CN105079239B - 一种治疗骨质增生的颗粒剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗骨质增生的颗粒剂，它包括药物浸膏粉、填充剂、粘合剂和润湿剂，其中，填充剂:浸膏粉＝20％～210％w/w、粘合剂:浸膏粉＝1％～12％w/w、润湿剂:浸膏粉＝40％～120％w/w。本发明各药物配伍精当，相辅相成，能够有效用于对腰椎、膝关节、颈椎等各个部分的骨质增生疾病的治疗，且安全无毒，为临床用药提供了新的选择。

Description

一种治疗骨质增生的颗粒剂

技术领域

本发明涉及一种治疗骨质增生的颗粒剂。

背景技术

骨质增生症简称骨质增生，是中老年人发病率较高的疾病之一，也是骨科最常见的疾病之一，是中老年人随着年龄的增长所发生的骨关节的退行性改变，50岁以上的老年人骨质增生发生率为98％。研究资料表明，一般人从20岁开始，就有退行性变化，40岁时，几乎90％的人负重关节都有或多或少的增生性改变，但绝大部分很轻，不致影响身体健康。随着年龄的增长，骨质增生的发病率越高，多发在中老年人身上。随着现代社会生活方式的改变及生活节奏的加快，低头工作、长时间坐办公室的人群不断增多，空调、冰箱、汽车的广泛使用，使人们遭受风寒湿邪侵袭的机会增加，造成颈椎、腰椎等骨质增生类疾病的患病率不断上升，发病年龄不断提前。同时，由于人体组织的退行性改变常常是持久、顽固、难以终止或逆转的，使得该病的发病、进展、复发等各项指标居高不降，成为医学界公认的一大难题。

现代医学对骨质增生症的治疗仍局限于以手术治疗为主，由于手术费用高，疗效又难以保证，加之患者多年老、体弱、多病，增加了手术的危险性，一般人多不愿接受或难以接受，而以激素、消炎止痛为主的西药保守治疗也只能缓解一时的疼痛，停药即发，令患者非常头痛。

骨质增生的发病率不断提高，发病年龄不断提前，西医中的西药和手术在治疗骨质增生方面存在不可突破的瓶颈，中医药已成为目前临床上治疗骨质增生的唯一值得信赖的治疗手段，祖国传统医药独辟蹊径治疗骨质增生症，疗效确切。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗骨质增生的颗粒剂。

一种治疗骨质增生的颗粒剂，它包括药物浸膏粉、填充剂、粘合剂和润湿剂，其中，填充剂:浸膏粉＝20％～210％w/w、粘合剂:浸膏粉＝1％～12％w/w、润湿剂:浸膏粉＝40％～120％w/w；

所述药物浸膏粉是如下重量配比的原料药的水提物干燥粉末：

防风4～60份，五灵脂2～45份，当归3～36份，赤芍4～60份，独活2～60份，防己3～50份，桑寄生3～50份，熟地黄5～60份，川芎3～48份，制草乌2～30份，牛膝3～60份，元胡2～45份，红花2～40份，威灵仙4～50份，桂枝5～60份，制川乌2～30份。

进一步地，所述药物浸膏粉是如下重量配比的原料药的水提物干燥粉末：

防风15份，五灵脂10份，当归12份，赤芍20份，独活15份，防己10份，桑寄生15份，熟地黄20份，川芎12份，制草乌15份，牛膝15份，元胡15份，红花10份，威灵仙15份，桂枝10份，制川乌15份。

其中，所述水提物干燥粉末是原料药的水煎液干燥粉末。

进一步地，所述药物浸膏粉的制备方法如下：按配比称取原料药，加药材总质量6～20倍量水，加水煎煮1～4次，每次1～3小时，过滤，收集滤液，减压浓缩，所得浸膏液低温真空干燥，粉碎，即得。

本发明所述粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素等)、明胶浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润湿剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等。

