CN105105892B - 一种药物洗脱球囊 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物洗脱球囊，所述球囊表面使用药物进行涂层；所述药物涂层成分包含：质量比为0.5‑20：1的可抑制内皮增生的药物和第一药物，所述第一药物为水蛭素及其衍生物中的一种或几种。本发明所述药物洗脱球囊将上述两种或两种以上成分涂载于药物洗脱球囊上，利用中药配伍减毒增效理论，能够最大限度抑制血管平滑肌细胞增殖，同时最小程度抑制血管内皮化进程，最终达到有效治疗血管内狭窄性病变以及急性、亚急性或迟发性血栓形成等目的。

Description

一种药物洗脱球囊
技术领域
本发明涉及复合药物洗脱球囊。更具体地说，本发明涉及一种紫杉醇和水蛭素复合药物洗脱球囊。
背景技术
经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)已经成为狭窄性冠状动脉疾病的标准治疗方法，然而，球囊扩张术及传统支架置入术后短、中期再狭窄的发生率达5％-60％，严重限制了PCI的发展。随着对冠状动脉介入治疗后再狭窄机理的深入研究和药物涂层支架(DES)的成功研发，使DES预防再狭窄成为可能。纵然如此，置入DES后仍有10％-20％的再狭窄率，部分DES甚至并未降低心血管主要不良事件的发生率，延迟的支架血栓形成更成为人们关注的焦点。药物洗脱球囊(DEB)因其既能将抑制再狭窄的药物输送释放至治疗段血管，同时又没有金属置入物从而减少了长期双联抗血小板治疗(DAPT)等特点，自其诞生就受到广泛关注。而目前DEB正不断努力扩大其在临床介入诊治过程中的用途和适应证。目前临床上已经上市紫杉醇与优维显复合药物洗脱球囊，但是，存在以下缺陷：一是，优维显作为一种造影剂具有一定的毒性，在使用时可能产生较大的副作用，二是，优维显在使用时，适用人群较小，尤其是甲状腺机能亢进患者、对碘造影剂过敏者、严重肝肾功能损害者及心功能不全等患者，由此，造成该药物洗脱球囊临床应用时局限性较大。
发明内容
基于多种广泛且细致的实验及临床研究结果，本发明的发明人已经发现，紫杉醇是脂溶性药物，要使紫杉醇能涂覆于球囊上，需要使用一种水溶性的药物作为载体，水溶性的水蛭素既可以发挥预防血栓形成的药理作用，又可以作为紫杉醇的载体。基于这种发现，完成了本发明。
本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种药物洗脱球囊，所述球囊使用药物涂层，所述药物涂层将可拟制内皮增生的药物例如紫杉醇和水蛭素混合涂载于球囊上，用于治疗冠状动脉PCI术后再狭窄病变、外周血管动脉粥样硬化病变等。确保球囊在输送到人体的过程中，涂层不脱落。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种药物洗脱球囊，所述球囊囊体表面具有药物涂层；所述药物涂层成分包括：质量比为0.5-20：1的可抑制内皮增生的药物和第一药物，所述第一药物为水蛭素及其衍生物中的一种或几种。水蛭素除了有预防血栓形成的作用外，它还具有载体的作用，它使涂层更加牢固，确保球囊在输送到人体的过程中，涂层不脱落。
优选地，所述可抑制内皮增生的药物和第一药物的质量比为1-5:1；所述可抑制内皮增生的药物为紫杉醇或者雷帕霉素。
优选地，所述第一药物为水蛭素，所述可抑制内皮增生的药物为紫杉醇，紫杉醇和水蛭素的质量比为3:1。水蛭素由于是水溶性的，在球囊扩张时，水蛭素先溶解在血液中，留下多孔的紫杉醇涂层使紫杉醇更容易被血管吸收。
优选地，所述药物涂层成分还包括医用尿素或/和碘普罗胺。
