CN105102109A - 合成设备和方法 - Google Patents

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Abstract

用于生化合成的设备，包括一个反应器、一个用于该反应器的温度控制装置、多个用于反应组分的储器、以及例如包括往复式注射泵和可切换阀的一个供给/回收工具。通过从该反应器回收一部分混合物并将其返回其中来搅动该反应混合物。

Description

合成设备和方法
本发明涉及一种用于生化合成的设备，特别是涉及DNA、RNA、蛋白等分子的合成，以及相应的方法。
可以通过使用基于细胞的工艺来进行DNA扩增，例如通过对细菌培养而使DNA在发酵罐中扩增。已经描述了用于从启动模板扩增DNA的无细胞酶解过程，包括聚合酶链反应和链置换反应。WO2010/086626和WO2012/017210描述了通过使用DNA聚合酶和前端粒酶(protelomerase)形成闭合线状DNA的体外无细胞过程。
在过去，已经使用基于微量滴定板和机械控制吸移管按需添加反应组分来进行实验规模的DNA扩增。这种设备适用于生产少量用于实验的DNA分子，但是不能提供用于其他用途的足量DNA分子。特异性蛋白的大规模扩增和生产主要通过基于细胞的工艺进行。这类方法有效用于产生大量产物，但是其设置昂贵。
还有很多特别适于使用热循环方法来进行聚合酶链反应(PCR)的DNA样本扩增的设备。这些设备可理想地适合于那种反应，但是不能转变的并且不能适于进行其他反应。在US8,163,489中披露了这种设备的实例。
因此，需要一种可适于进行多种规模显著的生化反应的设备。
根据本发明，提供了一种合成设备，该合成设备包括：
反应器；
用于对反应器的温度进行控制的温度控制装置；
用于容纳反应组分的多个储器；
与这些储器和该反应器选择性连接的供给/回收工具，由此在需要的时间向该反应器供给容纳在这些储器中的可控量的反应组分并且从该反应器中回收材料；以及
控制工具，用于控制该供给/回收工具将该反应器中的内容物的一部分回收并返回由此搅动和/混合该反应器中的内容物。
根据本发明，提供了一种合成方法，该方法包括：
向反应器中加入多种反应组分来形成反应混合物；
从该反应器回收一部分反应混合物，并将回收部分返回其中，用于搅动该反应混合物并确保其混合；并且
在反应终点从该反应器回收反应产物。
参照示例性实施例和附图将对本发明进行进一步描述，其中：
图1是根据本发明的一个实施例的合成设备的透视图；
图2是图1的设备的示意图；
图3是本发明的一个实施例的反应器的截面视图；以及
图4是应用本发明的示例性过程的压差与时间的图表。
在不同的附图中，相似的部件用相似的参考来指示。
根据本发明的合成设备能够自动进行涉及如DNA、RNA和蛋白等生化分子的需要的反应。将不同的反应组分以所需的量(如体积)递送至温度可控的反应器中，在温度可控的反应器中进行反应，以所需的预定计划来产生所需的一个或多个反应。
在一个实施例中，可准确控制该反应器的温度，以符合与反应组分的加入和/或材料的回收同步所需的温度特征曲线。
在一个实施例中，设置该反应器并将其配置具有可按需搅动和/混合其内容物的工具。在实施例中，该反应器具有适当的形状，由此可控量的反应混合物的回收和返回可用于充分混合该反应混合物。
在一个实施例中，该反应器最好被安排成是朝向其具有入口/出口支架的最低点成锥形。例如，该反应器的截面积朝向该反应器的最低点是单向减小的。在一个实施例中，该反应器具有一个主要部分，该主要部分在其高度上的截面积的不变的。在一个实施例中，该反应器的水平截面在其高度上基本上是圆形的。
在一个实施例中，该反应器的长径比(即该反应器的高度与宽度之比)是在从5:1至8:1的范围内，优选地是在从6:1至7:1的范围内。在反应器的水平截面不是圆形的情况下，参照最大水平尺寸来确定长径比。术语“水平”和“竖直”在此是指处于使用正常定向的设备。
