JP6758194B2 - 高細胞密度フィル・アンド・ドロー発酵プロセス - Google Patents
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Description
適切な培地中に細胞を含む細胞培養槽(1)、
細胞培養槽(1)に培地を供給するための細胞培養槽注入口(2)、
生成物の分子量(MW)を下回るMWを有する不純物が、細胞培養槽(1)の内部に生成物を保持しながら、細胞培養槽(1)から除去されるのを可能にする不純物フィルタユニット(3)であって、不純物フィルタユニット(3)は細胞培養槽(1)内部の培地と流体接続されている不純物フィルタユニット(3)、並びに
生成物及び不純物を含む培地が細胞培養槽(1)から除去されるのを可能にする採取物出口(4)
を含み、
方法が、
(a)細胞培養槽(1)内で生体高分子を発現する細胞、細胞又は微生物を適切な条件下に適切な培地中で、生体高分子を発現する細胞が特定の細胞密度に達し、もしくは生体高分子が特定の濃度に達し、細胞が特定の細胞密度に達し、又は微生物が微生物の特定の密度に達するまでの十分な時間発酵させる工程であって、発酵中、不純物を含む培地が不純物フィルタユニット(3)を介して除去され、第一の新鮮培地が細胞培養槽注入口(2)から添加されて不純物フィルタユニット(3)を介して除去された培地と交換又は一部交換する工程、
(b)生成物及び不純物を含む特定容量の培地を採取物出口(4)を介して細胞培養槽(1)から除去する工程、並びに
(c)第二の新鮮培地を細胞培養槽注入口(2)から細胞培養槽(1)に添加して工程(b)において採取物出口(4)から除去された培地と交換又は一部交換する工程、並びに
(d)任意選択で、工程(b)中、工程(c)中又は工程(b)及び工程(c)の両工程中に、不純物を含む培地を不純物フィルタユニット(3)を介して除去し、第三の新鮮培地を細胞培養槽注入口(2)から添加して不純物フィルタユニット(3)を介して除去された培地と交換又は一部交換する工程、
(e)任意選択で、工程(b)及び(c)を反復する工程、
(f)任意選択で、工程(d)を反復する工程、並びに
(g)任意選択で、細胞によって発現される上記生体高分子、細胞、又は微生物から選ばれる生成物を含む特定容量の培地及び不純物から生成物を精製する工程を含む方法に関する。
本発明の詳細な実施態様の説明に先立って、本発明の主要な側面及び実施態様に関連する特定の用語の定義を行う。全ての用語は、これらの用語についての当業者の通常の理解に従って定義する。
本発明者は、生成物の大きさを下回る大きさの不純物及び培地を細胞培養槽から除去しながら細胞培養槽に新しい培地を添加してフィル・アンド・ドロー発酵プロセス中に不純物フィルタユニットを介して除去した培地と交換することを可能にする不純物フィルタユニットを装備したバイオリアクターシステムを用いることにより、採取された培地における有意により高濃度の対象生成物及び消費培地1リットル当たりの生産性の増大を得ることができることを見出した。このプロセスは、本明細書では、高密度フィル・アンド・ドロー発酵プロセスと呼ぶこともある。
本明細書に用いている生成物とは、細胞によって発現される生体高分子、細胞及び微生物のことを指す。
において発現される。ポリペプチドを発現している細胞は、構成的プロモータ(即ち、非調節配列;これは関連遺伝子の連続的な転写を可能にする)の制御下又は誘導プロモータ(生物的又は非生物的要因の存在又は非存在によって誘導される調節配列)の制御下におくことができる。構成的プロモータの一例はチャイニーズハムスターEF−1αプロモータである。一実施態様では、上記生体高分子は、チャイニーズハムスターEF−1α調節配列の制御下に発現される。
本明細書に用いているバイオリアクターとは、例えば、生物学的製剤製造用の細胞の培養のための生物学的に活性な環境を支持する任意の装置又はシステムのことを指す。バイオリアクターは、大きさを2、3リットルから数立方メートル(即ち、数千リットル)の範囲とすることができ、例えば、ステンレス鋼もしくはガラス製の培養槽をベースとした通常のバイオリアクター又は使い捨てバッグなどの使い捨て材料をベースとした「単回使用の」バイオリアクターとすることができる。
本明細書に用いている「細胞培養槽」とは、適切な培地中、適切な条件下で細胞を増殖させるバイオリアクターシステムの不可欠な部分のことを指す。この細胞培養槽は、上記で説明したように、単回使用の槽、例えば、使い捨てバッグ、又は従来の再使用可能な槽、通常はステンレス鋼もしくはガラス製の槽とすることができる。ステンレス鋼製槽は、通常、所定のポートアセンブリを用いて構成されるのに対して、単回使用のバッグは、使用後に捨てられる、前もって滅菌したプラスチック培養チャンバーを使用する。この場合には、場所をとる高価な定置洗浄(CIP:clean−in−place)及び定置蒸気滅菌(SIP:steam−in−place)装置は不要になると同時に、製造所要時間が短縮する。