优选地，所述球囊中水蛭素的重量为0.1-10ug/mm2；紫杉醇的重量为0.1-40ug/mm2；所述球囊的药物涂层重量为0.2-50ug/mm2。
优选地，所述球囊中水蛭素的重量为0.6-3ug/mm2；紫杉醇的重量为1-6ug/mm2；所述球囊的药物涂层重量为2-9ug/mm2。
当然，所述药物涂层还可以加入丹参酮ⅡA或者激素例如强的松等，其中所述丹参酮ⅡA的浓度为7-9mg/ml；所述强的松的浓度为0.05-2mg/ml；在所述药物洗脱球囊上还可以使用缓释载体例如优维显或尿素等。所述优维显浓度为0.1mmol/L，所述尿素浓度为10mmol/L。
本发明还提供了一种所述药物洗脱球囊的制备方法，其包括以下步骤：
步骤一，取配方量的可抑制内皮增生的药物和第一药物，分别制备成溶液；
步骤二，将所述溶液涂布在所述球囊表面，自然风干即得。所述球囊的药物涂层重量为0.2-50ug/mm2。
优选地，所述药物洗脱球囊的制备方法包括以下步骤：
步骤一，取配方量的紫杉醇和水蛭素，制备紫杉醇和水蛭素溶液；
步骤二，利用真空喷涂加超声雾化技术将所述紫杉醇和水蛭素溶液涂布在所述球囊表面。所述球囊的药物涂层重量范围为0.2-50ug/mm2。
优选地，所述紫杉醇和水蛭素溶液的制备包括：取配方量的水蛭素干粉，按照6-8mg/ml的比例加入甲醇进行溶解，溶解后加入配方量的紫杉醇即可。按照该比例制备的所述紫杉醇和水蛭素溶液更有利于药物涂层成分均匀地分布在球囊囊体表面，同时可以使药物涂层成分更牢固地附着在球囊囊体表面。
所述药物洗脱球囊的药物涂层还可以通过喷涂或者蘸涂含有对应药物的溶液完成，或者其它制备涂层的方法。在所述药物洗脱球囊的药物涂层中，不同成分可以是层状分布，也可以是均匀分布，最优的是均匀分散分布。
本发明至少包括以下有益效果：本发明所述药物洗脱球囊利用水蛭素添加到紫杉醇中组成涂层药物，在药物涂层中，水蛭素除了有预防血栓形成的作用外，它还具有载体的作用，它使涂层更加牢固，确保球囊在输送到人体的过程中，涂层不脱落。由于水蛭素是水溶性的，在球囊扩张时，水蛭素先溶解在血液中，留下多孔的紫杉醇涂层使紫杉醇更容易被血管吸收。
本发明所述药物洗脱球囊利用紫杉醇和水蛭素药物组合物作为涂层，在紫杉醇和水蛭素3：1的配比条件下所述药物组合物可降低单药紫杉醇对HCAEC的抑制率，凸显出中药配伍减毒的优势。紫杉醇水蛭素组合物药物洗脱球囊不仅能更有效地降低再狭窄和预防血栓形成，而且为水蛭素与其他药物联合应用提供可行性，使用水蛭素代替造影剂克服了其毒性，降低对患者的伤害。我们结合《本草纲目》“红豆杉排毒，主治惊悸，益气，除风湿，安五脏并能治疗其他疑难杂症”以及水蛭“善治血结于胸中，辨血凝滞，心腹胀痛”之记载，选择具有解毒、益气、祛风作用的红豆杉作为君药，另外选择具有破血逐瘀作用的水蛭为臣，用其单体成分紫杉醇和水蛭素组成中药复合物，采用真空喷涂结合超声雾化技术，将其喷涂于药物洗脱球囊上做成中药药物洗脱球囊。现代研究发现，紫杉醇作为一种微管抑制剂，主要抑制细胞周期的G0/G1期和G2/M期，抑制纺锤体以及与细胞分裂有关的跨膜信号转导和基因表达，从而抑制微管依赖细胞的增殖、迁移和分泌等生理过程。毫微克分子浓度的紫杉醇即能有效抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，且紫杉醇具有高度脂溶性(比雷帕霉素高10000倍)，可产生持续的抗增殖作用，具有广阔的抗再狭窄应用前景。