在一个实施例中，反应组分以可控温度被储存和/或递送至该反应器。在本发明的一个实施例中，该设备具有多个用于反应组分的温度可控的储器。在一个实施例中，这些温度可控的储器具有温度控制装置来设定用于该储器的内容物的所需温度。在一个实施例中，该温度控制装置包括珀尔帖(Peltier)加热/冷却装置和/或电阻加热器。
在本发明的一个实施例中，通过一个或多个往复式注射泵进行反应组分的供给和反应产物和/或样品的回收。在本发明的一个实施例中，提供一个或多个多通阀来使这个或各往复式注射泵与该反应器和/或一个储器的入口/出口选择性地连接。
在一个实施例中，可在反应终点或在反应中需要时从该反应器中回收反应混合物，如用于取样的目的。
在一个实施例中，该设备可以分批处理或连续处理的模式进行操作。
在一个实施例中，该设备是防止污染物进入的封闭系统。
在一个实施例中，至少一个储器包括可移除注射器，如聚丙烯注射器。在一个实施例中，至少一个往复式注射泵包括可移除注射器，如玻璃注射器或聚丙烯注射器。在一个实施例中，将玻璃注射器硅烷化，用以防止DNA材料粘附在注射器上。
图1是根据本发明的一个实施例的合成设备1的透视图。为了便于理解并可看到主要组件，在该图中省略了某些组件和连接导管。图2是相同的设备的示意图。
合成设备1是在一个整装式底座11上构造的，并具有一个可打开的前盖12而允许这些主要组件进入。前盖12最好是由透明材料制成，但可以是着色的来保护反应组分免于过度的光照水平。它还用于限制污染物进入。该设备具有可从外部接触的电源开关和电源输入13，如位于该设备的侧面上。另外，具有输入/输出口14，允许该设备与执行实验室自动化软件(例如，美国德克萨斯洲(Texas)的美国国家仪器公司(NationalInstrumentsCorporation)提供的LabviewTM)的通用计算机联通和/或受其控制。在从该设备的前部可以看到的一个位置上具有操作指示灯15，指示该设备是否正在工作中。
该合成设备的中心组件是体积大于30ml的夹套反应器2。在一个实施例中，该反应器的体积大于50ml。在一个实施例中，该反应器的体积是大约75ml或120ml。在一个实施例中，该反应器的体积小于300ml。在一个实施例中，该反应器的体积小于200ml。在一个实施例中，该反应器的体积小于150ml。可以根据该设备的预期用途、一批中制备的产物量或连续工艺中的生产率来选择该反应器的体积。显然，该反应器的大小对于一批生产的产物量设定了上限。
在一个实施例中，该反应器的长径比不大于8:1。在一个实施例中，该长径比不大于7:1。如果该反应器太高，更难以通过反应混合物的回收和返回而产生这些内容物的充分混合。在一个实施例中，该长径比小于5:1。在一个实施例中，该长径比小于6:1。如果该反应器太宽，更难以确保遍及其中的均温，特别是具有较小的反应体积。该混合物的搅动有助于得到遍及该混合物的所需温度，特别是在将该反应混合物加热至95℃时。长径比在上述限值内的反应器适于不同量的反应组分。
在本发明的一个实施例中使用的反应器2的截面见图3。反应器2包括由夹套25包围的内器23。温度控制液在内器23与夹套25之间的空间26中循环，用于控制该内器23的内容物的温度。提供有下口27和上口28来使该内器分别与选择阀32b和32a连接。
在本发明的一个实施例中，该内器23具有一个主要部分，该主要部分的形状是具有直径D1(如在20mm至50mm的范围内，优选地是在25mm至35mm的范围内)的圆柱体，以及一个将该圆柱形部分与该下口27连接的锥状部分24。在一个实施例中，该内器的总高度H1的范围是从150mm至300mm，最好是200mm至250mm。在一个实施例中，锥状部分24的高度的范围是从5mm至20mm，优选地是10mm至15mm。该锥状部分的侧壁相对于该内器的轴线的角度的范围是从30°至60°，优选地是大约45°。下口27的直径D2的范围是从5mm至10mm。
