CN105392877B - 生物反应器消耗单元 - Google Patents

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Abstract

一种生物反应器消耗单元(50；500)包括：生物反应器部(60)；流体供给容器部(80)，与生物反应器部一体地连接，并包括与生物反应器(60)流体连通的至少一个流体供给容器(82)；以及整体式泵送元件(100、110；160、206)，被构造为使流体能够从至少一个流体供给容器(82)流动到生物反应器(60)。生物反应器部(60)包括生物反应器室(62)和用于在该室中搅拌细胞培养物(66)的搅拌器(64)。该泵送元件包括注射泵(110)和关联的三通阀(102)的组合件。生物反应器消耗单元(50；500)可被插入细胞培养模块(10)的接纳站(20)用以处理和控制生物反应器室(62)中的生物反应。将流体供给容器(82)和泵送元件(100、110；160、206)设置为生物反应器消耗单元(50；500)的整体式部分有助于该处理过程的实施，因为这些组件之间的各种流体连接已被建立。注射泵(110)提供流体至生物反应器室(62)的精确分配。

Description

生物反应器消耗单元
技术领域
本发明总体上涉及用于细胞培养物的生物反应器处理系统的领域。更具体地，本发明涉及生物反应器消耗单元，以改进生物反应器的操作和设置及其相关的流体供给。在整个文件中，术语“细胞培养物”应被理解为不仅包括哺乳动物的细胞培养物，而且还包括昆虫、藻类、植物和微生物的细胞培养物(发酵)和任何其它类型的细胞，以及其它生化过程或细胞过程，例如但不限于生物转化、转染、瞬时蛋白表达、无细胞的生物系统。然而，本发明也可用于其它的非生物的过程。
背景技术
通过对多种参数的细致控制，在生物反应器内产生细胞培养物，这些细胞培养物是由悬浮生长于溶液中的生长培养基中或悬浮颗粒的表面上的细胞组成的。这些生物反应器可以处理大量的细胞培养溶液。例如，大规模的生物反应器可能具有1-20000升、甚至高达50000升的容量。
在生物反应器中，细致地控制细胞所暴露在的环境很重要。环境的细微改变可以对细胞的生物机能和由每个细胞产生的目标产物(例如重组蛋白)的量(产物滴度)产生重大的影响。这反过来又对生产过程的经济性产生重大的影响。必须控制的参数包括细胞可使用的氧和二氧化碳(溶解的氧和CO2)的浓度、pH值、温度和特定的营养素水平(例如葡萄糖浓度)。另外，物理环境也很关键，特别是包括气体分布的形式(例如气泡大小和整体气体流动)的重要组分。最后，液体与细胞的混合也很关键，其会影响反应器中的同质性并进而影响生物反应器中的细胞所暴露的局部环境变化。这些问题在非常大的生物反应器中变得重大。
在生物反应器系统中制备产品的公司所面临的主要挑战是为了生产特定产品而对生物反应器内的条件(状况)的优化。用于生产特定产品的特定细胞系(cell line，细胞株)的优化条件能够容易地对产品的产量产生数量级水平的影响，这反过来对生产的经济性有巨大的影响。解决这个问题并不简单；需要控制很多参数，并且最佳的方法可能涉及这些条件随时间的改变。然而，由于缺少可用设备以及操作的巨大成本，探寻改变一系列参数的影响是不现实的。运行一次2l生物反应器的实际成本可能超过$2000。对于更大的规模，迅速增加的成本将变得负担不起。这些问题阻碍了基于用以解决多参数变化的影响的实验方法(通常称为DOE(实验设计))的现代统计学的应用，这类方法通常需要数十个生物反应器实验才能有价值。
这种工作产生价值的机会在近些年来有增加，因为监管机构采取了如下措施：如果控制参数中的这类变化的影响已预先被探知，那么一个生产运行中的改变并不必然意味着一个批次自动发生故障(IF)。在没有生物反应器的小规模的高度平行的模型的情况下，这是不可能的，但是这又是生产商保持竞争力所必需的。
所面临的另一问题是难以在研发早期选择出在搅拌式生物反应器环境中鲁棒(robust)且多产的细胞系。显然，当需要筛选多达数十乃至数百个细胞系时，已有的生物反应器系统是不实用的。
人们已试过了多种小规模方法的生物反应器(例如，摇动的多孔板和瓶)，但是这些生物反应器缺少真实再现具有培养参数的闭环控制的搅拌式通气系统中所存在的条件的能力。迄今为止，小规模的实验运行通常在1至10升容量的个体生物反应器(其容纳包含在溶液中的细胞培养物)中实施。这些实验在细致的监控控制下进行约两周的时间。在这段时期，上文所讨论的输入参数在各个生物反应器之间可以是不同的，且相应的生物反应器的内容物被监测，从而确定哪组参数能实现所希望的最佳结果。然后，可以使用这组参数来将过程的规模升级到满负荷生产规模；目的是使细胞生产或细胞活力最大化，以提高生产效率和/或增加产物滴度产量。
培养参数的控制需要考虑以下三方面：i)在给定时间内将参数保持在控制限度内所限定的设定点；ii)随时间推移该参数以受控、计划的方式改变；以及最后iii)该参数在各个生物反应器之间和在各次运行之间的一致性和可再现性。一旦实现这样的控制，则可以改变参数并确定这样的改变对生产能力的影响。
可以搅拌生物反应器内的细胞培养溶液以确保同质性。搅拌速率通过细胞的物理环境(例如剪切)对细胞的活力和生产寿命的影响而能够对培养物的生产能力产生重大影响。此外，搅拌速率会直接影响混合并因此影响从气泡输入流进入可供细胞使用的液相的气体的质量传递的效率。对于一特定培养物，必须建立搅拌速率和其潜在负面效果与良好的混合和气体转移的益处之间的平衡。在生产规模下，对反应器的能量输入也成为了重要的经济性考虑因素。
在很多已有的小规模系统中，并不搅拌生物反应器器皿的内容物，而是通过摇动来进行搅动。然而尽管这样简化了系统，使得器皿不需要单独的搅拌器，但这并不能产生生产规模条件(内容物被搅拌)下的准确模拟；摇动并不能再现通过搅拌器皿内容物所形成的剪切力。此外，摇动的器皿中的气体转移主要是通过表面通气，而不是将气泡提供到系统的基部，这样就改变了气体转移的动力性和物理环境。
如在来自相同申请人的共同待审的欧洲专利申请公开第2270129号(其描述了用于真实地再现较大规模的生物反应器内参数的微小规模的生物反应器系统)中所描述，生物反应器内的细胞培养溶液被搅拌以确保同质性。搅拌速率可通过细胞的物理环境(例如剪切)对细胞的活力和生产寿命的影响而对培养物的生产能力产生重要影响。此外，搅拌速率直接影响混合并因此影响从气泡输入流进入可供细胞使用的液相的气体的质量传递的效率。对于一特定培养物，必须建立搅拌速率和其潜在负面效果与良好的混合和气体转移的益处之间的平衡。在生产规模下，对反应器的能量输入也成为了重要的经济性考虑因素。
生物反应器内的气体控制有两个关键方面：即CO2的控制和O2的控制。
