治疗的情况中，如白内障，将涉及二至六周范围的治疗，可能更长。

单独直立的装置设计的一个实施方案显示于图2中，植入的泪腺系统的显示于图3中。图2和图3显示了具有可充填和冲洗和回填…等的加样口和出口的弹性储存器1。这可以由弹性塑料或硅酮制得。在通过连接所述出口的第一管2移动之前，治疗剂储存在储存器1和连接所述加样口的第三管4中，并且第二管3包括连接所述第一管2的流动限制口5。在一个实施方案中，所述流动限制口5是含有流动限制能力的面板。在一个实施方案中，第一根和第二管包括一根连接储存器1的出口的连续管，其终止于所述流动限制口5。在一个实施方案中，所述流动限制口5包括远端膜7。在一个实施方案中，如图3中证明，装置包括连接储存器1出口的第二组的第一根2和第二管3，其终止于所述流动限制口5。第三管4通过鼻泪管连接鼻腔，以允许弹性储存器1的冲洗或回填。第三管4的终端可以夹合或夹紧，以防水。第二管3开口于外部泪点和泪膜。阀机制或小口径开口将控制流体从这个远端面板流向泪膜；将这称为流动限制口5。可以通过改变弹性储存器特征和/或面板处的远端流动限制机制来改变流速。第一管2是装置的小管(待插入泪管中)部分，所述装置含有将弹性储存器1连接第二管3和泪膜的腔。

在一个实施方案中，装置的球组件1可以设计成仅用于固定而非传送(如foley导管固定部件)。在一个实施方案中，在装置的泪腺部分内部使用镍钛诺金属丝(或其他材料)弹簧10，随着流体释放其将内部活塞8拉向远端开口，以允许不变的流体传送，而不依赖于恒压弹性体球1。在一个实施方案中，装置包括生物可蚀或生物可降解材料6。在一个实施方案中，所述生物可蚀6或生物可降解材料6按序打开允许沿着所述内部流体柱的入口，其能够脉冲定量给药。在一个实施方案中，装置进一步包括微电机械系统(MEMS)弹簧压力调节器12。在一个实施方案中，ePTFE膜7可以用于调节所述装置远端的流出。在一个实施方案中，这样的远端膜7将控制流体从这个远端面板流向泪膜；将这称为流动限制口5。例如，具有0.0003”+/-0.0001”(0.00762mm+/-0.00254mm)厚度和80％+/-10％多孔性和0.2至0.5微米的平均流孔大小的ePTFE。在一个实施方案中，可以将一层或多层ePTFE材料用于流动调节。图5显示了有角度的装置视图。图6显示了有角度的装置视图。图7显示了管远端关闭。图8A&B显示了装置的一个实施方案。图8A显示了由微孔球1组成的装置，所述微孔球可以将药物直接传送至组织空间，如鼻窦。其含有具有流动限制口/出口5的管(2，3)，其可以含有或不含远端膜7，其可以用作简单的充填口7(位于泪点或结膜/泪阜(caruncle)或周围组织)，按照需要再次充填微孔球1。然后球1将药物/流体渗出至靶标组织。图8B显示了镍钛诺笼13或其他结构部件可以用于对微孔球/储存器1施加压力。替代药物/组合物只通过远端膜7或流动限制口5传送，这一选择提供了将药物从储存器1直接传送至周围组织的能力，使用或不使用还通过远端口的传送。一些疾病将得益于这种方法，如慢性鼻窦炎。图9显示了其中存在微孔球/弹性储存器1和远端膜7的装置，其中第一管2含有生物可蚀元件6和内部活塞8，并且出口9连接内部弹簧10，所述内部弹簧10连接所述内部活塞8，微电机械系统弹簧压力调节器12，并且生物可蚀材料6按序打开允许沿着所述内部组合物柱的入口，其能够脉冲定量给药活性剂组合物。图10显示了装置的一个实施方案，其中分开的镍钛诺装置13构造成在充填前围绕储存器1，使得镍钛诺笼13含有直的金属丝。一旦充满，储存器1将镍钛诺挤出，然后镍钛诺作用于非弹性或半弹性材料，将流体朝向顶部(出口)的流动限制膜7缓慢挤出。在一个实施方案中，弹性储存器1以0.1微升和30.0微升/天的固定速率将流体+/-活性成分传送至眼睛表面，持续最少一周。在另一个实施方案中，传送持续最少60天。