在本发明的一个实施例中，该反应器具有不恒定的截面，例如具有贯穿其高度的向下的锥形或具有中心凸起。
通过穿过该反应器的外夹套的温度控制液流来控制该反应器的温度。通过再循环温度控制装置22将该温度控制液从入口2a供给，并从出口2b清除。该再循环温度控制装置通过加热和/或冷却该流体来控制该温度控制液的温度。该反应器可维持恒定温度，如尽管存在吸热反应或放热反应，或可按照所需的温度特征曲线控制温度。该温度控制液可以是水或油。在一个实施例中，经由该设备的底座上的口16提供该温度控制液。合适的再循环温度控制装置是由美国宾夕法尼亚州(Pennsylvania)的美国优莱博公司(JulaboUSA，Inc.)生产的PrestoA30温度控制系统。在本发明的一个实施例中，该再循环温度控制装置22包括电阻加热器和/或珀尔帖装置。在一个实施例中，控制该反应器的温度至温度范围为4℃至95℃，精度为0.01℃。
本发明的这个实施例具有用于合成反应中所用的反应组分的温度可控的储器4a-4c。在如一次性聚丙烯注射器等注射器42a-42c中容纳这些反应组分，这些注射器被安装在温度控制装置41a-41c中。在这个实施例中，这些温度控制装置包括铝等导电材料的块，具有严密地接收注射器42a-42c的钻孔。如果需要，可以提供导热膏来增加该块与这些注射器之间的热传导。如电阻加热器或珀尔帖装置等加热/冷却装置是贴附在这些导热块上的，用于控制其温度并由此控制储存在这些储器42a-42c中的反应组分的温度。
温度控制装置41a-41c可用于加热或冷却这些储存的反应组分。一些反应组分希望的是维持低温，如大约4℃，为了防止其降解。可将引物储存在升高的温度下，由此防止和/或降低引物变弱。还可对这些储器加热而在被加入该反应器之前使模板和引物变性和退火。随着该反应器的主要温度控制，这些温度可控的储器可以保持在恒定温度或符合所需的温度特征曲线，例如临到被加入该反应器之前加热反应组分。在一个实施例中，这些温度可控的储器的温度被独立控制在从4℃至95℃的范围内，精度是0.01℃。
在一个实施例中，提供一个或多个直列式加热器(未示出)来在加入到该反应器之前使如引物等反应组分的温度升高例如至95℃。这个或一个加热器被设置在储器4a-c、5a-g与选择阀32c之间的和/或在选择阀32a与反应器2之间的导管上。
在这个实施例中，一个温度可控的储器4c包括与单个温度控制块41c热接触的两个储器注射器42c和42c'。在两种反应组分需要维持在相同的温度下的情况下或在所需反应需要大量的单一反应组分的情况下，这种设置是有用的。
该设备还包括多个不具有温度控制装置的另外的储器5a-5g。在这个实施例中，有七个这样的储器，在其他实施例中，有更多个或更少个储器。另外的储器5a-5g还可包括注射器，如玻璃注射器或聚丙烯注射器，当排空时可被移除或丢弃。由于在回收反应组分时该储器的体积自动减小，使用注射器是有利的。用折叠式袋或管也可达到相似的效果。如果使用硬质容器，则最好在任何通向大气的通气孔中设置一个过滤器，用于防止污染物进入。
方便地，提供可旋转台架51来安装储器5。如果需要大量的反应组分，该设备可具有端口来与外部储器连接。希望地，该设备被安排成使将这些储器与这些选择阀连接的导管的长度最小。在一个实施例中，这些导管从这些储器上脱离，随后附接到连接至清洗液源或冲洗水源的歧管上。以这种方式，可对整个设备进行原位清洁冲洗，即无需拆卸。
在一个实施例中，储器4a-c和5a-g的容积是从3ml至10ml，例如大约5ml。可以提供一个或多个较大的储器，例如用于缓冲液，其容积是从10ml至500ml，例如大约250ml。