水蛭素作为直接的凝血酶抑制剂，通过作用于凝血酶四个结合位点中的非活性底物识别位点和酶活性中心而发挥抗凝作用，其对凝血酶的抑制和灭活作用并不依赖于抗凝血酶III、肝素辅助因子II、蛋白C或组织因子途径抑制物，不被血小板结合而失活，可有效抑制凝血酶诱发血小板聚集，具有良好的抗凝和抗栓作用。我们将紫杉醇和水蛭素按一定浓度组成复合物涂载于药物洗脱球囊上，利用中药配伍减毒理论，能够最大限度抑制平滑肌细胞增殖，同时最小程度抑制血管内皮化进程，最终达到有效防治血管内再狭窄和迟发性血栓形成的作用。我们通过动物实验进一步证明了本发明具有紫杉醇和水蛭素的药物涂层使药物洗脱球囊释放药物更稳定，血管吸收更为均匀。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合具体实施例以及效果例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
实施例1
本发明提供了一种药物洗脱球囊，所述球囊囊体表面具有药物涂层，所述药物涂层成分包括质量比为1:1的紫杉醇和水蛭素。所述球囊的药物涂层重量为3ug/mm2。
本发明所述药物洗脱球囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，取质量比为1:1的紫杉醇和水蛭素，将水蛭素干粉按照6-8mg/ml的比例加入甲醇进行溶解，溶解后加入配方量的紫杉醇制备紫杉醇和水蛭素溶液；
步骤二，利用真空喷涂结合超声雾化技术，将紫杉醇和水蛭素溶液喷涂在洗脱球囊表面。具体操作如下：先喷涂紫杉醇和水蛭素溶液至规定重量范围，然后自然风干10-30min即可。球囊的药物涂层重量为3ug/mm2。
实施例2
本发明提供了一种药物洗脱球囊，所述球囊囊体表面具有药物涂层，所述药物涂层成分包括质量比为2:1的紫杉醇和水蛭素。所述球囊的药物涂层重量为3ug/mm2。
本发明所述药物洗脱球囊的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，取质量比为2:1的紫杉醇和水蛭素，将紫杉醇使用18-20mg/ml的比例加入甲醇制备紫杉醇溶液；将水蛭素干粉按照6-8mg/ml的比例加入甲醇进行溶解制成水蛭素溶液；水蛭素溶液使用甲醇溶解水蛭素干粉制得；
步骤二，利用真空喷涂结合超声雾化技术，将紫杉醇溶液和水蛭素溶液喷涂在洗脱球囊表面。具体操作如下：先喷涂紫杉醇溶液达到规定的重量范围后，再将水蛭素溶液至规定重量范围，然后自然风干10-30min即可。球囊的药物涂层重量为3ug/mm2。
实施例3
本发明提供了一种药物洗脱球囊，所述球囊囊体表面具有药物涂层，所述药物涂层成分包括质量比为3:1的紫杉醇和水蛭素。所述球囊的药物涂层重量为8ug/mm2。
实施例4
本发明提供了一种药物洗脱球囊，所述球囊囊体表面具有药物涂层，所述药物涂层成分包括质量比为3:1的紫杉醇和水蛭素。所述球囊的药物涂层重量为4ug/mm2。
实施例5
本发明提供了一种药物洗脱球囊，所述球囊囊体表面具有药物涂层，所述药物涂层成分包括质量比为5:1的紫杉醇和水蛭素。所述球囊的药物涂层重量为6ug/mm2。
实施例6
本发明提供了一种药物洗脱球囊，所述球囊囊体表面具有药物涂层，所述药物涂层成分包括质量比为1:1:1的紫杉醇、水蛭素和医用尿素。所述球囊的药物涂层重量为7ug/mm2。
实施例7
本发明提供了一种药物洗脱球囊，所述球囊囊体表面具有药物涂层，所述药物涂层成分包括质量比为3:1的雷帕霉素和水蛭素。所述球囊的药物涂层重量为6ug/mm2。
实施例8
本发明提供了一种药物洗脱球囊，所述球囊囊体表面具有药物涂层，所述药物涂层成分包括质量比为20:1的紫杉醇和水蛭素。所述球囊的药物涂层重量为20ug/mm2。