生物反应器中的溶解氧水平必须保持在一设定水平，以确保对于细胞的一致的可用性，使得新陈代谢不受限制。通常的保持水平在通过气体饱和所实现的最大溶解氧水平的15％至50％之间变化。不同的使用者之间实现这种变化的方法有所不同，有些使用者更愿使用较低的输入浓度和较高的流速，另一些使用者更愿使用较高的输入浓度和较低的流速。对输入流速的控制是关键的，因为这影响其它气体(例如CO2)从培养基脱离。
细胞周围的CO2的浓度会对新陈代谢产生重要影响。CO2的控制还另外用于结合培养基中碳酸氢盐基缓冲系统来控制pH值。气泡也是对细胞造成损伤的一个关键源头，且因此控制总气体流入速率是保持细胞活力的一个重要因素。
生物反应器中的pH值水平应当保持在预定范围内，该范围可以随着细胞培养物的生长而变化。这一般是通过液体培养基内的碳酸氢盐基缓冲系统与保持溶解CO2的特定水平的结合来实现的。但是，当高于一定的细胞密度时，细胞产生的乳酸会破坏培养基的缓冲能力，且通过添加一定量的碱溶液来中和增大的酸度能够将pH值保持在理想的限度内。在生物反应器中添加碱被控制为包括pH感应器的反馈环路的一部分。
温度是生物反应器中的重要参数。培养哺乳动物细胞的生物反应器内使用的温度的变化幅度不大，这是因为细胞来源于能够控制体温的动物。但是，在培养期间可以利用一些小的变化，从而实现例如使细胞生物机能偏向于产生重组蛋白而非细胞增殖的新陈代谢的改变。对于微生物培养物，根据生物体的不同，工作温度可以在18-65℃之间变化，并且需要准确地控制。
通常，控制一加热器来增加或减少供给的热量。在某些系统中，培养物生长和进入搅拌的能量输入产生过量的热量，因此需要冷却和散热系统。
监测生物反应器中的各种不同参数对控制它们而言是一个关键。某些参数通过闭环感应和响应系统进行控制，而由于缺乏合适的在线监测系统，另一些参数通过采样和离线分析来进行控制。
可以将一系列营养素饲喂物(nutrient feed)分配到反应器中。通常，这些营养素饲喂物包括提供另外的氨基酸和碳源来替换细胞生长所用的氨基酸和碳源的培养基饲喂物。可以根据不同的计划将多种不同的饲喂物添加到生物反应器中，其通常包括纯碳源(例如葡萄糖)。通常，这些饲喂物是响应于生物反应器内参数水平的测量值而被添加的。
此外，反应器通常连接到酸和碱(硷)的供给，以便在其中控制细胞过程。同时，可将防沫剂的供给连接到反应器，以最小化由液体的搅拌所造成的泡沫生成。
对于操作者来说，将流体导管与相应的入口/出口连接和脱离连接来建立多个流体通道用以向生物反应器输入气体和/或营养素和/或酸、碱以及防沫剂，这不仅耗时而且经常在手动操作方面是复杂的。
在专利文献EP 2270129中，该过程通过如下方案被改进：利用限定基站中相应的器皿的入口/出口和相关联的流体口之间相应的导管的共用夹板，使得在单一步骤中能够实现多个流体通道的连接。但是，该方法的缺点在于，在多个实验运行之间，流体可能残存于夹板的导管中，从而产生了后续运行污染的风险，特别是对于营养素供给的情况更是如此。通过在各运行之间对导管进行冲刷和/或消毒可以克服这个问题，但是这会使该过程增加额外的步骤。
用于进行流体连接的另一系统和方法在共同待审的英国专利申请第1213506.7号中有说明，其中，通过将生物反应器消耗单元插入相关联的接纳站，自动进行连接。
此外，生物反应器系统必须保持无菌，这就要求不同的营养素饲喂物从无菌来源被供给。通常，在使用生物反应器的位置处，流体供给容器已装入了营养素(例如在层流罩内)，且所装载的流体供给容器在无菌条件下被连接到生物反应器。在层流罩的外面以无菌的方式进行这种连接的示例性的已知方式是通过使用管焊机，这些管焊机用于在无菌焊接操作中切割并热熔合两个先前未连接的热塑管。多次进行这种将多个源连接到生物反应器所需的各种不同的管线的操作会既复杂又耗时且相对昂贵。
为将流体供给储槽和相关联的泵送元件结合入生物反应器中，人们已进行了各种尝试。泵送元件通常为蠕动泵、齿轮泵、隔膜泵、活塞泵或其它流通泵。包括这些元件的示例在文件US 2011/0130310A1、US 6670169B1、JP 2010-142196A1、WO 2007/044699A1、US2005/0186671A1以及DE 102004035107A1中描述。在US 2011/0130310A1、WO 2007/044699A1和DE 102004035107中所示的系统都处于生物反应器消耗单元的背景下(即小型、一次性装置，其中所述流体供给储槽、生物反应器室和泵送元件都包含在一个单元中)，并且每个系统均具有处于供给储槽与生物反应器室之间的闭环流体流动路径，并进行再循环。为了对大规模的处理进行有用的小规模的模拟，对于诸如细胞培养物处理的许多应用而言，供给到生物反应器中的流体量的精确度是非常重要的；所需的量的小变化就将对细胞培养物中的反应的影响造成大的变化。因此，来自蠕动泵、隔膜泵和往复式活塞泵的脉动流并不理想。
总之，基于制造过程的生物反应器的开发和优化改良中存在一系列挑战，包括：i)由于设置(建立)操作的复杂性、人工、资金成本、所需基础设施(蒸汽发生)中的设备可用性以及单位体积培养基组分的高成本，现有系统的工作的一般成本，甚至小规模系统的成本都是不容许的；ii)缺少可直接适用的小规模系统来模拟较大的生物反应器；以及iii)缺少能够促进每个受训雇员的生产量提高的要求的受训人员。
因此，本发明的一个目的是提高小规模生物反应器系统中的多个实验运行之间的周转的简便性和效率，降低劳动量需求，降低污染风险和增加实验室中的生产量，以及确保将流体精确分配到生物反应器。
发明内容
根据本发明的第一方案，提供一种生物反应器消耗单元，其包括：
生物反应器，其包括一室；
至少一个流体供给容器，其与该生物反应器一体地连接，并与该生物反应器室流体连通；以及，
整体式泵送元件，其被构造为使流体能够从上述至少一个流体供给容器流到该生物反应器室，
其中，该泵送元件或每个泵送元件包括注射器和阀。
所提供的生物反应器消耗单元(BCU)具有在该流体供给容器或每个流体供给容器与该生物反应器之间的整体式连接部，以及整体式泵送元件(注射器和阀；两者一起包括注射泵)，极大地简化了生物反应器系统(该单元可被接纳于其内)的操作者的设置操作。这是因为不需要使生物反应器室与一个或多个流体供给容器之间形成流体连接；生物反应器室与流体供给容器已在该单元中成为一整体。另外，通过设有与该单元一体的泵送元件，不需要使流体连接单独连接到泵送元件；两者已经处于适当位置。所以，该单元一经插设到系统中，泵送元件就自动地处于适当位置并具有正确连接以便进行工作。
因此，无需提供用以在生物反应过程要进行的地点(即在台面设施处)制作无菌流体连接的装置，诸如管焊接设备。