当然，为了制备得到颗粒剂，可以根据常规实验选择任一种或多种辅料进行组合使用，但辅料的种类不应限制于上述各种具体辅料，凡是可制备颗粒剂的辅料，均适用于本发明。

本发明的一个具体实施方式中，选用的填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种以上的组合；选用的粘合剂包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲纤维素钠(CMC-Na)中的一种或两种以上的组合；选用的润湿剂包括蒸馏水、乙醇或含水乙醇。

本发明还提供了上述药物组合物在制备抗炎、镇痛或治疗骨质增生的药物中的用途。

进一步地，所述药物是治疗颈椎骨质增生、腰椎骨质增生、含椎间盘突出或膝关节骨质增生的药物。

进一步地，所述药物是降低基质金属蛋白酶1(MMP-1)、聚蛋白多糖酶-4(ADAMTS-4)活性或/和提高基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)活性的药物。

方中用独活、桑寄生祛风除湿，养血和营，活络通痹为主药；牛膝、熟地黄补益肝肾，强壮筋骨为辅药；川芎、当归、赤芍补血活血；佐以独活、防己以搜风治风痹，川乌、草乌、红花、五灵脂、元胡、桂枝祛寒止痛，使以威灵仙、防风祛周身风寒湿邪。各药合用，为标本兼顾，扶正祛邪之剂。

本发明各药物配伍精当，相辅相成，能够有效用于对腰椎、膝关节、颈椎等各个部分的骨质增生疾病的治疗，且安全无毒，为临床用药提供了新的选择。

附图说明

图1各实验组家兔膝关节软骨增生评分

图2各实验组小鼠扭体次数

图3各实验组小鼠扭痛阈值

图4各实验组家兔膝关节软骨增生评分

图5各实验组家兔膝关节软骨MMP-1阳性细胞率

图6各实验组家兔膝关节软骨TIMP-1阳性细胞率

图7各实验组家兔膝关节软骨ADAMTS-4阳性细胞率

图8各实验组小鼠扭体次数

图9各实验组小鼠扭痛阈值

具体实施方式

实施例1本发明药物组合物的制备

处方：

原料：防风15g，五灵脂10g，当归12g，赤芍20g，独活15g，防己10g，桑寄生15g，熟地黄20g，川芎12g，制草乌15g，牛膝15g，元胡15g，红花10g，威灵仙15g，桂枝10g，制川乌15g

辅料：微晶纤维素100g 淀粉150g 羧甲基纤维素钠50g

制备方法：取处方量药材，加入适量水浸泡30min后，加热提取数次，过滤，合并提取液，减压浓缩至适当密度；加入辅料混匀，60℃温度干燥后过80目筛，混合均匀，加95％乙醇制软材，16目网制粒；60℃温度干燥后整粒，然后加入硬脂酸镁50g，混匀，压成1000片，包衣即得。

实施例2本发明药物组合物的制备

处方：

原料：防风15g，五灵脂10g，当归12g，赤芍20g，独活15g，防己10g，桑寄生15g，熟地黄20g，川芎12g，制草乌15g，牛膝15g，元胡15g，红花10g，威灵仙15g，桂枝10g，制川乌15g

辅料：乳糖180g 淀粉175g 甜菊素50g

制备方法：取处方量药材，加入适量水浸泡30min后，加热提取数次，过滤，合并提取液，减压浓缩至适当密度；加入辅料混匀，60℃温度干燥后过80目筛，混合均匀，加95％乙醇制软材，16目网制粒，60℃温度干燥后整粒，装袋密封，共制成1000袋。

实施例3本发明药物组合物的制备

处方：

原料：防风15g，五灵脂10g，当归12g，赤芍20g，独活15g，防己10g，桑寄生15g，熟地黄20g，川芎12g，制草乌15g，牛膝15g，元胡15g，红花10g，威灵仙15g，桂枝10g，制川乌15g

辅料：蔗糖120g 水果香精 100g

制备方法：取处方量药材，加入适量水浸泡30min后，加热提取数次，过滤，合并提取液，减压浓缩至适当密度，放冷后加入高浓度乙醇，静置过夜，滤过，减压回收至无醇味，调PH至5.2～6.5，加入辅料混匀后，加水至10000ml，静置，滤过，灭菌后灌装，共制成1000瓶。