通过往复式注射泵3a向该反应器供给反应组分。这个泵指的是该供给泵。其包括注射器31a(如玻璃注射器或聚丙烯注射器)，该注射器31a由螺线管33a驱动，并与可控选择阀32a连接来使该螺线管选择性地与各储器和该反应器连接。为了向该反应器添加受控量的反应组分，选择阀32a首先用于将该泵注射器连接至相关的储器，然后启动该螺线管来将相关体积的反应组分抽进该注射器。下一步，选择阀32a用于将该注射器31a连接至反应器2以及反转螺线管用来驱动抽出该注射器内容物进入该反应器。具有这种设置，有可能迅速将定量的所需反应组分顺序加入到该反应器中，该反应器无需多个注射泵和多个入口。然而，如果需要同时向该反应器加入多种反应组分，可能要提供多个供给泵3a。如果在加入该反应器之前需要保持某些反应组分绝对分离，这种设置也是需要的。
在这个实施例中，使用第二往复式注射泵3b来搅动该反应器的内容物，以及在反应终点或在反应过程中为了取样而移除反应混合物或产物。这个泵指的是该回收泵，并且包括由螺线管33b驱动的注射器31b。该第二注射泵3b经由第二选择阀32b与该反应器底部的出口连接。为了搅动该反应器的内容物，该第二选择阀32b用于将注射器31b连接至该反应器，同时从该反应器中回收一定量的反应混合物并且随后返回其中。这种量的反应混合物被抽出，并且控制其返回速度用于控制搅动程度。这种搅动可以通过反应过程持续进行、周期性地进行或在与反应组分的加入相关的特定时间进行。
在一个实施例中，第二往复式注射泵3b还与储器4a连接，并且可用于向反应器2提供被储存在储器中的反应组分。
在连接至反应器2与选择阀32b之间的或选择阀32b与回收泵3b之间的短刺上具有压力传感器82。在从反应器2回收或向其返回材料的过程中，由传感器82测量的压力是被传递的混合物的黏度表示，即压力越高，黏度越高。具体地，在循环回收和返回材料的过程中的压力变化的幅度是由该反应混合物的黏度指示的。压力与黏度之间的确切关系取决于不同因素，包括材料的回收或返回率、所用导管的直径以及该反应器的几何形状。可以在理论上或通过校准来确定这种关系。在一个实施例中，这种确切关系不是必需的，并且压力传感器82的信号可以简单地用于检测该反应混合物的变化，无需了解其确切的黏度。在由产物形成而黏度增加的反应中，该压力传感器的信号可用于控制该反应。通过激活该泵来从一个或多个储器中基于该压力信号以正确的速率或以正确的量递送一个或多个合适的试剂，有可能增加产物的产率。在其他情况下，该压力信号可以指示该反应或反应中的一个阶段完成，由此用于引发获取该产物或添加下一阶段的组分。
在本发明的一个实施例中，压力传感器82的信号用于控制混合物回收和/或返回该反应器的速率，用以确保该混合物中的DNA材料不会被剪切力损坏。在一个实施例中，混合物的回收和/或返回的速率是被控制的，用以确保不会超过压力限值。该压力限值可以是黏度相关的。
本发明人已经确定，当使用上述大小、形状和长径比的反应器时，通过移除和返回反应混合物而达到的搅动是特别有效的。这种搅动方法还有效用于较大范围体积的反应混合物。这种设置还具有其他优点，即在该反应器中不需要任何如挡板等不易清洗的组件。
在本发明的一个实施例中，具有搅动该反应混合物的替代工具，例如在该反应器和/或用于摇动整个反应器的搅拌器内的磁力搅拌装置。
为了从该反应器中移除如反应产物等材料，通过第二选择阀32b和操作用于回抽注射器活塞的螺线管首先将回收泵3b连接至该反应器，由此从反应器2中回收材料。然后通过第二选择泵和启动用于将收集的材料喷射通过出口孔7的螺线管33b将该回收泵连接至出口孔7。
出口孔7可与例如反应产物容器、样品容器、测量装置或其他设备连接。还有可能将已经被移除用于测量的样品在测量之后返回至该反应器。