此外，这种布置方式及其变型的显著优点在于，注射泵使得高度精确量的流体能够被分配到生物反应器。
优选地，所述阀是主动阀。通过使用主动阀，可以实现和控制双向流动，这使得泵送元件能够有效装填，将泵送元件的空气清除。这种双向流动是用被动阀(passive valve，无源阀)所不可能实现的。
在一个实施例中，该阀包括三通阀，该三通阀具有：第一口，直接地联接到该流体供给容器的底部处的出口；第二口，直接地联接到该注射器；以及第三口，经由导管联接到该生物反应器。该阀优选地包括用于转子旋转的装置，该装置用于使该转子至少在第一和第二操作位置之间旋转：该第一位置将该流体供给容器与该注射器(泵)安置为流体连通；而该第二位置将该注射器(泵)与该生物反应器安置为流体连通。该转子可进一步被旋转到第三操作位置，在该第三操作位置处所有的阀口被关闭。
通过使注射器泵经由阀直接连接到流体供给容器的出口，在流体供给容器与注射泵之间具有最小死空间容积，所以只需要很少的装填物(priming)。在其它布置方式中，初始很大比例的空气与来自容器的液体一起被吸入到注射器，其结果是空气与液体的混合物沿着导管首先被泵送到生物反应器。这种系统因而需要一个装填/清除步骤，以从混合物中排出空气。通过注射器到流体供给容器的紧密联接，注射器室可被填充为没有很大比例的空气，液体通过导管向生物反应器的泵送可以随即开始。
用于旋转的装置可包括该转子内的槽，用以通过阀致动器中的配接舌而接合。或者，配接舌和槽的特征可以相反地布置：槽为致动器的一部分，而舌为阀转子的一部分。这样的布置方式允许BCU从其关联的接纳站上方降低到适当位置，在此过程期间这些特征彼此接合，以使阀转子的致动能够一次完全就位。此外，与上述不同的是，用于旋转的装置可包括连接到转子的杠杆臂。
优选地，该至少一个流体供给容器刚性地附接到该生物反应器。这确保了生物反应器和BCU的流体供给容器部件保持为固定的关系，这有助于使这些部件与它们相应的接纳站部对齐。
BCU可优选地包括用于搅拌上述室中的细胞培养物的装置，用于搅拌的该装置优选地包括搅拌器，这重现了较大规模的生物反应器中的情况。或者，可通过本领域技术人员已知的可供选择的装置来提供搅拌。可行的备选方案的一个示例是使生物反应器室采取波动包的形式，该波动包通常具有柔性壁，适于在其被合适的机构摇动时搅拌内容物。
通常，BCU包括多个所述液体供给容器和多个相关联的泵送元件。在典型的生物反应过程中，多个流体供给(如营养素、酸、碱和防沫剂)是必需的，所以在一整体式单元中为它们中的每一者提供存储和连接，意味着不再需要为了建立该系统而制造额外的连接。
上述至少一个流体供给容器与该生物反应器室之间的流体连通优选地是无菌的。该BCU可作为无菌单元被供给，以备进入到台式生物反应器系统。在泵送元件和生物反应器之间的流体流动路径中可包括无菌过滤器，以进一步增强无菌性。
为了防止流体流动路径中的污染，该阀可包括多于一个的密封构件，将该流体流动路径与周围环境分开。同样，该注射器可包括多于一个的密封构件，将该流体流动路径与周围环境分开。
在备选的示例性实施例中，所述至少一个流体供给容器经由导管被直接连接到生物反应器室，该导管的至少一个部段具有弹性及柔性并被定位以通过蠕动泵接合，从而驱使流体流过导管，且其中该整体式泵送元件包括导管的所述部段。借助这样的结构，当在使用中BCU被置于细胞培养模块中时，导管的柔性部段是可及达的且被定位以备通过蠕动泵接合。
优选地，BCU还包括导管引导块，其中，至少所述导管的弹性及柔性部段位于引导块中的相应的凹入弧形部，且其中，弹性及柔性的导管的部段和凹入弧形部一起包括该泵送元件。借助这样的结构，导管的相关的柔性部分已经位于邻近凹入弧形部的位置，因此为了泵送流体，所需要的就是使蠕动泵的转子和多个滚子与导管的该部分接合，以使其可以随着这些滚子被转动而通过滚子压紧抵靠该部分。
对于该流体供给容器或每个流体供给容器，引导块可包括：贯通通道，在该通道中该导管的流体供给容器端部被接纳并连接到流体供给容器的出口；以及向下突出的脚部，包括凹入弧形部，其中导管在脚部的下面成环形并向上返回经过该部分并且超出，到达使导管的另一端连接到生物反应器室的点。这是将导管的柔性部分和相关联的部分置于能够在细胞培养模块内容易地被蠕动泵转子和滚子接合的位置的一种方便的布置方式。
该生物反应器还可包括流体口，该流体口用于下列一种或多种功能：连接到气体输入供给；气体输出；以及移除室内容纳物样本。
根据本发明的第二方案，提供一种包括至少一个细胞培养模块的生物反应器系统，该细胞培养模块或每个细胞培养模块包括：
接纳站，用于可移除地接纳生物反应器容器消耗单元；以及
被接纳在该接纳站中的根据第一方案的生物反应器消耗单元。
该细胞培养物模块或每个细胞培养物模块优选地包括用于致动相关联的BCU的泵元件的装置。
根据第一实施例，其中泵元件包括注射泵和相关联的阀，用于致动泵元件的装置优选地包括致动器，当BCU被接纳在该接纳站中时，该致动器连接到该注射器的柱塞，以将该柱塞移动到该注射器中或将该柱塞移出该注射器。优选地，该致动器和该柱塞被构造为能在该生物反应器消耗单元插入到该接纳站时自动连接。最优选地，该致动器和该柱塞包括配接扣合部件。更优选地，该生物反应器系统还包括阀致动器，用以至少在第一和第二操作位置之间切换该阀。
根据本示例性实施例，其中泵元件包括导管的柔性部分与关联的凹入弧形部的组合，用于致动泵元件的装置优选地包括蠕动泵，当BCU被接纳在接纳站中时该蠕动泵与弹性及柔性的导管的部段接合，以驱使流体流过导管。
在阀在其转子内包括槽的情况下，该阀致动器优选地包括可旋转的舌，该可旋转的舌被构造成在该生物反应器消耗单元插入该接纳站时与该阀转子的槽自动接合。在阀包括备选的其它接合特征的情况下(如上文所述)，阀驱动器的配接接合特征将相应地被适应。如上文所述，这些配接特征允许操作者从上方将BCU插入接纳站并且在插入后自动地发生接合，从而立刻准备好阀的致动。
该细胞培养模块或每个细胞培养模块通常包括多个接纳站，用以可移除地接纳各个BCU。在一个优选的实施例中，在一单个模块上有两个接纳站，用以接纳一对BCU。然而，多个模块可仅包括用于一单个BCU的单个接纳站，或者用于相应的BCU的任何数目的接纳站。通过为每个模块提供容纳一个以上BCU的能力，该模块可包括可用于与一个或全部两个BCU共同使用的元件。作为非限制性示例，该模块可包括用于将电力供给到用于每个BCU的组件(如搅拌器驱动器或致动机构)的电源。同样地，模块中的单一处理器可以控制任一或全部两个BCU的操作。