实施例4本发明药物组合物的制备方法

处方：

防风60g，五灵脂45g，当归36g，赤芍60g，独活60g，防己50g，桑寄生50g，熟地黄60g，川芎48g，制草乌30g，牛膝60g，元胡45，红花40，威灵仙50g，桂枝60g，制川乌30g。

制备方法：按处方比例称取药材，加适量水煎煮2～3次，每次1～2小时，过滤，收集滤液，即得汤剂。

实施例5本发明药物组合物的制备方法

处方：

防风30g，五灵脂20g，当归30g，赤芍40g，独活30g，防己20g，桑寄生30g，熟地黄20g，川芎32g，制草乌25g，牛膝35g，元胡35g，红花30g，威灵仙30g，桂枝50g，制川乌25g。

制备方法：按处方比例称取药材，加85～95％乙醇超声提取2次，收集醇提液；药渣加水煎煮2次，收集水煎液，醇提液回收乙醇后，与水煎液合并，浓缩，加入适量辅料制备丸剂。

实施例6本发明药物组合物的制备方法

处方：

防风15g，五灵脂10g，当归12g，赤芍20g，独活15g，防己10g，桑寄生15g，熟地黄20g，川芎12g，制草乌15g，牛膝15g，元胡15g，红花10g，威灵仙15g，桂枝10g，制川乌15g。

制备方法：

按处方比例称取药材，加适量水煎煮2～3次，每次2～3小时，过滤，收集滤液，浓缩，喷雾干燥，加入适量辅料制粒，即得颗粒剂。

实施例7本发明药物组合物的制备方法

处方：

防风8g，五灵脂5g，当归6g，赤芍10g，独活8g，防己5g，桑寄生8g，熟地黄10g，川芎4g，制草乌8g，牛膝8g，元胡8g，红花5g，威灵仙8g，桂枝5g，制川乌4g。

制备方法：按处方比例称取药材，加60～65％乙醇回流提取3次，收集醇提液，回收乙醇后，浓缩，加入适量辅料制粒，压片，即得片剂。

实施例8本发明药物组合物的制备方法

处方：

防风4g，五灵脂2g，当归3g，赤芍4g，独活2g，防己3g，桑寄生3g，熟地黄5g，川芎3g，制草乌2g，牛膝3g，元胡2g，红花2g，威灵仙4g，桂枝5g，制川乌2g。

制备方法：按处方比例称取药材，加适量水煎煮2～3次，每次1～2小时，过滤，收集滤液，即得汤剂。

以下通过具体试验例来说明本发明的有益效果。

试验例1本发明药物组合物活性研究

1.材料与方法

1.1药物及其处方组成

防风，五灵脂，当归，赤芍，独活，防己，桑寄生，熟地黄，川芎，制草乌，牛膝，元胡，红花，威灵仙，桂枝，制川乌。

1.2药物制备方法

(1)剂量①组：按以下处方比例称取各味药材，防风60份，五灵脂45份，当归36份，赤芍60份，独活60份，防己50份，桑寄生50份，熟地黄60份，川芎48份，制草乌30份，牛膝60份，元胡45，红花40，威灵仙50份，桂枝60份，制川乌30份。

(2)剂量②组：防风30份，五灵脂20份，当归30份，赤芍40份，独活30份，防己20份，桑寄生30份，熟地黄20份，川芎32份，制草乌25份，牛膝35份，元胡35份，红花30份，威灵仙30份，桂枝50份，制川乌25份。

(3)剂量③组：防风15份，五灵脂10份，当归12份，赤芍20份，独活15份，防己10份，桑寄生15份，熟地黄20份，川芎12份，制草乌15份，牛膝15份，元胡15份，红花10份，威灵仙15份，桂枝10份，制川乌15份。

