CN105130808A - 一种高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：以3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯为原料，通过曼尼希反应得到第一步产品；把第一步产品溶解在醋酸溶液中，加入催化剂，在温度为70-150℃、氢气压力为20-80MPa的作用下，脱吗啡啉得到粗产品；所得到的粗产品用醋酸水溶液重结晶得到高纯度产品。本发明原料稳定，而且比较容易合成；反应步骤短而且操作简单，对生产设备要求不高；所需生产时间较短，节约了生产成本；既适合进行大规模工业化生产，又适合实验室小批量制备。

Description

一种高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体是一种高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯是一种较为重要的药物中间体，对于2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的制备，没有文献报道。但其前体相应的羧酸2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸以3，6-二甲基邻苯二酚为原料，在-78℃下与丁基锂反应，然后与干冰反应得到目标化合物。其主要缺陷是起始原料难以制备而且不稳定，需要用到大量的丁基锂及低温，对设备有着很高的要求，而且对生产安全性带来了一定的隐患。用该种方法制备的前体纯度不高，与甲醇成酯制备所得到产品需要通过柱层析进行纯化因此不适合规模化生产。所以找到合适的生产路线及生产工艺能够大规模应用到生产上就成为本发明需要解决的关键问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料稳定、容易合成、生产时间短的高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：以3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯为原料，通过曼尼希反应得到第一步产品；把第一步产品溶解在醋酸溶液中，加入催化剂，在温度为70-150℃、氢气压力为20-80MPa的作用下，脱吗啡啉得到粗产品；所得到的粗产品用醋酸水溶液重结晶得到高纯度产品。
作为本发明进一步的方案：醋酸水溶液中醋酸的用量是粗产品重量的3-10倍。
作为本发明进一步的方案：所用的催化剂为钯碳或氢氧化钯。
作为本发明进一步的方案：重结晶所用的水体积为第一步产品投料体积的3~20倍。
作为本发明进一步的方案：重结晶所用醋酸水溶液中水和醋酸的质量比为5：1。
作为本发明进一步的方案：所述的曼尼希反应步骤为：异丙醇与吗啡啉和甲醛水溶液加热到回流状态反应20-60分钟，降温到20-50℃快速加入3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的异丙醇溶液；待反应结束后，降温到-5-35℃进行析晶；过滤，固体用少量异丙醇洗涤；烘干得到第一步产品。
作为本发明进一步的方案：所用的甲醛水溶液的质量浓度为15-37%。
作为本发明进一步的方案：加入3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的异丙醇溶液时温度为20-50℃。
作为本发明进一步的方案：析晶温度为-5-35℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明原料稳定，而且比较容易合成。反应步骤短而且操作简单，对生产设备要求不高；所需生产时间较短，节约了生产成本；既适合进行大规模工业化生产，又适合实验室小批量制备。
附图说明
图1是本发明的合成工艺路线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明目的在于提供一种2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，主要解决合成过程中原料难得不稳定，所需设备要求高，能耗大，及安全性和纯化过程中不易放大，需要柱纯化的技术问题。本发明这种方法具有原料相对容易合成且稳定，整个生产过程安全稳定，对设备要求不高反应，反应时间较短、纯化工艺简单的特点，适合规模化工业生产。具体通过以下实施例进行描述。
实施例1
本发明实施例中，3，4-二羟基-2-甲基-5-吗啡啉甲基苯甲酸甲酯：10L三口瓶中加入异丙醇2L，吗啡啉478g，机械搅拌下加入37%甲醛溶液478g，然后回流反应20min。降温至50℃，快速加入5L异丙醇和1000g3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯溶液。然后加热回流反应2.5h，原料消失。降温至10℃过滤，滤饼用500ml异丙醇洗涤。抽干，50℃干燥，得类白色固体1253g，产率81%。
2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成：5L高压釜，加入醋酸3.5L，3,4-二羟基-2-甲基-5-吗啡啉甲基苯甲酸甲酯700g，钯碳5%，氢气置换3次，80MPa压力，100℃反应24h，反应中需补加氢气。原料剩余很少，后降温到25℃，过滤，滤液加入到17L冰水中，搅拌均匀后静置过夜，抽滤得类白色固体，多次水洗，除去醋酸，干燥得到产品340g，产率70%，纯度98.8%。滤液用2x4L甲叔醚萃取，合并有机相，40℃旋干，然后倒入4L冰水中，搅拌均匀，静置过夜，黄色固体析出，过滤得黄色固体。干燥后得82g，产率16.9%，纯度98%。
实施例2
本发明实施例中，3,4-二羟基-2-甲基-5-吗啡啉甲基苯甲酸甲酯：10L三口瓶中加入异丙醇2L，吗啡啉478g，机械搅拌下加入37%甲醛溶液478g，然后回流反应20min。降温至20℃，快速加入5L异丙醇和1000g3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯溶液。然后加热回流反应2.5h，原料消失。降温至20℃过滤，滤饼用500ml异丙醇洗涤。抽干，50℃干燥，得类白色固体1235g，产率80%。
2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成：5L高压釜，加入醋酸3.5L，3,4-二羟基-2-甲基-5-吗啡啉甲基苯甲酸甲酯700g，氢氧化钯5%，氢气置换3次，30MPa压力，100℃反应24h，反应中需补加氢气。原料剩余很少，后降温到25℃，过滤，滤液加入到17L冰水中，搅拌均匀后静置过夜，抽滤得类白色固体，多次水洗，除去醋酸，干燥得到产品350g产率72%，纯度98.5%。滤液用2x4L甲叔醚萃取，合并有机相，40℃旋干，然后倒入4L冰水中，搅拌均匀，静置过夜，黄色固体析出，过滤得黄色固体。干燥后得78g，产率16.0%,纯度97%。
实施例3
本发明实施例中，3，4-二羟基-2-甲基-5-吗啡啉甲基苯甲酸甲酯：10L三口瓶中加入异丙醇2L，吗啡啉478g，机械搅拌下加入37%甲醛溶液478g，然后回流反应20min。降温至50℃，快速加入5L异丙醇和1000g3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯溶液。然后加热回流反应2.5h，原料消失。降温至-5℃过滤，滤饼用500ml异丙醇洗涤。抽干，50℃干燥，得类白色固体1275g，产率82.5%。
2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成：5L高压釜，加入醋酸3.5L,3,4-二羟基-2-甲基-5-吗啡啉甲基苯甲酸甲酯700g，钯碳5%，氢气置换3次，30MPa压力，150℃反应24h，反应中需补加氢气。原料剩余很少，后降温到25℃，过滤，滤液加入到17L冰水中，搅拌均匀后静置过夜，抽滤得类白色固体，多次水洗，除去醋酸，干燥得到产品325g，产率67%，纯度98%。滤液用2x4L甲叔醚萃取，合并有机相，40℃旋干，然后倒入4L冰水中，搅拌均匀，静置过夜，黄色固体析出，过滤得黄色固体。干燥后得70g，产率14.0%,纯度95.5%。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (9)