在这后一方面，该细胞培养物模块或每个细胞培养物模块可包括控制器，该控制器用于局部地控制接纳在该细胞培养物模块或每个细胞培养物模块中的该BCU或每个BCU的操作。该生物反应器系统还可包括传感器，用以监测每个BCU的该生物反应器室中的该细胞培养物的参数，其中，来自该传感器的信号被传送到该控制器。这样，发生在一个或多个生物反应器中的生物反应可被来自传感器的反馈信号控制。通常，这些传感器的至少一部分成为该BCU或每个BCU的一部分，更具体而言位于该BCU或每个BCU的生物反应器中。公知的且方便的是，将诸如温度探针或DO传感器斑块(sensor spot)的至少部分的传感器结合到生物反应器中，以直接与其中的细胞培养物接触。利用这些传感器，这些生物反应器可以被外部的传感器读取器询问。
该生物反应器系统还可包括中心模块，该中心模块连接到该细胞培养模块或每个细胞培养模块，用以进行一个或多个以下方面的共同供给：电力(power)；传感器反馈；气体调节；以及传递到该中心模块的用于集中供电和/或控制该相关联的BCU或每个相关联的BCU的操作以及用于可选的集中通信输出的控制信号。可以设想的是，多个细胞培养模块可被物理地或至少可通信地(例如在其间通过无线通信)连接在一起，以便能够在共同的电力和/或控制之下在相应的BCU中运行多个生物反应并利用在多个模块之间共享资源的机会。即使所有的模块是相同的，其中一个可以被指定为“头部”或中心模块，由此使该模块中的控制器至少集中地控制其它模块的多个方面。这一点也可以与局部控制结合。例如，中心模块的控制器可从每一个模块接纳信号，从而能够考虑共同的总体参数并相应地调整操作，同时局部控制器可以调节局部操作以考虑针对特定模块中的该BCU或每个BCU的局部条件。
当BCU包括搅拌器时，该细胞培养模块或每个细胞培养模块优选地包括用于致动容纳在其中的该BCU或每个BCU的该搅拌器的装置，用于在整装的(self-contained，自足式)模块之内完整地控制发生在BCU中的生物反应的操作。
该系统优选地包括夹紧机构，该夹紧机构用于将该BCU或每个BCU可释放地固定在相关联的接纳站内的适当位置。该夹紧机构当检测BCU的插入时优选地自动致动以将BCU固定就位，而不需进一步的操作者输入。
根据本发明的第三方案，提供了一种无菌生物反应器消耗单元，其包括根据第一方案的生物反应器消耗单元，其中，该流体供给容器或每个流体供给容器装有流体，且该单元被密封在无菌包装内。
有利地，可以预先制备这样的无菌单元，并在即将使用时从它的无菌包装中取出，从而避免了在即将使用时需要具有诸如层流罩设施(在该层流罩设施内部使该单元装入所需的流体)之类的无菌环境。该无菌单元可以从外部供给商处购买。
这里所描述的原理可以扩展到除了生物反应器之外的其它应用。许多与整体式泵送元件的设置相关联的优点均可独立于生物反应器之外来实现，这些优点诸如易于设置(建立)和解除对用于使一个或多个流体供给容器与泵送元件之间流体连接的无菌设施的需求。
因此，在根据本发明的第四方案，提供了一种消耗单元，其包括：
至少一个流体容器；以及，
整体式泵送元件，被构造为使流体能够从上述至少一个流体容器流动；
其中，该泵送元件包括注射器和阀。
该注射器与该流体容器之间的流体流动路径的导管容积优选地小于该注射器的容积排量。更优选地，通过该阀的流体流动路径的容积与当该活塞完全插入时该注射器室中的容积的结合容积少于该注射器的容积排量的1/10。这些条件均有助于减少用于注射泵的装填需要。
利用传统的布置，液体储槽将经由一段管道连接到注射泵阀。与注射器室的容积相比，该管道的容积可以很大，并且这使得有效装填变得困难。为了有效装填这些系统，该阀上的第二管连接部可被用于使液体返回到液体储槽或经由无菌过滤器而废弃。该第二管增加了复杂性。影响装填的难易性的因素是该系统的尺寸，特别是注射器室的直径。当注射器室的直径是5mm或者更小，则空气可能通过毛细力而陷入室中。因此，利用注射器腔室的直径是5mm或者更小的小规模的系统，需要给予该系统设计特别的注意，以实现有效的装填。
通过使注射器腔室经由阀直接地连接到流体供给容器的出口，注射器室与流体供给容器之间的流体容积非常小。这种布置方式使得注射器室与流体供给容器之间的流体容积能够很大程度地小于注射器的容量。因此，当注射器初始被填充(装填)时，只有相对小体积的空气可以与很大体积的液体一起被抽入注射器。注射器柱塞可被循环操作，从而使注射器室的内容物来回移动到流体供给容器。在这种流体循环期间，气泡上升，空气从泵送系统被排出到液体储槽；注射器室和流体通道变得完全充满液体。一旦注射器室被空气净化，该系统可将液体沿着导管泵送到生物反应器。这种布置方式和装填过程避免了空气/液体的混合物被泵送到生物反应器。
该注射器本体、该阀体和该流体容器中的两个或两个以上的任意组合可作为一个单元被模制在一起。
这些可选的特征可同样应用于根据本发明的第一方案的第一实施例的生物反应器消耗单元中(注射泵实施方式)。例如，对于本发明的第一方案，该注射器本体、该阀体、该流体供给容器和该生物反应器中的两个或两个以上的任意组合可作为一个单元被模制在一起。
并且，根据另一个示例性实施例，提供了一种消耗单元，其包括：
至少一个流体容器，具有出口和连接到该出口的出口导管；以及，
整体式泵送元件，被构造为使流体能够从上述至少一个流体容器流过所述导管；
其中，该导管的至少一个部段位于凹入弧形部并且是弹性且柔性的，用以被蠕动泵接合以驱使流体流过导管，其中，弹性及柔性的导管的部段和凹入弧形部一起包括泵送元件。作为一个方面的注射器和相关联的阀，以及作为另一个方面的柔性导管和相关联的凹入弧形部，可以像针对本发明第一方案描述的那样。
根据本发明的第五方案，提供了一种装填根据第四方案的消耗单元的方法，其包括将流体从该流体容器循环到该注射器中并使其回流到该流体容器中的步骤。该方法同样可与根据本发明的第一方案的注射泵实施例的生物反应器消耗单元一起应用。这种方法的优点如上文所述。
附图说明
下面将参照附图以例举的方式描述本发明，在附图中：
图1a是在原位置的具有两个生物反应器消耗单元(BCU)的自动生物反应器系统的俯视立体概图；
图1b与图1a对应，但没有生物反应器消耗单元；
图2是根据本发明的一个方案的BCU的俯视立体图；
图3是图2的BCU的侧视图；
图4是图2和图3的BCU的后视图；
图5是根据本发明的一个实施例的在使用中连接到注射泵致动机构的BCU的示意性剖视图；
图6a到图6c是根据一个实施例的、被插入接纳站并连接到注射泵致动机构和阀致动器的图5的BCU的流体供给容器部件的插入的示意图；
图7是根据另一实施例的在使用中连接到蠕动泵致动机构的BCU的示意性剖视图；
图8a到图8c是被插入接纳站并连接到蠕动泵致动机构的图7的BCU的流体供给容器部件的插入的示意图；
图9a和图9b是根据一个实施例的具有一体的注射器和阀机构的BCU的示意性侧视图，其中阀和注射器都包括双密封，该BCU具有在相应的上下位置示出的注射器柱塞；