实施例9
本发明提供了一种药物洗脱球囊，所述球囊囊体表面具有药物涂层，所述药物涂层成分包括质量比为0.5:1的紫杉醇和水蛭素。所述球囊的药物涂层重量为2ug/mm2。
上述实施例所述的药物洗脱球囊均采用通过喷涂或者蘸涂含有对应药物的溶液制成。
为了说明本发明的效果，发明人提供MTT实验法验证本发明所述药物洗脱球囊对人冠状动脉平滑肌细胞(HCASMC)和内皮细胞(HCAEC)生长及增殖的影响，具体如下：
1.材料与方法
1.1实验细胞：
HCASMC(货号：FC-0031)和HCAEC(货号：FC-0032)均来自于美国Lifeline公司，从北京清源浩生物科技有限公司代购。
1.2主要试剂
内皮细胞VascuLife VEGF培养 美国Lifeline公司
基(LL-0003)
平滑肌细胞VascuLife SMC培 美国Lifeline公司
养基(LL-0014)
胰酶Trypsin EDTA(CM-0017) 美国Lifeline公司
胰酶抑制剂TNS(CM-0018) 美国Lifeline公司
冻存液FrostaLife(LM-0015) 美国Lifeline公司
磷酸盐缓冲液PBS(P1020) 北京索莱宝科技有限公司
噻唑兰MTT粉末250mg 北京索莱宝科技有限公司
(M8180-250)
二甲基亚矾DMSO瓶装100ml 北京索莱宝科技有限公司
(D8370-100)
紫杉醇储存液100ul(KGA8221) 南京凯基生物科技发展有限公司
科研级天然水蛭素冻干粉瓶装 武汉胜天宇生物科技有限公司
500AT-U/g
1.3主要仪器设备
超净工作台CJT－E－Ⅱ 北京昌平长城空气净化工程公司
倒置相差显微镜 Olympus CKX×41
低速离心机LD4-2 北京雷勃尔离心机有限公司
培养箱MCO-20AIC SANYO Elecronic.Ltd.JAPEN
1.4实验方法
1.4.1药物及试剂配制
(1)2umol/L的紫杉醇储存液(HCASMC培养基配)：
用200ul移液器一次性吸出50ul紫杉醇储存液(1mmol/L)，将其注入装有HCASMC完全培养基的小瓶并定容至25ml，震荡15秒，充分混匀；在超净台中过滤除菌后将其分装在25个1.5mL的EP管中，每管1mL，封口后，标记好药品名称、浓度和分装时间，-20℃保存。
(2)2umol/L的紫杉醇储存液(HCAEC培养基配)：
用200ul移液器一次性吸出50ul紫杉醇储存液(1mmol/L)，将其注入装有HCAEC完全培养基的小瓶并定容至25ml，震荡15秒，充分混匀；在超净台中过滤除菌后将其分装在25个1.5mL的EP管中，每管1mL，封口后，标记好药品名称、浓度和分装时间，-20℃保存。
(3)10mg/mL水蛭素母液(HCASMC培养基配)：
称取250mg水蛭素冻干粉，用HCASMC完全培养基定容至25ml，使其充分溶解；在超净台中过滤除菌后将其分装在25个1.5mL的EP管中，每管1mL，封口后，标记好药品名称、浓度和分装时间，-20℃保存。
(4)10mg/mL水蛭素母液(HCAEC培养基配)：
称取250mg水蛭素冻干粉，用HCAEC完全培养基定容至25ml，使其充分溶解；在超净台中过滤除菌后将其分装在25个1.5mL的EP管中，每管1mL，封口后，标记好药品名称、浓度和分装时间，-20℃保存。
(5)0.5mg/mL MTT工作液：
称取250mg MTT粉末，溶于50mlPBS液，使其充分溶解。在超净台中过滤除菌后将其分装在50个1.5mL的EP管中，每管1mL，封口后锡箔纸包裹，标记好药品名称、浓度和分装时间，于-20℃避光保存。