在一个实施方案中，装置包括储存器1和第一管。在一个实施方案中，装置包括非弹性存储器1，其包含在允许压缩所述储存器1的周围材料内。在一个实施方案中，镍钛诺金属丝、弹簧或笼13可以用于提供所述储存器1的压缩。在一个实施方案中，储存器1是基本上非弹性的。在一个实施方案中，所述储存器1从微孔或纳米孔材料制得。在一个实施方案中，所述储存器1内的组合物通过储存器材料的孔释放。在一些实施方案中，装置包括放置在所述储存器上的保护套。在一个实施方案中，所述套保护对抗进入鼻管或其他组织隔间的渗漏。在一个实施方案中，所述装置含有荧光材料或着色剂，以允许使用者(医生或病人)检测和确认位置。在一个实施方案中，将所述储存器植入围绕眼睛的鼻窦内。在一个实施方案中，泪点部分或远端允许弹性储存器中填入药物，但弹性储存器1放置在鼻窦内并且允许药物通过微孔球传送。在一个实施方案中，通过泪阜或通过结膜植入泪点部分(与jones管的植入相似)，并且允许微孔球泵将药物直接传送至鼻窦或围绕眼睛的其他组织区域。在另一个实施方案中，除了传送至在泪点位置具有孔的管的主要实施方案，装置通过微孔储存器传送药物。

如以上所讨论的，本发明提供了涉及泪、眼睛、鼻窦和/或眼周组织系统植入装置的组合物、方法和装置，其很大程度上提高了传送治疗剂的能力，这与简单的顺向涉及相一致并且量比目前可获得的大。在一个方面中，本发明提供了各种治疗剂和泪、眼睛、鼻窦和/或眼周组织系统植入物的组合，用于医疗干预、持续医疗和/或美容或重建外科手术。在一个方面中，本发明是用于医疗干预、持续医疗和/或美容或重建外科手术的泪、眼睛、鼻窦和/或眼周组织系统治疗剂传送装置。

在一些实施例中，抗微生物剂可以沉积或充满植入体的外表面的至少一部分，以进一步防止植入体上的微生物生长。在一个实施例中，抗微生物涂层可以包括选自2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇、5-溴-5-硝基-1,3-二噁烷、7-乙基二环噁唑烷、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、硼酸、溴硝丙二醇、氯化十六烷吡啶、双氯苯双胍己烷二葡糖酸盐、氯乙酰胺、氯丁醇、氯甲基异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉、dimethoxane、二甲基噁唑烷、二甲基羟甲基吡唑、氯二甲酚、脱氢乙酸、重氮烷基脲、二氯苄醇、DMDM乙内酰脲、乙醇、甲醛、戊二醛、六氯酚、合克替啶、己亚甲基三胺、咪唑烷基脲、碘丙炔正丁胺甲酸酯、异噻唑啉酮、methenammoniumchloride、甲基二溴戊二腈、MDM乙内酰脲、二甲胺四环素、正苯基苯酚、p-氯-m-甲酚、对羟基苯甲酸酯类(对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯)、苯乙醇、苯氧乙醇、吡罗克酮乙醇胺、聚氨基丙基双胍、聚甲氧基二环噁唑烷、聚氧甲烯、聚季铵盐-42、苯甲酸钾、山梨酸钾、丙酸、季铵盐-15、利福平、水杨酸、二硫化硒、硼酸钠、碘酸钠、羟甲基甘氨酸钠、丙酸钠、羟基吡啶硫酮钠、山梨酸、硫柳汞、三氯生、三氯卡班、十一碳烯酸、酚磺酸锌和羟基吡啶硫酮锌。在一个实施例中，抗微生物涂层可以包括选自乳酸银、磷酸银、柠檬酸银、醋酸银、苯甲酸银、氯化银、碘化银、碘酸银、硝酸银、磺胺吡啶银、棕榈酸银或其一种或多种混合物的材料。在一个实施例中，抗微生物涂层可以包括抗生素或防腐剂中的至少一种。例如，抗微生物涂层可以包括平均持续数小时至一天的临时性麻醉剂。再在其他实施例中，抗微生物涂层可以包括用于治疗潜在疾病的药物，用于即时作用的大丸药。

其中，治疗剂(或简单地“药剂”)可以包括从以下或其等价物、衍生物或类似物的一种或任意组合制得的药物，包括，抗青光眼药(例如，肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂(β阻断剂)、碳酸酐酶抑制剂(CAI，全身性或局部的)、拟副交感药、前列腺素和低血压脂质，及其组合)、抗微生物剂(例如，抗生素、抗病毒剂、抗寄生物剂、抗真菌剂等)、皮质类固醇或其他抗炎剂(例如，NSAID或其他止痛剂和疼痛控制化合物)、解充血药(例如，血管收缩剂)、防止改变免疫应答的药剂(例如，抗组胺剂、细胞因子抑制剂、白细胞三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫调节剂)、肥大细胞稳定剂、睫状肌麻痹药、瞳孔放大剂等。