图10a和图10b分别是根据一个实施例的BCU的示意性前视图和示意性侧视图，该BCU具有开槽的旋转阀和球端柱塞；
图11a到图11d是根据一个实施例的插入到接纳站中的图10的BCU的流体供给容器部件的装载顺序的示意图；以及
图12a到图12d是来自接纳站的图10的BCU的流体供给容器部分的卸载顺序的示意图。
具体实施方式
如在图1a和图1b中概略性示出的，细胞培养模块10通常包括接纳站20，该接纳站用于可拆卸地接纳位于相应的夹盖部24之下的一个或多个生物反应器消耗单元(BCU)50。在所示实施例中，接纳站20适于接纳一对BCU50，但是应当理解，在其它实施例中，接纳站则可以适于接纳仅一个或者两个以上的BCU50。
模块10可作为一个独立的单元(如图1a所示)被操作，或者可被物理地和/或可通信地与其它这种模块相互连接，以形成一个较大的模块化系统(图中未示出)。在这种模块化系统中，如将在其它部分更详细地描述的，模块10中的一个可以是主模块或“头部”模块，用于集中控制系统中其它模块的至少一部分操作。
BCU 50的一个实施例在图2到图4中示出。BCU 50包括生物反应器60，该生物反应器包括室62和搅拌器64(在图5的剖视图中示出)，该搅拌器用于搅拌室62中的细胞培养物66。该生物反应器60可以是已作为专利文献GB 2495934A出版的、本申请人的待审英国专利申请中所描述的类型。
如在图2和图3中最佳示出的，生物反应器60包括填充口300，该填充口在生物反应过程期间用于初始地接纳细胞培养物66并用于随后取出细胞培养物66的样本。可以使用任何合适的样本取出装置。该生物反应器60还包括一组气体管线：通常为第一和第二入口管线302、304和出口管线306，每条管线在一端连接到相应的口并进入到生物反应器室62中，而在其另一端连接到气体过滤器模块310。
该气体输入管线302连接到鼓泡管312(参照图5)，该鼓泡管用于将输入气体直接输送到细胞培养物66中。第二气体管线304用于将气体输送到生物反应器室62中的细胞培养物66上方的顶部空间中。该输入管线136还可以包括过滤器(图中未示出)。
气体过滤器模块310可分别连接到例如空气、O2、N2和CO2气体供给源，用以经由输入管线302和304以选择性受控的方式(单独地或相结合地)向生物反应器室62输送这些气体。
出口管线306是将气体排出到气体过滤模块310的通道。该出口管线306还设置有过滤器，且通常连接到传感器(图中未示出)，该传感器用于监测出口气体的气体成分，以提供细胞培养物66中的代谢活性的指示，如本发明的介绍部分中描述的那样。
当BCU 50被插入到接纳站20中时，气体过滤模块310被送入到与接纳站20的顶部上的直立流体口26对准的位置并且连接到该直立流体口26。
流体供给容器82的搁架80与生物反应器60经由刚性梁84一体地连接。如图所示，搁架80包括两个较大内径的容器82a和三个较小内径的容器82b，各容器由横梁83接合到其一个或多个相邻部件。较大内径的容器82a通常用于营养素供给和基础部，而较小内径的容器82b通常分别用于酸、防沫剂和其它添加剂，即通常的生物反应所需要的比营养素更少量的那些添加剂。然而，应理解的是，对于某些反应，可能并不需要那些流体中的一种或多种，所以在这些情况下，容器82中的某些可以是空的，或者搁架可以通过仅包括那些必要的容器82a和82b来适应于特定的反应。在最基本的情况下，搁架80可以只包括用于营养素供给的单个容器82a。
每个流体供给容器82包括具有漏斗形底座85的顶部开口室81，该漏斗形底座85具有中心出口86。盖子88一体地铰接到室81的上端，用以封闭该室的开放的顶部。所示出的铰链87是从盖子88的一侧的一端突出的热塑材料的柔性条带，并在另一端被连接到流体容器82。还可设想到其它铰链结构。或者，盖子88可以是单独的部件，但是这就增加了它们丢失的风险。
在图2到图4的实施例中，每个流体供给容器82包括一对支腿90，这对支腿从底座85向下伸出，用以接合在接纳站20中；更具体而言，在接纳站20的流体供给容器接纳部22a中。撑杆91在邻近流体供给容器82的相邻的支腿90之间延伸，以与梁83一起协助加固结构。然而，应当理解的是，邻近的流体供给容器82可以通过其它方式相互连接，诸如被接纳在框架中，或一体地模制为单一的单元。因此，搁架80可包括相互连接的容器82的单个模制件，或者可包括在其中保持独立的容器82的框架或保持架。
参照图1a和图1b，将BCU 50插入接纳站20一般包括竖直地提升夹盖部24使其远离接纳站20，以为即将竖直地落入合适位置的BCU50提供一路径，借以使流体供给容器82的搁架80被容纳在流体供给容器接纳部22a中，生物反应器60被容纳在相应的生物反应器接纳部22b中。在一个实施例中，盖24可从接纳站20的其余部分上拆下。可以设想到用于移动盖部24来为BCU 50提供路径的其它装置，包括枢转或滑动的构造。并且，该路径并非必须是竖直的，而是也可以为水平或弧形的，或者它们的任何合适的组合。一旦BCU 50已被插入就位，则盖部24可以返回到其夹紧位置，例如，在该夹紧位置该盖部可以被夹紧螺钉保持。
通常，夹盖部24包括搅拌器驱动机构(图中未示出)，该搅拌器驱动机构用于连接到搅拌器64以使该搅拌器旋转。
阀体100位于室底座85的出口86处并处于多个支腿90之间。如在示意图5中最佳示出的，阀体包括一个三通阀102，该三通阀具有至少可在第一操作位置与第二操作位置之间旋转的L形转子103。杠杆臂104连接到阀102，用以旋转转子。杠杆臂在远端具有将在下面更详细地描述的孔106(图5)或槽107(图2)，用以与致动机构接合。如图所示，通过转子103的大致L形的流体流动路径为约120度，但是应当理解的是，可以使用任何合适的流动路径。
注射器110连接到阀体100。注射器包括本体112和可滑动地容纳在本体中的柱塞114，该柱塞在上端具有活塞115，且在下端具有头部118。可变容积室116被限定在本体112中且处于活塞115的上方。
该阀具有三个口：第一口108a，与出口86连通；第二口108b，与可变容积室116连通；以及第三口108c，与生物反应器室62通过导管130连通。利用在第一位置的阀102(在图5的最右侧的流体供给容器82中示出)，出口86与注射器110的可变容积室116流体连通。因此，由于柱塞114缩回，所以流体可以从流体供给容器82的室81被撤回到注射器的可变容积室116中。
利用在第二位置的阀102(在图5的最左侧和中间的流体供给容器82中示出)，注射器的可变容积室116与导管130流体连通，且因此与生物反应器室62流体连通。因此，由于柱塞114被推入到注射器本体112中，可变容积室116的内容物被移动以沿着导管130流动并进入生物反应器室62。注射器110和相关联的阀102一起构成注射器泵。