数多くの特殊化フィルタ及びろ過方法が、それらの化学的及び物理的性質に従って材料を分離するために開発されてきた。既知のフィルタとしては、平面フィルタ、プリーツフィルタ、マルチユニットカセット、及び中空糸などの管形態が挙げられる。本明細書に記載した発明の場合、無菌性が確保可能な限り、限外ろ過技術の任意のシステムを適用することができる。
一実施態様では、上記採取物出口は、その最も単純な形態では、単に、貯蔵又は更なる下流処理のために不純物及び培地に沿って生成物を収集するのに適した容器又はバッグに導く出口である。また、この採取物出口は、例えば、細胞、細胞デブリ及び上記生体高分子よりも大きい不純物を分離することができる分離装置と流体接続されていてもよい。
本明細書に用いている培地とは、通常、細胞培養培地のことを指す。数多くの細胞培養培地が知られており、市販されている。そのような培地は、一般に、特定種類の細胞の培養に適した組成を有しており、塩類、アミノ酸類、ビタミン類、脂質、界面活性剤、緩衝剤、成長因子、ホルモン、サイトカイン、微量元素類及び炭水化物を含むことができる。塩類の例としては、マグネシウム塩、例えば、MgCl2×6H2O、鉄塩、例えば、FeSO4×7H2O、カリウム塩、例えば、KH2PO4、KCI、ナトリウム塩、例えば、NaH2PO4又はNa2HPO4及びカルシウム塩、例えば、CaCl2×2H2Oが挙げられる。アミノ酸類の例には、20種の天然アミノ酸、例えば、ヒスチジン、グルタミン、スレオニン、セリン、メチオニンがある。ビタミン類の例としては、アスコルビン酸塩、ビオチン、コリン、ミオ−イノシトール、D−パントテン酸塩(D−panthothenate)及びリボフラビンが挙げられる。脂質の例としては、脂肪酸、例えば、リノール酸及びオレイン酸が挙げられる。界面活性剤の例としては、Tween(登録商標)80及びPluronic(登録商標)F68が挙げられる。緩衝剤の一例はHEPESである。成長因子/ホルモン/サイトカインの例としては、IGF、ヒドロコルチゾン及び(組換え)インスリンが挙げられる。微量元素類の例としては、Zn、Mg及びSeが挙げられる。炭水化物の例としては、グルコース、フルクトース、ガラクトース及びピルビン酸塩が挙げられる。上記培地に含めることができる他の成分の例には大豆ペプトン及びエタノールアミンがある。当業者であれば、適切な培地及び培地サプリメント並びに特定の発現細胞及び対象ポリペプチドに関する適切な条件に精通していよう。
発酵プロセスの開始は、通常、細胞培養槽中の培地に高細胞密度の細胞培養物を添加(即ち、播種)することにより行われる。生成物及び不純物のレベルが低い場合の発酵開始時では、上記不純物フィルタユニットは、液体がこの不純物フィルタユニットを通過しないように閉じることができる。細胞密度が増加し、それによって不純物のレベルも増加する場合、上記不純物フィルタユニットから外への液体の灌流を開始することができ、この上記不純物フィルタユニットを通る培地の速度と同じ速度で新しい新鮮培地を細胞培養槽に供給して、消費された栄養物及び排出された培地を補充することができる。次いで、生成物、細胞及び不純物を含む培地が除去されることになる前の特定の細胞密度に細胞が達するまで十分な時間細胞を増殖させる。
Claims (15)
- バイオリアクターシステムにおいてフィル・アンド・ドロー発酵プロセスを実施して、細胞により発現される生体高分子、細胞及び微生物から選ばれる生成物を製造する方法であって、前記バイオリアクターシステムが、
適切な培地中に細胞を含む細胞培養槽(1)、
前記細胞培養槽(1)に培地を供給するための細胞培養槽注入口(2)、
前記生成物の分子量(MW)を下回るMWを有する不純物が、前記細胞培養槽(1)の内部に前記生成物を保持しながら、細胞培養槽(1)から除去されるのを可能にする不純物フィルタユニット(3)であって、前記不純物フィルタユニット(3)は前記細胞培養槽(1)内部の前記培地と流体接続されている不純物フィルタユニット(3)、並びに
前記生成物及び不純物を含む前記培地が前記細胞培養槽(1)から除去されるのを可能にする採取物出口(4)
を含み、
前記方法が、
(a)前記細胞培養槽(1)内で前記生体高分子を発現する前記細胞、前記細胞又は前記微生物を適切な条件下に適切な培地中で、前記生体高分子を発現する前記細胞が特定の細胞密度に達し、もしくは前記生体高分子が特定の濃度に達し、前記細胞が特定の細胞密度に達し、又は前記微生物が前記微生物の特定の密度に達するまでの十分な時間発酵させる工程であって、発酵中、不純物を含む培地が前記不純物フィルタユニット(3)を介して除去され、第一の新鮮培地が前記細胞培養槽注入口(2)から添加されて前記不純物フィルタユニット(3)を介して除去された前記培地と交換又は一部交換する、工程、