在本发明的一个实施例中，回收泵3b的容积比供给泵3a的容积大，因此，例如，可在单次泵送操作中清空整个反应器。回收泵3b的这种大容积还有助于通过用大量清洗液和/或去离子水冲洗整个系统而清洗该设备。为此，该设备可具有另外的大储器来容纳足量清洗液和去离子水。
在本发明的一个实施例中，使用一个单泵供给反应组分，用以搅动该反应混合物并回收反应混合物和/或产物。
在本发明的一个实施例中，该供给泵3a和/或回收泵3b包括另一种形式的泵，如蠕动泵。
该设备还包括废物器6，该废物器经由可具有单向阀的通气孔62与大气相通。废物器6与反应器2的上部连接，由此提供一个通气孔并防止在反应器2的压力蓄积。还配备有导管与具有选择阀32a和32b的废物器6连接，由此允许从该反应器倾倒产物和不需要的反应组分。该废物器还可用于接收在原位清洗和冲洗过程中的清洗液和冲洗液以及导管中的少量反应组分，用以实现向该反应器递送所需的量。
在一个实施例中，可以省去废物器6。在这种情况下，需要为反应器2提供安全阀，并且提供从选择阀32a和32b至外部排水管的连接。
通过与温度控制装置41a-c、选择注射器32a-b、螺线管33a-b、温度控制装置22和压力传感器82电连接的控制器8对该设备的操作进行控制，由此控制该设备的这些组件。控制器8还包括允许与外部计算机9连接用于对进行的过程进行整体控制的接口81。
在一个实施例中，控制器8是预先编程的，用来进行特定的常用的例程，如引发、取样、获取、冲洗和清洗。在一个实施例中，控制器8只是从该外部计算机9向该设备的不同组件传递命令。所述例程可在外部计算机的控制下或手动控制下进行。
在一个实施例中，引发该设备包括从要用的各储器中抽取反应组分，由此这些储器与选择阀之间的导管充满了各反应组分。这有利地增加了递送至该反应器的反应组分的量的准确性，并减少了污染的可能性。在一个实施例中，对该反应混合物进行取样包括在反应过程中将预定量的反应组分移除进入一个外部器皿或传感器。在一些情况下有可能将样品返回至该反应器。在一个实施例中，获取包括在分批过程的终点或在连续过程的合适时间回收一些或全部反应产物。在一个实施例中，冲洗包括用纯水冲洗用过的导管和储器。在一个实施例中，清洗该设备包括用清洗液冲洗导管和储器。
在本发明的方法中，将多种反应组分添加到反应器中来形成反应混合物。从该反应器中回收一部分反应混合物并返回其中，用于搅动该反应混合物并确保其混合。在该反应的终点，从该反应器回收反应产物。在一个实施例中，从在该反应器的下部(优选地是在该反应器的最低点)的一个端口回收该反应混合物。在一个实施例中，这部分被移除的反应混合物的量是全部反应混合物的50％或更少，希望的是40％或更少，优选地是30％或更少。在一个实施例中，这部分被移除的反应混合物的量是全部反应混合物的5％或更多，希望的是10％或更多，优选地是20％或更多。
实例
现在将对使用根据本发明的一个实施例的设备进行DNA合成的方法的一个实例进行描述。
首先，清洗并净化该设备。将管子从10个试剂储器(42a、42b、42c’、42c、5a至5g)上分离，并经由鲁尔接口配件再连接至含有10％次氯酸钠溶液的120ml储器上的一个10位歧管上。相似地，10％次氯酸钠溶液的60ml储器附接至选择阀32b的出口孔7上。通过分别控制选择阀32a和32b的位置以及5ml玻璃注射器31a和31b上的螺线管33a和33b的动作，包括反应器2自身的整个系统完全充满了次氯酸钠溶液而没有死腔。通过各管抽取最少5ml溶液。通过控制热循环装置22的动作将该反应器(容积120ml)加热至50℃，并使该系统维持在在这个状态下30分钟。这个步骤确保所有送料管以及反应器自身内的所有污染的DNA被完全破坏。