在第三操作位置，所有的阀口被关闭。
在某些实施例中，为了在流体供给容器82与生物反应器室62之间确保无菌的流体流动路径，如具体在图9a和图9b中示出的，阀1102和注射器1110都包括双密封构件。该注射器具有第一及主要的密封活塞1115和补充的及次级的密封构件1115a。同样地，阀1102具有主要的和次级的密封构件1103x和1103y。
已知旋转密封件可以有小的泄漏，并且线性密封件通常具有更多的泄漏。泄漏是导致污染的很大因素。这些实施例的双密封件的目的是使从流体供给容器82被泵送至生物反应器室62的无菌培养基与大气中的污染隔开。两个密封件之间的间隙使得大气污染到达被泵送的培养基的机会被最小化。该间隙通常用空气填充，但也可以被任何合适的流体填充。
活塞1115被示出为处于两个位置：在图9a的上部位置和在图9b中的下部位置。重要的是，密封件行进过的注射器筒1112的区域不重叠，因为如果它们重叠，则将使污染的机会增大。
外侧的密封构件1115a或大气密封件实际上并不需要是一个气密密封件，而是可以为在活塞处朝向主要的密封件1115有效地阻断(最小化)大气污染的通道的防护物。
作为用于柱塞1114的滑动的次级大气密封构件1115a的替代方案，也可以使用挠曲膜(图中未示出)。由膜形成的室可能需要一无菌排气口，以防止随着活塞1115移进和移出而产生过度的压力。
对于旋转阀1102，密封件通常包括一对密封环1103x和1103y，这对密封环一体地模制在阀转子1103的主干部1103v上并延伸到周围的阀壳1103w的内表面。阀壳1103w通常与注射器本体1112和流体供给容器82一体地形成。密封环1103x和1103y也可包括容纳在主干部1103V中的相应的凹槽中的O形环。如同注射器中的密封构件，阀上的外部密封件或大气密封件实际上并不需要是一个气密密封件，而可以是一个防护物(shield)。
应该理解的是，可使用两个以上的密封件来增加密封功能。
如图5和图6中示意性地示出的，细胞培养模块10内、特别是细胞培养模块10的接纳站部20内，注射器致动器140包括可移位的冲塞(ram)142，该冲塞可连接到每个注射器110的柱塞头118。
图6a到图6c示出了用于将冲塞142的端部连接到相关联的柱塞头118的一个示例性机构。为了清楚起见，仅示出一单个流体供给容器82，一体地连接的生物反应器60被省略。为清楚起见，支腿90也已省去。BCU一经插入到接纳站20，则流体供给容器82在流体供给容器接纳部22a上方对齐并下降位置(图6a)直到柱塞头部118在可移位冲塞142的端部与带槽的夹持器144处于同一水平高度。已知的是借助于头部118接触夹持器144的下部的唇部145而达到该水平高度(图6b)。随后流体供给容器82在接纳站20中横向平移，使柱塞头部118完全被接纳在夹持器144内(图6c)。同时，这种下降和侧向平移运动也使阀杆104与旋转阀致动器150配接接合，其中，所述侧向平移使得阀致动器150的旋转驱动机构152上的销钉154与阀杆104中的孔106或槽107接合。
应当理解的是，流体供给容器82相对于注射器致动器140和阀致动器150的侧向平移也可以通过使注射器致动器140和阀致动器150朝向流体供给容器接纳部22a内的流体供给容器82平移来实现。
图10到图12示出一种备选的机构。作为通过侧向平移一方面建立柱塞头部与冲塞之间的连接且另一方面建立阀致动器与阀之间的连接的替代方案，首先通过将BCU竖直插入相关联的接纳站1140来进行连接。
图11a到图11d最清晰地示出插入过程。操作者握持接纳站1140上方的BCU(图11)，然后将BCU降低到适当位置(图11b)。随着BCU被降低到适当位置，阀1102开始与阀致动器1150接合。在本实施例中，如在图10a中最佳示出的，阀转子1103包括竖槽1107。旋转驱动机构1152包括配接竖舌部，随着BCU被降低到适当位置，该配接竖舌部与槽1107接合。应理解的是，配接舌和槽特征可以相反地布置：槽为驱动机构的一部分，而舌为阀转子的一部分。任何允许BCU从接纳站上方降低到适当位置且在该过程中彼此接合以便使阀转子的致动一次完全就位的配接特征均可以被使用。例如，一对销钉可以执行舌的功能。
夹具1400包括固定的第一部1402和第二部1404，该第二部可朝向第一部1402水平地平移，以将BCU夹紧在适当位置。由于夹具1400被关闭，BCU、特别是BCU的注射器部分可以与第二夹紧部1404(图11c)一起被平移一小段距离。这样就将旋转驱动机构1152的舌进一步接合到配接槽1107。第一夹紧部1402包括一对突起部1403a、1403b，这对突起部接合形成在注射器本体的前侧的相应的凹槽1407a、1407b(这些凹槽在图9b中最佳示出)。
一旦夹紧到适当位置，柱塞头部与冲塞接合。在该实施例中，柱塞头部1118是球形的，冲塞1142具有配接杯部1144。杯部1144用卡扣配接连接接合柱塞头部1118(图11d)。应理解的是，也可以使用备选的卡扣配合连接。
BCU一经插入到接纳站1140，即优选地自动发生注射器的夹紧以及相关联的阀致动器到阀的接合以及冲塞到柱塞的接合。
图12a到图12d示出卸载过程。图12a事实上对应于图11d。冲塞1142是中空的，并包括一个顶销1145，该顶销相对于冲塞1142在其中空的中心内可垂直移动。顶销1145移动到邻接柱塞头部1118的端部(图12b)。随后，冲塞1142缩回，在此过程中，借助于被夹紧在适当位置的BCU，杯1144从柱塞头部1118脱开。顶销1145支撑BCU，允许夹具1400被释放(图12d)，从而使操作者能够从接纳站1140提起BCU。顶销1145的邻接和冲塞1142的回缩可以颠倒顺序进行。此外，可以设想到除了顶销1145的其它备选装置来支持BCU以使夹具能够释放。
在BCU 500的另一备选实施例中，如图7和图8所示，注射泵布置方式被替换为蠕动泵布置方式，其中，流体供给容器82的出口86通过导管160直接连接到生物反应器室62。不是阀体100，而是导管引导块200位于室底座85的出口86。如示意图7中最佳示出的，引导块200包括贯通通道202，该贯通通道中接纳导管160的流体供给容器端部。导管160在向下突出的脚部204(其包括凹入弧形部206)下面成环形并向上返回经过该部分206并超出，到达使导管160的另一端连接到生物反应器室62的点处。
应当理解的是，凹入弧形部可能是细胞培养模块的一部分，更具体而言是细胞培养模块的接纳站的一部分，而不是消耗单元的一部分。