1.4.2MTT实验分析各实施例中所述药物涂层成分对HCASMC生长及增殖的影响
(1)实验时设置调零孔、对照孔(5个复孔)、单药孔(1umol/L紫杉醇，设立6个复孔)、复合药物孔(1umol/L紫杉醇+不同浓度梯度水蛭素共5组，每组6个复孔)。调零孔加HCASMC完全培养基、MTT、DMSO。对照孔和加药孔都要加细胞、HCASMC完全培养基、MTT、DMSO，不同的是对照孔加溶解药物的介质，而单药孔加1umol/L的紫杉醇，复合药物组在加入1umol/L紫杉醇的基础上再加入不同浓度的水蛭素组成不同配比复合物(3.13mg/mL组、1.56mg/mL组、0.78mg/mL组、0.39mg/mL组、0.2mg/mL组)。
(2)取出75cm2HCASMC培养瓶镜下观察，当细胞数占整个瓶底70％-80％时进行实验。用胰酶将细胞消化后1000rpm离心5min，弃上清，加入4ml HCASMC完全培养基重悬，吹打混匀，计数后调整细胞密度为8×104个/mL，接种于96孔板(调零孔加100ul无细胞培养基)，100μl/孔，边缘孔加入150ul无菌PBS液填充，然后置于37℃，5％CO2培养箱中培养，次日加药。
(3)次日取出96孔板，镜下观察可见细胞单层铺满孔底,在超净台中吸出旧培养基,然后以无菌PBS冲洗2遍,调零孔和对照孔每孔加入100ul正常培养基，紫杉醇单药孔各加1umol/L紫杉醇100ul，复合药物孔每孔加入2umol/L紫杉醇50ul，在此基础上每孔再加入50ul浓度分别为3.13mg/mL、1.56mg/mL、0.78mg/mL、0.39mg/mL、0.2mg/mL的水蛭素溶液,混匀后置于37℃，5％的CO2培养箱中，共同孵育48h。
(4)48h后取出96孔板，每孔加入20μl 0.5mg/ml的对应MTT培养基溶液,然后置于37℃，5％CO2培养箱继续培养4h后，吸弃上清，每孔加150μlDMSO振荡10min，待结晶全部溶解后于酶标仪492nm处测各孔OD值，并计算不同浓度水蛭素对平滑肌细胞及内皮细胞生长的抑制率。细胞抑制率＝1-(实验组OD值/对照组OD值)×100％。
1.4.3MTT实验分析各实施例中所述药物涂层成分对HCAEC生长及增殖的影响
(1)实验时设置调零孔、对照孔(5个复孔)、单药孔(1umol/L紫杉醇，设立6个复孔)、复合药物孔(1umol/L紫杉醇+不同浓度梯度水蛭素共5组，每组6个复孔)。调零孔加HCAEC完全培养基、MTT、DMSO。对照孔和加药孔都要加细胞、HCAEC完全培养基、MTT、DMSO，不同的是对照孔加溶解药物的介质，而单药孔加1umol/L的紫杉醇，复合药物组在加入1umol/L紫杉醇的基础上再加入不同浓度的水蛭素组成不同配比复合物(3.13mg/mL组、1.56mg/mL组、0.78mg/mL组、0.39mg/mL组、0.2mg/mL组)。
(2)取出75cm2HCASMC培养瓶镜下观察，当细胞数占整个瓶底70％-80％时进行实验。用胰酶将细胞消化后1000rpm离心5min，弃上清，加入4ml HCASMC完全培养基重悬，吹打混匀，计数后调整细胞密度为8×104个/mL，接种于96孔板(调零孔加100ul无细胞培养基)，100μl/孔，边缘孔加入150ul无菌PBS液填充，然后置于37℃，5％CO2培养箱中培养，次日加药。