(4)剂量④组：防风8份，五灵脂5份，当归6份，赤芍10份，独活8份，防己5份，桑寄生8份，熟地黄10份，川芎4份，制草乌8份，牛膝8份，元胡8份，红花5份，威灵仙8份，桂枝5份，制川乌4份。

(5)剂量⑤组：防风4份，五灵脂2份，当归3份，赤芍4份，独活2份，防己3份，桑寄生3份，熟地黄5份，川芎3份，制草乌2份，牛膝3份，元胡2份，红花2份，威灵仙4份，桂枝5份，制川乌2份。

分别按剂量组处方比例称取药材，加适量水煎煮1～3小时，过滤，收集滤液，减压浓缩至适当体积备用。

1.3实验动物

(1)家兔：体重2.0～2.7kg，雄性。

(2)KM小鼠，体重18.5～22.5g。

1.4实验仪器、试剂

(1)酶标仪、电子天平等

(2)青霉素、链霉素、生理盐水、消毒酒精等。

1.5阳性药

(1)抗骨增生片；(2)吗啡

2.药效研究

2.1药物非临床试验

【对家兔实验性膝关节增生治疗作用】

取家兔40只，以戊巴比妥钠30mg/kg耳缘静脉注射麻醉，固定于手术台上，选左膝在无菌条件下施行手术，于股骨上段绑扎止血带，切除内侧半月板并切断内侧副韧带后，逐层缝合切口，放松止血带。手术结束后，家兔分笼饲养，并连续3天肌注青霉素钠40万U/只，防止伤口感染。同时将已造模的家兔按体重随机分为7组，每组8只，分别作为：模型组、阳性组、药物剂量①～⑤组。另取8只作为假手术组(只做假手术创伤)。药物各剂量组按27.44g处方生药/kg剂量灌胃给药，阳性组按0.50g/kg剂量腹腔注射给予吗啡生理盐水溶液，正常组和模型组灌胃给予纯净水，给药体积均为250ml/kg，连续2周。

检测指标：于末次给药后2h，处死动物，立即解剖膝关节，置10％甲醛溶液中固定、石腊包埋、切片、HE染色，光镜下观察软骨改变情况。将软骨增生程度按表1评分标准进行打分，评价损伤程度。

表1软骨增生成都评价标准

【对醋酸致小鼠扭体反应治疗作用】

取昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机等分为5组，每组10只，分别作为：按体重随机分为7组，每组10只，分别作为：对照组、阳性组、药物剂量①～⑤组。药物各剂量组分别按101.92g处方生药/kg灌胃给药，阳性组按2.5mg/kg剂量腹腔注射给予吗啡生理盐水溶液，对照组灌胃给予纯净水，体积均为20ml/kg，每日一次，连续7d。于末次给药后1h，每只小鼠腹腔注射0.6％冰醋酸0.1ml/10g，记录注射后5～15min内出现的扭体反应次数。

【对小鼠热刺激所致疼痛治疗作用】

选取昆明种雌性小鼠(痛阈值<5s或>30s者或易跳跃者剔除)70只，随机等分为7组，剂量及时间、体积同上。于末次给药后2测定各实验组小鼠痛阈值，以动物投入热板至出现舔后足的时间为该鼠的痛阈值，超过60s的以60s计。

实验结果

【对家兔实验性膝关节增生治疗作用】

由图1可知，与假手术组比较，模型组家兔膝关节软骨骨质增生分数极显著增大(P<0.05)；与模型组比较，药物各剂量组家兔膝关节软骨增生分数有显著减小(P<0.05)，其中剂量③组有极显著减小(P<0.01)；与阳性组比较，剂量②、④组家兔膝关节软骨增生分数有显著减小(P<0.05)，剂量③组有极显著减小(P<0.01)。结果表明，药物对家兔骨质增生具有良好的抑制作用，其中剂量③组有最佳治疗效果。