在接纳站220中，传统的蠕动泵致动器210位于部分206的对面，该部分206具有穿过其间的导管160。该导管的至少那一部分是弹性及柔性的。蠕动泵致动器210包括转子212，该转子具有一系列围绕其外周设置的滚子214。在使用时，当BCU500被接纳在接纳站220中时，随着转子212旋转，滚子214贴着后面的凹入弧形部206反复地压缩和释放柔性导管，处于压缩之下的导管的该部分借此被压紧封闭，由此迫使导管内的流体被朝向生物反应器60泵送。此外，随着导管160在各滚子214经过后弹性地恢复到自然打开状态，引起流体流动。
通常使用管夹或阀(优选为夹紧阀，图中未示出)来关闭流体供给容器与生物反应器之间的液体路径。如图所示，当生物反应器不与蠕动泵接合时，液体将自由流动。管夹可以是手动地应用及拆卸的，或者阀可以借助弹簧力而常闭，然后通过加载到接纳站22上的动作迫使其打开。
图8a到图8c中示用于接合蠕动泵致动器210与相关联的导管160和凹入弧形部206的示例性机构。BCU500一经插入到接纳站220中，流体供给容器82即在流体供给容器接纳部22a上方对准并下降到适当位置(图8a)，直到凹入弧形部206与转子212在同一水平线上(图8b)。流体供给容器82随后在接纳站220中侧向平移，使得在转子212与凹入弧形部206之间的导管160的部分被多个滚子214之一压缩，或者至少当转子212旋转使得这些滚子之一到达正确的位置时进行前述过程(图8c)。
应当理解的是，流体供给容器82相对于蠕动泵致动器210的侧向平移也可以通过将蠕动泵致动器210向流体供给容器接纳部22a内的凹入弧形部206平移来实现。在具有用于接合相应的多个导管160的多个转子212的情况下，多个转子212通常会作为一组一起移动。
细胞培养模块10包括用于控制生物反应器室62中的生物反应的可编程控制器，特别是通过控制第一实施例中的注射器致动器140的致动和阀致动器150的致动，或者第二实施例的蠕动泵致动器210的致动，以便在需要时在流体供给容器82中以可控方式分配精确量的液体到生物反应器室62。其它操作也可以由控制器控制，如控制加热器或冷却器，以及气体流入和流出生物反应器的控制，但这些都不属于本发明的范围。通常，该控制器将接纳来自系统中的一个或多个传感器的反馈，并且控制将取决于该反馈。例如，已知的是(并且在例如专利文献GB 2495934A中描述过)传感器被嵌入生物反应器60自身，有时连同远程传感器读取器协同来提供生物反应器中的细胞培养物的pH水平的指示，或者其溶解氧含量或温度等等。
通常，BCU由一次性材料制成，例如热塑性塑料，诸如聚苯乙烯或聚碳酸酯。这些是用于生物反应器容器的典型材料，旨在当细胞培养周期结束时被扔掉(而不是被灭菌后重新使用)。在一些实施例中，阀体100和一个或多个流体供给容器82作为一个单元被模制在一起。在一些实施例中，阀体100和注射器本体(或筒)112；1112作为一个单元被模制在一起。在一些实施例中，一个或多个流体供给容器82、阀体100和注射器本体112；1112作为一个单元被模制在一起。在另一些实施例中，生物反应器60还可以连同任何BCU部件的上述组合被模制为一个单元。“模制在一起”旨在涵盖可以作为一个单元一起形成各个部件(而不是单独地制造这些部件，然后组装在一起)的其它制造方法，并且可以例如包括多个附加的制造过程。
在第一实施例中，除了一对支腿90之外，也可采用任何合适的结构来形成用于接纳在流体供给容器接纳部22a中的部分。优选地，如同支腿90，该结构将有助于保护位于其中的阀体100和注射器110。
一个或多个流体供给容器82也可以通过其它装置一体地连接到生物反应器，而不是通过一个刚性梁84来连接，该装置可以不是刚性的。刚性被定义为意味着相互连接的多个部分相对于彼此保持大致固定，很少或没有柔性，虽然可以有意地允许具有一些柔性以便例如易于装载。
如本文所使用的，术语注射器(泵)旨在不仅包括活塞借助于附加的柱塞而在注射器本体(或筒)内滑动的实施例，而且也包括活塞由其它方式(诸如经由磁耦合)致动的实施例。对于所有的实施例而言相同的是由壳体壁和通过该壳体内的活塞移位限定的可变容积室。
除了旋转阀致动器150和相关联的杠杆臂104之外，本领域的读者将知晓用于在第一、第二以及第三操作位置之间进行切换的阀的其它合适的装置，加以必要的适应性修改以用于相关联的阀致动机构。此外，本领域的技术人员应当理解的是，也可以使用备选的主动阀(active valve，有源阀)(例如由致动器操作，与取决于通过阀的压力而打开和关闭的被动阀相反)的形式。例如，旋转阀可由滑动阀或者由夹管阀的适当布置方式来代替。
生物反应器60通常是大型(大规模)的容器，也就是说其保持细胞培养溶液66的约250ml的工作容积。然而，应当理解的是，参照这种规模容器的原理，可通过加以必要的修改而应用于更大规模和更小规模的容器。

Claims (37)

1.一种生物反应器消耗单元，其能够被能拆卸地接纳在一接纳站中，所述生物反应器消耗单元包括：
生物反应器，其包括室；
至少一个流体供给容器，其与所述生物反应器一体地连接，并与所述生物反应器的室流体连通，所述流体供给容器的底部具有出口；以及
整体式泵送元件，其构造为使流体能够从所述至少一个流体供给容器流动到所述生物反应器的室，
其中，所述泵送元件或每个泵送元件包括单个注射器和阀，所述注射器包括注射器本体和能滑动地容纳在所述注射器本体中的柱塞，所述注射器本体通过所述阀连接到所述流体供给容器的出口；
所述阀包括阀转子以及用于使所述阀转子旋转的装置，所述装置用于使所述阀转子至少在第一操作位置与第二操作位置之间旋转：所述第一操作位置将所述流体供给容器与所述注射器置为流体连通；所述第二操作位置将所述注射器与所述生物反应器置为流体连通，以及
当所述生物反应器消耗单元被接纳在所述接纳站中，所述注射器的柱塞和所述阀的阀转子能够分别接合到设置在所述接纳站中的注射器致动器和阀致动器。
2.根据权利要求1所述的生物反应器消耗单元，其中，所述阀是主动阀。
3.根据权利要求1所述的生物反应器消耗单元，其中，所述阀包括三通阀，所述三通阀具有：第一口，直接地联接到所述流体供给容器的出口；第二口，直接地联接到所述注射器；以及第三口，经由导管联接到所述生物反应器。
4.根据权利要求3所述的生物反应器消耗单元，其中，所述三通阀还具有第三操作位置，在该第三操作位置，所述三通阀的第一口、第二口和第三口均被关闭。
5.根据权利要求1所述的生物反应器消耗单元，其中，用于旋转的所述装置包括所述阀转子内的槽。
6.根据权利要求1所述的生物反应器消耗单元，其中，所述至少一个流体供给容器刚性地附接到所述生物反应器。
7.根据权利要求1所述的生物反应器消耗单元，其中，所述生物反应器包括用于搅拌所述室中的细胞培养物的装置。
8.根据权利要求7所述的生物反应器消耗单元，其中，用于搅拌的所述装置包括搅拌器。