可用药剂的实例包括，但不限于，凝血酶抑制剂；抗血栓形成性药；溶血栓药；溶纤维蛋白剂；血管痉挛抑制剂；血管舒张药；抗高血压剂；抗微生物剂，如抗生素(如四环素、氯四环素、枯草杆菌素、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、利福平、卷须霉素、托普霉素、庆大霉素、红霉素、青霉素、磺酰胺、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺异噁唑、硝基糠腙、丙酸钠)、抗真菌剂(如两性霉素B和咪康唑)和抗病毒剂(如碘苷三氟胸苷、无环鸟苷(acyclovir)、丙氧鸟苷(gancyclovir)、干扰素)；表面糖蛋白受体的抑制剂；抗血小板剂；抗有丝分裂药；微管抑制剂；抗-分泌剂；活性抑制剂；重塑抑制剂；反义核苷酸；抗-代谢物；抗增殖剂(包括抗血管生成剂)；抗癌化疗剂；抗炎剂(如氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松21-磷酸盐、肤轻松、甲羟松、甲强龙、泼尼松龙21-磷酸盐、醋酸泼尼松龙、fluoromethalone、倍他米松、去炎松、去炎舒松)；非类固醇抗炎药(NSAID)(如水杨酸盐、消炎痛、布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬、吡罗昔康吲哚美辛、布洛芬、naxopren、吡罗昔康和萘丁美酮)。考虑与本发明的泪腺植入物一起使用的此类抗炎类固醇的实例包括去炎舒松(一般名称)和皮质类固醇，其包括，例如，去炎松、地塞米松、肤轻松、可的松、氢化泼尼松、flumetholone及其衍生物)；抗过敏药(如色甘酸钠、安他唑啉、methapyriline、氯屈米、西替利嗪、吡拉明、非尼腊明)；抗增殖剂(如1,3-顺视黄酸、5-氟尿嘧啶、紫杉酚、雷帕霉素、丝裂霉素C和顺铂)；解充血药(如苯肾上腺素、萘唑啉、四氢唑啉)；缩瞳药和抗-胆碱酯酶(如匹鲁卡品、水杨酸盐、卡巴胆碱、乙酰胆碱氯化物、毒扁豆碱、依色林、二异丙基氟磷酸盐、二乙氧膦酰硫胆碱碘、地美溴铵)；抗肿瘤药(如亚硝脲氮芥、顺铂、氟尿嘧啶；免疫药(如疫苗和免疫刺激剂)；激素剂(如雌激素、雌二醇、孕激素、孕酮、胰岛素、降钙素、甲状旁腺激素、肽和抗利尿素下丘脑释放因子)；免疫抑制剂、生长激素拮抗剂、生长因子(如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、转化生长因子β、生长激素、纤连蛋白)；血管生成抑制剂(如血管增生抑制素、醋酸阿奈可他、凝血栓蛋白、抗-VEGF抗体)；多巴胺激动剂；放射性治疗剂；肽；蛋白质；酶；胞外基质；组分；ACE抑制剂；自由基清除剂；螯合剂；抗氧化剂；抗聚合酶；光力治疗剂；基因治疗剂；和其他治疗剂，如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前体，包括抗青光眼药，包括β-阻断剂，如噻吗咯尔、倍他索洛尔、左布诺洛尔、阿替洛尔和前列腺素类似物，如比马前列素、曲伏前列素、拉坦前列素等；碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺、多唑胺、布林唑胺、甲醋唑胺、二氯苯碘胺、醋唑磺胺；和神经保护剂，如lubezole、尼莫地平和相关化合物；和拟副交感药，如匹鲁卡品、卡巴胆碱、毒扁豆碱等。

可以与本发明泪腺植入物一起使用的其他药剂包括，但不限于，依据美国联邦食品、药品和化妆品法的505章节或依据公共健康服务法已经批准的药物。本发明的泪腺植入物还可以与本专利文件提交日相同，早于，或晚于本专利文件提交日具有或记录的FDA橙皮书中所列的药物。例如，这些药物包括但不限于，其中，多唑胺、奥洛他定、曲伏前列素、比马前列素、环孢菌素、溴莫尼定、莫西沙星、托普霉素、布林唑胺、无环鸟苷、马来酸噻吗咯尔、酮咯酸氨丁三醇、醋酸氢化泼尼松、透明质酸钠、奈帕芬胺、溴酚酸、双氯芬酸、氟比洛芬、suprofenac、binoxan、patanol、地塞米松/托普霉素组合、莫西沙星或无环鸟苷。