【对醋酸致小鼠扭体反应治疗作用】

由图2可知，与对照组比较，药物各剂量组小鼠扭体次数均有显著减少(P<0.05)，其中剂量③组有极显著减小(P<0.01)；与阳性组比较，剂量③组有显著减少(P<0.05)。结果表明，药物对醋酸致小鼠扭体反应具有良好的对抗作用。

【对小鼠热刺激所致疼痛治疗作用】

由图3可知，与对照组比较，药物各剂量组小鼠痛阈值均有显著增大(P<0.05)，其中剂量③～⑤组有极显著增大(P<0.01)。结果表明，药物可显著提高小鼠痛阈值。

【非临床实验结论】

本发明药物组合物具有良好的抗骨质增生和镇痛作用。

2.2药物临床试验

2.2.1临床试验一般资料

选自2012年3月～2014年3月在本发明药物试用医院进行治疗的628例骨质增患者生。其中颈椎骨质增生223例，腰椎骨质增生(含椎间盘突出)197例，膝关节骨质增生162例，其他类骨质增生46例，其中男性患者276人，女性患者352人。年龄在35～65岁之间，平均年龄为41岁。

2.2.2治疗方法

试验药物：防风15g，五灵脂10g，当归12g，赤芍20g，独活15g，防己10g，桑寄生15g，熟地黄20g，川芎12g，制草乌15g，牛膝15g，元胡15g，红花10g，威灵仙15g，桂枝10g，制川乌15g。

将这628例患者随机分为4组，每组157例。第一组为本发明组合物高剂量组；第二组为本发明组合物中剂量组；第三组为本发明组合物低剂量组；第四组为西药组。中药煎煮及服药方法，按处方量药材加适量水煎煮1.5小时后于饭前半小时服用，按此方法煎煮和服用，一日三次，每副药连续服用2天，连续2周。西药治疗组的157例患者采用口服布洛芬30mg/次，3次/d；服用维生素B625mg/次，3次/d。临床治疗为2周。分析4组患者的治疗后的临床疗效。

2.2.3疗效评定标准

依照我国中医病证诊断疗效标准关于腰椎骨质增生的疗效标准。治愈：疼痛消失，关节活动正常。显效：疼痛有所减轻，关节活动基本正常。有效：疼痛略微有所减轻，关节活动稍有好转。无效疼痛无变化，关节功能无改变。

2.2.4治疗结果

结果见下表2：

表2各实验组治疗效果比较

结果显示，本发明复方对各种类型的骨质增生具有良好的治疗作用，总有效率为100％，且在所有患者治疗期间，未发现明显不良反应，表明本发明药物安全有效。

【临床实验结论】

本发明药物对临床常见骨质增生，如颈椎骨质增生、腰椎骨质增生(含椎间盘突出)、膝关节骨质增生等具有良好的治疗作用，且安全无毒副作用。

试验例2本发明颗粒剂的活性研究

1.材料与方法

1.1药物及其处方组成

防风4～60g，五灵脂2～45g，当归3～36g，赤芍4～60g，独活2～60g，防己3～50g，桑寄生3～50g，熟地黄5～60g，川芎3～48g，制草乌2～30g，牛膝3～60g，元胡2～45g，红花2～40g，威灵仙4～50g，桂枝5～60g，制川乌2～30g。

1.2颗粒剂的制备方法

1.2.1中间体制备

称取防风15g，五灵脂10g，当归12g，赤芍20g，独活15g，防己10g，桑寄生15g，熟地黄20g，川芎12g，制草乌15g，牛膝15g，元胡15g，红花10g，威灵仙15g，桂枝10g，制川乌15g，加处方药材总量的6～20倍量水，加适量水煎煮1～4次，每次1～3小时，过滤，收集滤液，减压浓缩至适当密度，得浸膏液，然后所得浸膏液低温真空干燥，粉碎，得干浸膏粉。