9.根据权利要求1所述的生物反应器消耗单元，包括多个所述流体供给容器和多个相关联的泵送元件。
10.根据权利要求1所述的生物反应器消耗单元，其中，所述至少一个流体供给容器与所述生物反应器室之间的流体连通是无菌的。
11.根据权利要求10所述的生物反应器消耗单元，还包括在所述泵送元件与所述生物反应器之间的流体流动路径中的无菌过滤器。
12.根据权利要求11所述的生物反应器消耗单元，其中，所述阀包括多于一个的密封构件，所述密封构件将所述流体流动路径与周围环境分开。
13.根据权利要求11或12所述的生物反应器消耗单元，其中，所述注射器包括多于一个的密封构件，所述密封构件将所述流体流动路径与周围环境分开。
14.根据权利要求1到12中的任一项所述的生物反应器消耗单元，其中，所述生物反应器还包括流体口，所述流体口用于以下功能的一种或多种：连接到气体输入供给；气体输出；以及室内容物样本移除。
15.根据权利要求1到12中的任一项所述的生物反应器消耗单元，其中，所述注射器本体、所述阀、所述流体供给容器和所述生物反应器中的两者或更多的任意组合作为一个单元被模制在一起。
16.根据权利要求1到12中的任一项所述的生物反应器消耗单元，其中，所述注射器与所述流体供给容器之间的流体流动路径的导管容积小于所述注射器的容积排量。
17.根据权利要求1到12中的任一项所述的生物反应器消耗单元，其中，通过所述阀的流体流动路径的容积与当所述柱塞完全插入时的所述注射器的室中的容积的结合容积少于所述注射器的容积排量的1/10。
18.一种生物反应器系统，包括至少一个细胞培养模块，所述细胞培养模块或每个细胞培养模块包括：
接纳站，用于能移除地接纳生物反应器容器消耗单元；以及
根据前述任一权利要求的生物反应器消耗单元，被接纳在所述接纳站中。
19.根据权利要求18所述的生物反应器系统，其中，所述细胞培养模块或每个细胞培养模块包括用于致动相关联的生物反应器消耗单元的泵元件的装置，所述装置包括注射器致动器，当生物反应器消耗单元被接纳在所述接纳站中时，所述注射器致动器连接到所述注射器的柱塞以将所述柱塞移入到所述注射器中或者将所述柱塞移出所述注射器。
20.根据权利要求19所述的生物反应器系统，其中，所述注射器致动器和所述柱塞被构造为在所述生物反应器消耗单元插入到所述接纳站时自动连接。
21.根据权利要求20所述的生物反应器系统，其中，所述注射器致动器和所述柱塞包括配接扣合部件。
22.根据权利要求18到21中的任一项所述的生物反应器系统，还包括阀致动器，用以使所述阀至少在第一操作位置与第二操作位置之间切换。
23.根据权利要求22所述的生物反应器系统，当采用根据权利要求5所述的生物反应器消耗单元时，其中，所述阀致动器包括能旋转的舌，所述能旋转的舌被构造成在所述生物反应器消耗单元插入到所述接纳站时自动接合到所述阀转子的槽中。
24.根据权利要求18到21中的任一项所述的生物反应器系统，其中，所述细胞培养模块或每个细胞培养模块包括多个接纳站，用以能拆卸地接纳相应的生物反应器消耗单元。
25.根据权利要求18到21中的任一项所述的生物反应器系统，其中，所述细胞培养模块或每个细胞培养模块包括控制器，所述控制器用于局部地控制接纳在所述细胞培养模块或每个细胞培养模块中的所述生物反应器消耗单元或每个生物反应器消耗单元的操作。
26.根据权利要求25所述的生物反应器系统，还包括多个传感器，用以监测每个生物反应器消耗单元的所述生物反应器室中的细胞培养物的参数，其中，来自所述传感器的信号被传达到所述控制器。
27.根据权利要求26所述的生物反应器系统，其中，至少一部分所述传感器被结合入所述生物反应器消耗单元或每个生物反应器消耗单元中，更具体而言被结合入所述生物反应器消耗单元或每个生物反应器消耗单元的生物反应器中。
28.根据权利要求18到21中的任一项所述的生物反应器系统，还包括中心模块，所述中心模块连接到所述细胞培养模块或每个细胞培养模块，用以进行以下方面中的一个或多个方面的共同供给：电力；传感器反馈；气体调节；以及传递到该中心模块的控制信号，所述控制信号用于集中供电，和/或控制所述相关联的生物反应器消耗单元或每个相关联的生物反应器消耗单元的操作。
29.根据权利要求28所述的生物反应器系统，其中，所述控制信号用于集中通信输出。
30.根据权利要求18到21中的任一项所述的生物反应器系统，当采用根据权利要求8所述的生物反应器消耗单元时，其中，所述细胞培养模块或每个细胞培养模块包括用于致动容纳在所述细胞培养模块或每个细胞培养模块中的所述生物反应器消耗单元或每个生物反应器消耗单元的所述搅拌器的装置。
31.根据权利要求18到21中的任一项所述的生物反应器系统，还包括夹紧机构，用以将所述生物反应器消耗单元能释放地固定在所述接纳站内的适当位置。
32.一种无菌生物反应器消耗单元，包括根据权利要求1到17中的任一项的生物反应器消耗单元，其中，所述流体供给容器或每个流体供给容器装有流体，且所述单元被密封在无菌包装内。
33.一种消耗单元，其能够被能拆卸地接纳在一接纳站中，所述消耗单元包括：
生物反应器；
至少一个流体供给容器；以及，
整体式泵送元件，其构造为使流体能够从所述至少一个流体供给容器流出并且能够被供给到所述生物反应器；
其中，所述泵送元件包括单个注射器和阀，所述注射器包括注射器本体和能滑动地容纳在所述注射器本体中的柱塞，所述注射器通过所述阀连接到所述流体供给容器的出口，所述阀包括阀转子以及用于使所述阀转子旋转的装置，所述装置用于使所述阀转子至少在第一操作位置与第二操作位置之间旋转：所述第一操作位置将所述流体供给容器与所述注射器置为流体连通；所述第二操作位置将所述注射器与所述生物反应器置为流体连通，以及
当所述消耗单元被接纳在所述接纳站中，所述注射器的柱塞和所述阀的阀转子能够分别接合到设置在所述接纳站中的注射器致动器和阀致动器。
34.根据权利要求33所述的消耗单元，其中，所述注射器与所述流体供给容器之间的流体流动路径的导管容积小于所述注射器的容积排量。
35.根据权利要求33或34所述的消耗单元，其中，通过所述阀的流体流动路径的容积与当所述柱塞完全插入时的所述注射器的室中的容积的结合容积少于所述注射器的容积排量的1/10。
36.根据权利要求33或34所述的消耗单元，其中，所述注射器本体、所述阀和所述流体供给容器中的两者或更多的任意组合作为一个单元被模制在一起。
37.一种装填根据权利要求1到17中的任一项所述的生物反应器消耗单元或根据权利要求33到36中的任一项所述的消耗单元的方法，包括将流体从所述流体供给容器循环到所述注射器中并使流体回流到所述流体供给容器中的步骤。
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