(b)前記生成物及び不純物を含む特定容量の前記培地を前記採取物出口(4)を介して前記細胞培養槽(1)から除去する工程、並びに
(c)第二の新鮮培地を前記細胞培養槽注入口(2)から前記細胞培養槽(1)に添加して工程(b)において前記採取物出口(4)から除去された前記培地と交換又は一部交換する工程、並びに
(d)任意選択で、工程(b)中、工程(c)中又は工程(b)及び工程(c)の両工程中に、不純物を含む前記培地を前記不純物フィルタユニット(3)を介して除去し、第三の新鮮培地を前記細胞培養槽注入口(2)から添加して前記不純物フィルタユニット(3)を介して除去された前記培地と交換又は一部交換する工程、
(e)任意選択で、工程(b)及び(c)を反復する工程、
(f)任意選択で、工程(d)を反復する工程、並びに
(g)任意選択で、前記細胞によって発現される前記生体高分子、前記細胞、又は前記微生物から選ばれる前記生成物を含む前記特定容量の培地及び不純物から前記生成物を精製する工程
を含む方法。 - 工程(a)中、前記細胞培養槽(1)内で前記生体高分子を発現する前記細胞、前記細胞又は前記微生物を適切な条件下に適切な培地中で、前記生体高分子を発現する前記細胞が特定の細胞密度に達し、もしくは前記生体高分子が特定の濃度に達し、前記細胞が特定の細胞密度に達し、又は前記微生物が前記微生物の特定の密度に達するまでの十分な時間、前記不純物フィルタユニット(3)を介して不純物を除去することなく発酵させる、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)に先行して、前記細胞培養槽(1)内で前記生体高分子を発現する前記細胞、前記細胞又は前記微生物を適切な条件下に適切な培地中で、前記生体高分子を発現する前記細胞が特定の細胞密度に達し、もしくは前記生体高分子が特定の濃度に達し、前記細胞が特定の細胞密度に達し、又は前記微生物が前記微生物の特定の密度に達するまでの十分な時間、前記不純物フィルタユニット(3)を介して不純物を除去することなく発酵させる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記第一、第二及び、任意選択で第三の新鮮培地は同じ組成の培地から選ばれる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(d)を含み、工程(d)は少なくとも2回反復される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(e)を含み、工程(b)及び(c)は少なくとも2〜30回反復される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(f)を含み、工程(d)は少なくとも2〜30回反復される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(g)を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)において、少なくとも50L、例えば、少なくとも75L、例えば、少なくとも100L、例えば、少なくとも200L、例えば、少なくとも300L、例えば、少なくとも500Lの適切な培地中、前記細胞培養槽(1)において前記生体高分子を発現する前記細胞、前記細胞又は前記微生物を発酵させる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)において、前記細胞が少なくとも三千万細胞/mlの細胞密度に達するまで、前記細胞培養槽(1)において前記生体高分子を発現する細胞、前記細胞又は前記微生物を発酵させる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)において、前記生成物及び不純物を含む前記培地の少なくとも30%を生成物採取モジュール(4)を介して前記細胞培養槽(1)から除去する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体高分子を発現する前記細胞は哺乳動物細胞から選ばれる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体高分子は組換えタンパク質である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体高分子は抗体、もしくはその断片、又は血液凝固因子である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不純物フィルタは、前記生体高分子の分子量の少なくとも10%の最大公称分子量カットオフ(NMWC)を有する孔径を有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
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