1.2.2颗粒成型

将1.2.1中所得浸膏粉按以下质量配比湿法制粒：

填充剂:浸膏粉＝20％～210％

粘合剂:浸膏粉＝1％～12％

润湿剂:浸膏粉＝40％～120％

其中填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；粘合剂包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲纤维素钠(CMC-Na)等；润湿剂包括蒸馏水、无水乙醇、90％～95％浓度的乙醇等。分别称取处方量浸膏粉和辅料，混合均匀，加入粘合剂的乙醇溶液，搅拌制软材，16目筛制粒，所得颗粒置于干燥箱中鼓风干燥，16目筛整粒，过60目筛，去掉细粉，得颗粒剂。

2药效试验

2.1非临床实验

2.1.1实验动物

(1)家兔：体重2.0～2.7kg，雄性。

(2)KM小鼠，体重18.5～22.5g。

2.1.2实验仪器、试剂

(1)酶标仪、电子天平等

(2)青霉素、链霉素、生理盐水、消毒酒精等。

2.1.3阳性药

(1)抗骨增生片；(2)吗啡

【治疗家兔实验性膝关节增生药效学及其机理】

取家兔40只，以戊巴比妥钠30mg/kg耳缘静脉注射麻醉，固定于手术台上，选左膝在无菌条件下施行手术，于股骨上段绑扎止血带，切除内侧半月板并切断内侧副韧带后，逐层缝合切口，放松止血带。手术结束后，家兔分笼饲养，并连续3天肌注青霉素钠40万U/只，防止伤口感染。同时将已造模的家兔按体重随机分为5组，每组8只，分别作为：模型组、阳性组、颗粒高、中、低剂量组。另取8只作为假手术组(只做假手术创伤)。药物高、中、低剂量组按12.54g浸膏/kg剂量灌胃给药，阳性组按0.50g/kg剂量腹腔注射给予吗啡生理盐水溶液，正常组和模型组灌胃给予纯净水，给药体积均为250ml/kg，连续2周。

检测指标：于末次给药后2h，处死动物，立即解剖膝关节，置10％甲醛溶液中固定、石腊包埋、切片、HE染色，光镜下观察软骨改变情况。将软骨增生程度按表3评分标准进行打分，评价损伤程度。采用免疫组织化学方法观察关节软骨中基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP-1)、聚蛋白多糖酶-4(ADAMTS-4)，记录阳性细胞数量。

表3软骨增生成都评价标准

【对醋酸致小鼠扭体反应治疗作用】

取昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机等分为5组，每组10只，分别作为：按体重随机分为7组，每组10只，分别作为：对照组、阳性组、颗粒高、中、低剂量组。药物高、中、低剂量组按23.3g浸膏/kg灌胃给药，阳性组按2.5mg/kg剂量腹腔注射给予吗啡生理盐水溶液，对照组灌胃给予纯净水，体积均为20ml/kg，每日一次，连续7d。于末次给药后1h，每只小鼠腹腔注射0.6％冰醋酸0.1ml/10g，记录注射后5～15min内出现的扭体反应次数。

【对小鼠热刺激所致疼痛治疗作用】

选取昆明种雌性小鼠(痛阈值<5s或>30s者或易跳跃者剔除)70只，随机等分为7组，剂量及时间、体积同上。于末次给药后2测定各实验组小鼠痛阈值，以动物投入热板至出现舔后足的时间为该鼠的痛阈值，超过60s的以60s计。

2.1.4.实验结果

【治疗家兔实验性膝关节增生药效学及其机理】

由图4可知，与模型组比较，药物高、中剂量组家兔膝关节软骨增生分数有极显著减小(P<0.01)，低剂量组有显著减小(P<0.05)；与阳性组比较，药物高剂量组有显著减小(P<0.05)。结果表明，药物对家兔骨质增生具有良好的抑制作用。

由图5可知，与模型组比较，药物高、中剂量组家兔膝关节软骨MMP-1阳性细胞有极显著减少(P<0.01)，低剂量组有显著减少(P<0.05)；与阳性组比较，药物高剂量组有显著减少(P<0.05)。

由图6可知，与模型组比较，药物高、中、低剂量组家兔膝关节软骨TIMP-1阳性细胞均有极显著增多(P<0.01)；与阳性组比较，药物高剂量组有显著增多(P<0.05)。