相似地，通过使用合适的程序控制上述选择阀和螺线管，通过将次氯酸钠溶液排进废物器6而清空整个系统。在用去离子水替代这些储器中的次氯酸钠溶液之后，重复上述过程5次，确保从整个系统中完全清除残余的次氯酸钠，使其备用。
然后将这些管从再连接至10个试剂储器的歧管上分离，这些储器包括带鲁尔锁配件的一次性灭菌聚丙烯注射器(容积为5ml至20ml)。如下所指示，这些注射器包含最小容量为2ml的单个反应组分。否则，它们是空的，其活塞是完全压下的。储器5d包括两个平行的60ml注射器，提供总容量为120ml的去离子水。在含有试剂的注射器中，在充入之后，通过手动压下活塞直至液体从该注射器出口处溢出而排除各注射器管中的空气。在这个步骤过程中，该注射器出口保持竖直高于注射器活塞，用以允许排出针管中的所有空气。
表1
通过温度控制装置41c将分别在储器42c和42c'中的酶试剂Phi29DNA聚合酶和焦磷酸酶维持在4℃的稳定条件下。其他所有试剂均在室温下保持。
为了准确地将试剂分配在反应器2中，通过顺序回收非常少量的试剂并分配到废物器6中来准备试剂储器和选择阀32a与32b之间的管。
为了使该DNA模板变性并连接该寡核苷酸引物，经由选择阀32a(通过注射器31a上的螺线管33a的动作)将储器5a、5b和5c中的试剂分配进入密闭的、空的5ml注射器(储器42b)。通过温度控制装置41b控制这个储器的温度。对41b的控制作用用于将其温度升高至95℃，维持3分钟并随后冷却至30℃。然后将储器42b中的结合的反应组分经由选择阀32a分配进入反应器2。将余下的5种反应组分经由选择阀32a以表1所示的顺序进行分配，由此反应器2中的最终体积是40ml。通过控制热循环装置22的动作将反应器2的温度设置在30℃。这些反应组分不暴露在高于设定点2℃的表面温度下。
通过控制螺线管33b的动作并随后控制混合注射器31b的运动来混合这些反应组分。控制该注射器的动作来从反应器2中回收或返回5ml反应组分。这种混合是间断的，该注射器在回收/分配速率为70ml/min下以大约2小时的间隔进行10分钟的动作。
通过真空和压力传感器82(ModelZSE30-01-26，SMC公司，东京，日本)测量反应器2与注射器31b之间的管件中的压力变化。这个传感器测定压差为-101kPa至+101kPa(-1000mbar至+1000mbar)，并且使用直径为1/8英寸的PTFE管件短段经由T型管连接。使用PicoTechnologyUSBTC-O8数据记录器(品库科技(PicoTechnology)，剑桥，英国)对该传感器(0-5V)的输出信号进行监测。对该数据记录器进行编程来记录该传感器在400毫秒间隔下的mV输出，并且在该反应过程中实时对该输出制图。
该混合注射器的往复式活动引起了示出了高压和低压峰值的图形输出。在如注射器速度、管件材料、内直径和长度以及选择阀的大小和几何形状等其他所有变量都是固定的情况下任何峰值高度的变化只能是由于这些反应组分的黏度变化。在压差计算中不会对可能归因为环境温度和压力波动的很小的压力变化进行补偿。
在这个过程中，Φ29DNA聚合酶对环状DNA模板(DB-Cal092)的作用产生了该模板的长线性连体(concatameric)重复，可延伸至70千碱基以上，当这些反应组分中的一个或多个耗竭时该反应结束。首先产生DNA的长单链，然后其作为聚合酶的模板来产生互补链。在反应终点的产物组合物包括使黏度增加的单链和双链连体(concatameric)DNA。
黏度变化的测量反映为由该传感器记录的压差的增加，如图4所示，按单位为mbar的压差P比单位为小时的时间T绘图。可见，在大约14小时的过程中，压差P从大约225mbar升高至大约290mbar。这种增加是单向的，但是不太呈线性，其升高速率围绕其平均值进行波动。