可以用上述药剂治疗的疾病或失调的实例包括，但不限于，青光眼、外科手术前和外科手术后的眼睛治疗、干眼病、抗眼过敏、抗感染、外科手术后的炎症或疼痛，或呼吸相关的失调，如过敏。在一些实施例中，治疗剂可以包括润滑剂或表面活性剂，例如，用于治疗干眼病的润滑剂。在其他实施例中，治疗剂可以包括能够吸收来自眼睛的眼泪的吸收剂。

尽管设想治疗剂的形式是液体，通过连接储存器的出口流动限制释放，但还可能的是药物供给可以包括一种或多种能够提供一种或多种药剂持续释放的生物相容性材料。例如，生物可降解基质、多孔药物供给或液体药物供给。可以从生物可降解或非生物可降解聚合物形成包括药剂的基质。在一些实施例中，非生物可降解药物供给可以包括，但不限于，硅酮、丙烯酸酯、聚乙烯、聚氨酯、聚氨酯、水凝胶、聚酯(例如，来自E.I.DuPontdeNemoursandCompany，Wilmington，Del.的)、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀的PTFE(ePTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、尼龙、挤出的胶原蛋白、聚合物泡沫、硅酮橡胶、聚乙烯对苯二酸酯、超高分子量聚乙烯、聚碳酸酯尿烷、聚氨酯、聚酰亚胺、不锈钢、镍-钛合金(例如，镍钛诺)、钛、不锈钢、钴-铬合金(例如，来自ElginSpecialtyMetals，Elgin，Ill.的；来自CarpenterMetalsCorp.，Wyomissing，Pa.的)。在一些实施例中，生物可降解药物供给可以包括一种或多种生物可降解聚合物，如蛋白质、水凝胶、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(L-乙醇酸)(PLGA)、聚乙交酯、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚(氨基酸)、聚二噁烷酮、聚已酸内酯、聚葡糖酸酯、聚乳酸-聚乙烯氧共聚物、修饰的纤维素、胶原蛋白、聚原酸酯、聚羟基丁酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯、聚(α-羟基酸)及其组合。在一些实施例中，药物供给可以包括水凝胶聚合物。任何药物供给基质必须能够通过之前所述的出口压缩受控释放。

实施例

为了证明和进一步说明本发明的一些优选实施方案和方面，提供了以下实施例，并且不是解释为限制其范围。

实施例1

一个实施方案，支持数据

已知人工泪液和其他局部药物的各种流体特性以及待使用的可能的材料的弹性组分，进行了样品计算来形成用于实验的逻辑起始场所。以下是针对3个样品类型(PTFE、硅酮橡胶、聚酰亚胺)中的每一个进行的计算的概述。使用电子表格、Benoulli’s流动方程以及球材料的弹性特性，如杨氏模量和远端的直径，计算了以下的估算值，以获得7微升/天的流速，并且允许球工作100天：

PTFE：

内管直径：1.56×10^-6m

弹性储存器容积：7×10^-4L

聚酰亚胺：

内管直径：8.43×10^-7m

弹性储存器容积：7×10^-4L

硅酮橡胶：

内管直径：3.37×10^-6m

弹性储存器容积：7×10^-4L

通过首先假设内管直径和起始弹性储存器体积来进行这些计算。计算对应于弹性储存器体积的膨胀球的表面积，并且因此知道球的半径。已知球的表面积，使用杨氏模量来计算球对流体施加的压力并且因此计算出球内部的净压。已知这个压力，流体的密度和远端点自由射流的伯努利假设以及可以忽略的球中心的流体速度，计算出装置末端可变化的未知速度。然后将内管直径迭代调整至对应于7微升/天流速并且进一步调节至匹配100天寿命的标准。使用图5、图6和图7中显示的设计，在不短于90天的时间段内，始终如一地传送7微升的流体。

因此，已经公开了泪腺系统给药装置的特定组合物和方法。然而，本领域技术人员应当清楚除了已经描述的那些以外的许多改变是可能的，而没有脱离本文中的本发明的概念。此外，在解释公开内容中，所有术语应当以与内容相符的最宽的可能方式来解释。特别地，术语“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应当以非排他的方式解释为涉及元件、组分或步骤，表明所提及的元件、组分或步骤可以存在，利用，或结合其他未特意提及的元件、组分或步骤。