由图7可知，与模型组比较，药物高剂量组家兔膝关节软骨ADAMTS-4阳性细胞有极显著减少(P<0.01)，中、低剂量组有显著减少(P<0.05)。

【对醋酸致小鼠扭体反应治疗作用】

由图8可知，与对照组比较，药物高、中、低剂量组小鼠扭体次数均有极显著减少(P<0.01)；与阳性组比较，药物高剂量组有显著减少(P<0.05)。结果表明，药物对醋酸致小鼠扭体反应具有良好的对抗作用。

【对小鼠热刺激所致疼痛治疗作用】

由图9可知，与对照组比较，药物高、低剂量组小鼠痛阈值有极显著增大(P<0.01)，中剂量组有显著增大(P<0.05)；与阳性组比较，药物高剂量组有显著增大(P<0.05)。结果表明，药物可显著提高小鼠痛阈值。

【实验结论】

本发明制备的药物颗粒具有良好的抗骨质增生效果，其作用机理可能与降低基质金属蛋白酶1(MMP-1)、聚蛋白多糖酶-4(ADAMTS-4)活性，提高基质金属蛋白酶抑制剂1(TIMP-1)活性有关，同时该颗粒还表现出了良好的镇痛作用。

Claims (9)

1.一种治疗骨质增生的颗粒剂，其特征在于：它包括药物浸膏粉、填充剂、粘合剂和润湿剂，其中，填充剂:浸膏粉=20%~210%w/w、粘合剂:浸膏粉=1%~12%w/w、润湿剂:浸膏粉=40%~120%w/w；

所述药物浸膏粉是如下重量配比的原料药的水提物干燥粉末：

防风4~60份，五灵脂2~45份，当归3~36份，赤芍4~60份，独活2~60份，防己3~50份，桑寄生3~50份，熟地黄5~60份，川芎3~48份，制草乌2~30份，牛膝3~60份，元胡2~45份，红花2~40份，威灵仙4~50份，桂枝5~60份，制川乌2~30份。

2.根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于：所述药物浸膏粉是如下重量配比的原料药的水提物干燥粉末：

防风15份，五灵脂10份，当归12份，赤芍20份，独活15份，防己10份，桑寄生15份，熟地黄20份，川芎12份，制草乌15份，牛膝15份，元胡15份，红花10份，威灵仙15份，桂枝10份，制川乌15份。

3.根据权利要求1或2所述的颗粒剂，其特征在于：所述水提物干燥粉末是原料药的水煎液干燥粉末。

4.根据权利要求1或2所述的颗粒剂，其特征在于：所述药物浸膏粉的制备方法如下：按配比称取原料药，加药材总质量6~20倍量水，加水煎煮1~4次，每次1~3小时，过滤，收集滤液，减压浓缩，所得浸膏液低温真空干燥，粉碎，即得。

5.根据权利要求3所述的颗粒剂，其特征在于：所述药物浸膏粉的制备方法如下：按配比称取原料药，加药材总质量6~20倍量水，加水煎煮1~4次，每次1~3小时，过滤，收集滤液，减压浓缩，所得浸膏液低温真空干燥，粉碎，即得。

6.根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于：所述粘合剂包括糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上的组合；填充剂包括乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇、甘氨酸中的一种或两种以上的组合；润湿剂包括十二烷基硫酸钠、水、醇中的一种或两种以上的组合。

7.根据权利要求6所述的颗粒剂，其特征在于：所述纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；所述无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙或沉降碳酸钙；所述填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或两种以上的组合；粘合剂包括聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠中的一种或两种以上的组合；润湿剂包括蒸馏水、乙醇或含水乙醇。

8.权利要求1-7任意一项所述颗粒剂在制备抗炎、镇痛或治疗骨质增生的药物中的用途。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗颈椎骨质增生、腰椎骨质增生、含椎间盘突出或膝关节骨质增生的药物。