(3)次日取出96孔板，镜下观察可见细胞单层铺满孔底,在超净台中吸出旧培养基,然后以无菌PBS冲洗2遍,调零孔和对照孔每孔加入100ul正常培养基，紫杉醇单药孔各加1umol/L紫杉醇100ul，复合药物孔每孔加入2umol/L紫杉醇50ul，在此基础上每孔再加入50ul浓度分别为3.13mg/mL、1.56mg/mL、0.78mg/mL、0.39mg/mL、0.2mg/mL的水蛭素溶液,混匀后置于37℃，5％的CO2培养箱中，共同孵育48h。
(4)48h后取出96孔板，每孔加入20μl 0.5mg/ml的对应MTT培养基溶液,然后置于37℃，5％CO2培养箱继续培养4h后，吸弃上清，每孔加150μlDMSO振荡10min，待结晶全部溶解后于酶标仪492nm处测各孔OD值，并计算不同浓度水蛭素对平滑肌细胞及内皮细胞生长的抑制率。细胞抑制率＝1-(实验组OD值/对照组OD值)×100％。
1.5统计学处理
将实验各组数据用X±S表示,用SPSS 17.0统计软件进行单因素方差分析。
2.结果
2.1各实施例中所述药物涂层成分对HCASMC生长及增殖的影响：
倒置显微镜镜下观察，对数生长期的HCASMC呈致密束状排列并相互重叠生长。加入对应药物后，无论是单纯紫杉醇还是不同配比的药物涂层成分组都可见细胞形态的改变，药物干预48h后细胞数量减少、排列疏松，且变化程度与配比水蛭素浓度呈正相关。
统计学结果显示：与空白对照组相比，实施例中所述药物涂层成分在对HCASMC增殖的影响方面均有统计学意义(P＜0.05)，与单药紫杉醇组相比，本发明所述药物涂层成分对HCASMC增殖的影响也均有显著性差异(P＜0.05)，且本发明所述药物涂层成分组对HCASMC的抑制率明显高于单药紫杉醇组，在不同配比的复合药物组中，随着配比水蛭素浓度加大，抑制率没有显现出明显的浓度依赖关系(见表1)。
表1本发明所述药物洗脱球囊中所述药物涂层成分抑制HCASMC增殖的比较
注：与空白对照组相比，紫杉醇水蛭素对HCASMC有明显抑制作用，*P＜0.05。与紫杉醇单药组相比，紫杉醇水蛭素对HCASMC有明显抑制作用，#P＜0.05。
2.2本发明所述药物洗脱球囊中所述药物涂层成分对HCAEC生长及增殖的影响：
倒置显微镜镜下观察，进入对数生长期的HCAEC呈“铺路石”样排列。加入对应药物后，无论是单纯紫杉醇还是本发明各实施例所述药物涂层成分组都可见细胞形态的改变、贴壁不良，药物干预48h后可见细胞数量减少，贴壁的细胞有部分脱落浮起。细胞数量减少、排列疏松，配比水蛭素浓度对各组细胞形态变化的影响不大。
统计学结果显示：与空白对照组相比，本发明各实施例所述药物涂层成分组在对HCAEC增殖的影响方面均有统计学意义(P＜0.05)，与单药紫杉醇组相比，本发明各实施例所述药物涂层成分组在对HCAEC增殖的影响方面未见显著性差异(P＞0.05)，且实施例1所述药物涂层成分和实施例2所述药物涂层成分与单药紫杉醇组相比发现，这两种配比条件下的复合物组可降低单药紫杉醇对HCAEC的抑制率，凸显出中药配伍减毒的优势。在不同配比的复合药物组中，随着配比水蛭素浓度加大，未呈现抑制率随浓度增高趋势，基本稳定在32％左右(见表2)。
表2本发明所述药物洗脱球囊中所述药物涂层成分抑制HCAEC增殖的比较
注：与空白对照组相比，紫杉醇水蛭素对HCASMC有明显抑制作用，*P＜0.05。与紫杉醇单药组相比，紫杉醇水蛭素对HCASMC有明显抑制作用，#P＜0.05。
从上述试验中可以看出：1umol/L紫杉醇+0.39mg/ml水蛭素组对HCASMC的抑制率为48.76％，对HCAEC抑制率为28.46％；1umol/L紫杉醇+0.78mg/ml水蛭素组对HCASMC的抑制率为47.85％，对HCAEC抑制率为30.09％。根据原则挑选出对HCASMC抑制程度最大，而对HCAEC抑制程度最小的原则，最终选择1umol/L紫杉醇+0.39mg/ml水蛭素转化成质量比为3：1作为本发明所述药物洗脱球囊中所述药物涂层成分的最佳配比。