本文中提及的所有出版物按引用并入本文中，以公开和描述与所述出版物相关的方法和/或材料。提供本文中讨论的出版物仅仅是为其在本申请提交日之前的公开内容。本文中没有任何情况解释为允许本发明由于在先的发明没有给予早于该出版物的权利。此外，提供的出版日可能不同于实际的出版日，其可能需要独立证实。

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Claims (32)

1.一种泪腺系统给药装置，其包括：

a)具有加料口和出口的储存器，其中所述储存器具有弹性特性，

b)连接所述出口的第一管，和

c)包括连接所述第一管的流动限制口的第二管。

2.权利要求1的装置，其中所述装置进一步包括连接所述加料口的第三管。

3.权利要求2的装置，其中所述弹性储存器进一步包括流体，所述流体包括含有活性成分的组合物。

4.权利要求1的装置，其中所述弹性储存器能够解剖固定。

5.权利要求4的装置，其中所述解剖固定是装置固定部件。

6.权利要求1的装置，其中所述出口连接内部活塞。

7.权利要求6的装置，其中所述出口连接内部弹簧，所述内部弹簧连接所述内部活塞。

8.权利要求7的装置，其中所述装置进一步包括微电机械系统弹簧压力调节器。

9.权利要求1的装置，其中所述装置由生物可蚀材料制得。

10.权利要求1的装置，其中所述装置由微孔材料制得。

11.权利要求1的装置，其中所述装置由纳米孔材料制得。

12.权利要求1的装置，其中所述装置由医学级材料制得。

13.权利要求1的装置，其中所述流动限制口包括至少一个孔。

14.权利要求1的装置，其中所述流动限制口包括滤器。

15.权利要求1的装置，其中所述流动限制口包括至少一个ePTFE膜。

16.权利要求3的装置，其中所述装置的所述流体的流出是重力依赖性的。

17.权利要求3的装置，其中所述装置的所述流体的流出受到重力依赖性阀的限制。

18.一种治疗方法，其包括：

a)提供：

i)包括泪管和泪囊的患者；

ii)泪腺系统给药装置，其包括：

A)包括含有至少一种活性成分的组合物的弹性储存器，其中所述储存器能够插入所述泪囊内部，

B)第一管，具有从所述弹性储存器延伸通过至少一个泪管的腔，和

C)第二管，具有连接所述第一管的流动限制口，其中具有所述流动限制口的所述第二管终止于接触眼睛泪膜的泪点中，

b)将所述给药装置插入所述泪腺系统中；和

c)使用所述泪腺系统给药装置，将所述组合物给药于所述患者。

19.权利要求18的方法，其中所述装置进一步包括连接内部活塞的内部弹簧，所述内部活塞连接所述出口。

20.权利要求19的方法，其中所述内部活塞能够持续释放所述组合物，而没有依赖于所述弹性储存器。

21.权利要求19的方法，其中所述装置进一步包括微电机械系统弹簧压力调节器。

22.权利要求18的方法，其中所述装置进一步包括连接所述弹性储存器的第三管，其中所述第三管从所述弹性储存器延伸至鼻泪管中，其终止于其中。

23.权利要求18的方法，其中所述装置进一步包括截止阀。

24.权利要求18的方法，其中所述装置包括生物可蚀材料。

25.权利要求24的方法，其中所述装置包括具有所述生物可蚀材料的内部组合物柱。

26.权利要求25的方法，其中所述生物可蚀材料的侵蚀按序打开允许沿着所述内部组合物柱的入口，其能够脉冲定量给药所述组合物。

27.权利要求18的方法，其中所述活性成分由人工泪液、青光眼滴眼液、抗炎剂、非类固醇剂、抗生素、生物制剂、蛋白质、适体、核酸、细胞因子、血浆、类交感神经药、拟副交感神经药、前列腺素类似物、β阻断剂、α-激动剂和抗-VEGF剂组成。

28.权利要求22的方法，其中可以通过所述第三管接近所述弹性储存器，用于冲洗和回填的处理。

29.权利要求23的方法，其中通过截止阀控制所述装置的所述流体的流出，所述阀通过操作者是易操作的，以在不需要治疗时的给定时间降低流动。

30.权利要求18的方法，其中所述流动限制口调节所述组合物从所述装置的流出。

31.权利要求18的方法，其中所述流动限制口包括至少一个ePTFE膜。

32.权利要求18的方法，其中所述流动限制口包括至少一层ePTFE材料。