1.一种高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯为原料，通过曼尼希反应得到第一步产品；把第一步产品溶解在醋酸溶液中，加入催化剂，在温度为70-150℃、氢气压力为20-80MPa的作用下，脱吗啡啉得到粗产品；所得到的粗产品用醋酸水溶液重结晶得到高纯度产品。
2.根据权利要求1所述的高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，醋酸水溶液中醋酸的用量是粗产品重量的3-10倍。
3.根据权利要求1所述的高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所用的催化剂为钯碳或氢氧化钯。
4.根据权利要求1所述的高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，重结晶所用的水体积为第一步产品投料体积的3~20倍。
5.根据权利要求1所述的高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，重结晶所用醋酸水溶液中水和醋酸的质量比为5：1。
6.根据权利要求1-5任一所述的高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述的曼尼希反应步骤为：异丙醇与吗啡啉和甲醛水溶液加热到回流状态反应20-60分钟，降温到20-50℃快速加入3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的异丙醇溶液；待反应结束后，降温到-5-35℃进行析晶；过滤，固体用少量异丙醇洗涤；烘干得到第一步产品。
7.根据权利要求6所述的高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所用的甲醛水溶液的质量浓度为15-37%。
8.根据权利要求6所述的高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，加入3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯的异丙醇溶液时温度为20-50℃。
9.根据权利要求6所述的高纯度2，5-二甲基-3，4-二羟基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，析晶温度为-5-35℃。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017199227A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 S & I Ophthalmic, Llc. Process for preparation of 3,4-dihydroxy-2-methyl benzoic acid alkylester

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999020711A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Cambridge Display Technology Ltd. Polymeric materials for electroluminescent devices
CN101641080A (zh) * 2007-03-16 2010-02-03 默克专利股份有限公司 色满-4-酮衍生物的用途
CN103059836A (zh) * 2013-01-24 2013-04-24 吉林化工学院 一种具有紫光性能4-[(8-羟基-5-喹啉)偶氮]苯甲酸镉配合物的制备方法
WO2013097629A1 (zh) * 2011-12-30 2013-07-04 浙江海翔药业股份有限公司 一种盐酸阿莫罗芬的制备方法
CN104530021A (zh) * 2015-02-04 2015-04-22 江苏耐雀生物工程技术有限公司 化合物、其制备方法、其在制备抗肿瘤药物中的应用及其制备的抗肿瘤药物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999020711A1 (en) * 1997-10-21 1999-04-29 Cambridge Display Technology Ltd. Polymeric materials for electroluminescent devices
CN101641080A (zh) * 2007-03-16 2010-02-03 默克专利股份有限公司 色满-4-酮衍生物的用途
WO2013097629A1 (zh) * 2011-12-30 2013-07-04 浙江海翔药业股份有限公司 一种盐酸阿莫罗芬的制备方法
CN103059836A (zh) * 2013-01-24 2013-04-24 吉林化工学院 一种具有紫光性能4-[(8-羟基-5-喹啉)偶氮]苯甲酸镉配合物的制备方法
CN104530021A (zh) * 2015-02-04 2015-04-22 江苏耐雀生物工程技术有限公司 化合物、其制备方法、其在制备抗肿瘤药物中的应用及其制备的抗肿瘤药物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HANESSIAN ET AL,: "Facile Cleavage of Benzyl Ethers by Catalytic Transfer Hydrogenation", 《SYNTHESIS》 *
HELGESON ET AL,: "Host-Guest Complexation. 6. The Paracyclophanyl Structural Unit in Host Compounds", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
姜麟忠主编: "《催化氢化在有机合成中的应用》", 30 September 1987, 化学工业出版社 *
王建梅等主编: "《化学实验基础》", 31 July 2002 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017199227A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 S & I Ophthalmic, Llc. Process for preparation of 3,4-dihydroxy-2-methyl benzoic acid alkylester

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