为了说明本发明的效果，发明人利用各实施例的所述药物洗脱球囊进行了动物实验，具体如下：
1.材料与方法
1.1球囊规格：3.0×17mm，8个大气压球囊达到3.0，16个大气压为爆破压。
1.2实验动物：5月龄雄性乳猪两头，各50kg。
1.3实验操作：麻醉猪后进行股动脉穿刺，穿刺成功后进行冠状动脉造影，选择最佳的球囊扩张位置并标记。随后在右冠状动脉置入药物球囊，8个大气压扩张50s后撤出，继而在回旋支再放入第二个球囊进行扩张，最后做前降支。三根血管完成球囊扩张后等候5min，之后处死动物，剖出心脏后按右冠-回旋-前降支的顺序先在球囊扩张部位上游间隔5mm处取17mm血管段作为空白对照，然后切下球囊扩张部位的17mm血管段作为实验组，分别标为A-1(两种药右冠)、A-1空(两种药右冠空白)、A-2(两种药回旋)、A-2空(两种药回旋空白)、A-3(两种药前降支)、A-3空(两种药前降支空白)；B-1(三种药右冠)、B-1空(三种药右冠空白)、B-2(三种药回旋)、B-2空(三种药回旋空白)、B-3(三种药前降支)、B-3空(三种药前降支空白)。最后用高压液相检测血管标本中球囊释放药物的吸收量，对比实施例2和比较例所述药物洗脱球囊的优劣及稳定性。
2.实验结果如下：
Paclitaxel Pig Vascular Wall Samples
Result
Paclitaxel Pig Vascular Wall Samples
Result
由表中结果可见，所述药物洗脱球囊的药物涂层成分为质量比为3:1的紫杉醇和水蛭素时，比加了尿素的实施例所述药物洗脱球囊释放药物更稳定，血管吸收更为均匀，加上尿素并未取得更为理想的结果，水蛭素可替代尿素作为紫杉醇的载体涂布在球囊上，同时水蛭素本身具备很好的抗血栓形成作用，将紫杉醇和水蛭素做成涂层药物制备的球囊具备优质性。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用。它完全可以被适用于各种适合本发明的领域。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改。因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

Claims (2)

1.一种药物洗脱球囊的制备方法，其特征在于，
所述球囊囊体表面具有药物涂层；所述药物涂层成分为质量比为3-5:1的可抑制内皮增生的药物和第一药物，所述第一药物为水蛭素，
所述可抑制内皮增生的药物为紫杉醇，所述球囊中水蛭素的重量为0.1-10ug/mm2；紫杉醇的重量为0.1-40ug/mm2，
所述方法包括以下步骤：
步骤一，取配方量的紫杉醇和水蛭素，制备紫杉醇和水蛭素溶液，所述紫杉醇和水蛭素溶液的制备包括：取配方量的水蛭素干粉，按照6-8mg/ml的比例加入甲醇进行溶解，溶解后加入配方量的紫杉醇；
步骤二，利用真空喷涂加超声雾化技术将所述紫杉醇和水蛭素溶液涂布在所述球囊表面，自然风干即得，所述球囊的药物涂层重量范围为0.2-50ug/mm2。
2.如权利要求1所述的药物洗脱球囊的制备方法，其特征在于，所述球囊中水蛭素的重量为0.6-3ug/mm2；紫杉醇的重量为1-6ug/mm2；所述球囊的药物涂层重量为2-9ug/mm2。
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