在该反应过程中观察到的压差的升高是由于DNA的生成而引起的溶液黏度的增加而产生的。目测检查被移除的样品来对这种升高进行确认；显示随着反应进行其保持包裹气体的气泡的能力逐步增加。
本发明只是参照示例性实施例进行了描述，不应解释为对其的限制，而是包括落入所附权利要求书的范围内的变化和修改。

Claims (17)

1.一种合成设备，包括：
一个反应器；
一个用于对反应器的温度进行控制的温度控制装置；
用于容纳反应组分的多个储器；
与这些储器和该反应器选择性连接的供给/回收工具，由此在需要的时间向该反应器供给容纳在这些储器中的可控量的反应组分并且从该反应器中回收材料；以及
控制工具，这些控制工具用于控制该供给/回收工具以将该反应器中的内容物的一部分回收并返回由此搅动和/混合该反应器中的内容物。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，该反应器被设置成使其朝向其最低点呈锥形并且在该最低点具有一个入口/出口。
3.根据权利要求1或2所述的设备，其中，该反应器的长径比的范围是从5:1至8:1，优选地其范围是从6:1至7:1。
4.根据前面所述的权利要求中的任一项所述的设备，还包括一个用于对连接该供给/回收工具和该反应器的导管中的压力进行测量的压力传感器。
5.根据权利要求4所述的设备，其中，该控制工具对该压力传感器产生的信号响应。
6.根据前面所述的权利要求中的任一项所述的设备，其中，该温度控制装置被设置成控制该反应器的温度，用以遵循与添加反应组分和/或回收材料同步的所需的温度特征曲线。
7.根据前面所述的权利要求中的任一项所述的设备，还包括一个被设置成对容纳在至少一个储器中的反应组分的温度进行控制的储器温度控制装置。
8.根据前面所述的权利要求中的任一项所述的设备，其中，该温度控制装置包括一个热循环装置、一个珀尔帖加热/冷却装置和/或一个电阻加热器。
9.根据前面所述的权利要求中的任一项所述的设备，其中，该供给/回收工具包括一个往复式注射泵。
10.根据前面所述的权利要求中的任一项所述的设备，其中，该供给/回收工具包括一个多通阀，该多通阀被设置成将该供给/回收工具选择性地与该反应器和/或一个储器的一个入口/出口连接。
11.根据前面所述的权利要求中的任一项所述的设备，其中，至少一个储器包括可移除注射器，如玻璃注射器或聚丙烯注射器。
12.一种合成方法，包括：
向一个反应器中加入多种反应组分来形成一种反应混合物；
从该反应器回收一部分反应混合物，并将该回收部分返回其中，目的是为了搅动该反应混合物并确保其混合；并且
在反应终点从该反应器回收反应产物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，从在该反应器的下部提供的，优选地是在该反应器的最低点提供的一个端口回收该反应混合物。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中，该反应混合物的回收部分的量是全部反应混合物的50％或更少，希望的是40％或更少，优选地是30％或更少。
15.根据权利要求12、13或14所述的方法，其中，该反应混合物的回收部分的量是全部反应混合物的5％或更多，希望的是10％或更多，优选地是20％或更多。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，还包括在该反应的终点之前回收该反应混合物的样品。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的方法，还包括对该反应混合物被回收和/或返回所通过的导管中的压力进行测量，以及在测得的压力的基础上对回收和返回速率进行控制。
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