CN105061166B - 一种ɑ-羟基苯乙酮化合物合成方法 - Google Patents

一种ɑ-羟基苯乙酮化合物合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种ɑ‑羟基苯乙酮化合物合成方法，属于有机合成中间体技术领域，本发明的方法具体包括如下步骤：①向耐压反应管中加入乙腈，芳香醛，多聚甲醛，过氧叔丁醇，四丁基碘化铵，拧紧反应管的塞子，在120oC油浴中磁力搅拌反应24小时；②待反应结束后，减压蒸去大部分溶剂，以体积比为5：1~10：1的石油醚和乙酸乙酯为淋洗液对剩余的混合液进行柱层析分离提纯，即得产品。本发明在医药、农药等诸多领域有着广泛的应用。本发明具有成本低、操作简单、收率高等优点，具有很好的应用前景。

Description

一种ɑ-羟基苯乙酮化合物合成方法
技术领域
本发明属于有机合成中间体技术领域，具体涉及一种利用自由基加成偶联合成ɑ-羟基苯乙酮化合物的方法。
背景技术
ɑ-羟基苯乙酮化合物是一种非常重要的有机合成中间体。通过该类化合物可以高效地合成一系列具有生物和药理活性的化合物，如取代的2-氨基-1-芳基乙醇（E. J.Corey, J. O. Link, J. Org. Chem. 1991, 56, 442-444）。另外，它们也可以通过氧化转化为苯甲酰甲酸，再酯化可以得到苯甲酰甲酸甲酯。苯甲酰甲酸是防治脑血栓和高血压药物的重要中间体(W. B. J. Wright, J. B. Press, P. S. Chan, J. Med. Chem., 1986,29, 523-530.)，它们也可以用于染发剂，荧光剂，光引发剂等，市场需求量很大。苯甲酰甲酸甲酯或乙酯是治疗胃和十二指肠溃疡的药物奥芬溴铵的中间体(M. Mehta, US:3746743, 1973-07-17. (CA1973, 79: 78413c))。ɑ-羟基苯乙酮化合物的结构骨架也广泛存于复杂的天然产物以及具有生物活性的化合物中（E. Lipka, M. P. Vaccher, C.Vaccher and C. Len, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15, 501）。由于其具有独特的结构及广泛的生物活性，在医药和农药等领域有着广阔应用前景，一直以来备受药物化学家和生物化学家的重视。
近年来，文献报道的ɑ-羟基苯乙酮化合物合成方法有很多。ɑ-卤代苯乙酮的亲核取代反应及芳基双羟化合物的氧化反应是合成这类化合物的最经典方法(F. F. Wong,P.-W. Chang, H.-C. Lin, B.-J. You, J.-J. Huang, S.-K. Lin, J. Organomet. Chem.,2009, 694, 3452-3455; K. Surendra, N. S. Krishnaveni, M. A. Reddy, Y.V. D. Nageswar, K. R. Rao, J. Org. Chem.,2003, 68, 2058-2059)。过渡金属催化芳乙烯的氧化反应是近年来发展的一种重要的方法（B. Plietker, J. Org. Chem.,2004,69, 8287-8296）。另外，在氧化条件下，环氧化合物的开环反应也可以高效地合成该类化合物（K. Surendra, N. S. Krishnaveni, K. R. Rao, Tetrahedron Lett.2005, 46,4111-4113）。然而，这些反应需要强氧化剂或昂贵的过渡金属，以及苛刻的反应条件。最近，利用酶（苯甲醛裂解酶，简称BAL）催化芳香醛与甲醇或甲醛的反应是构建ɑ-羟基苯乙酮化合物的新策略（S. Shanmuganathan, D. Natalia, L. Greiner, P. D. de Maria,Green. Chem., 2012, 14, 94-97），但是该反应的缺点在于反应条件的优化过程繁琐，成本较高。 Glorius等利用氮杂环卡宾催化芳香醛与多聚甲醛的反应实现了芳香醛的羟甲基化反应。然而，氮杂环卡宾化合物本身的合成步骤较多，成本较高，反应条件也很苛刻，而且常常需要在无水无氧的条件下操作（N. Kuhl F.Glorius, Chem. Commun., 2011, 47,573-575）。
我们设想同一反应体系中的芳香醛，多聚甲醛在自由基引发的条件下，发生自由基加成偶联反应来构建ɑ-羟基苯乙酮化合物。该反应策略具有一定的挑战性。迄今为止，尚未有文献报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种成本低、产率高的利用自由基加成偶联反应合成ɑ-羟基苯乙酮化合物的方法。
为实现本发明之目的，采用以下技术方案予以实现：一种ɑ-羟基苯乙酮化合物合成方法，
反应式为
具体包括如下步骤：
①向耐压反应管中加入乙氰、芳香醛、多聚甲醛、过氧叔丁醇、四丁基碘化铵，拧紧反应管的塞子，在120oC油浴中磁力搅拌反应24小时；
②待反应结束后，减压蒸去大部分溶剂，以体积比为5：1~10：1的石油醚和乙酸乙酯为淋洗液对剩余的混合液进行柱层析分离提纯，即得产品。
作为优选：反应中芳香醛与多聚甲醛自由基加成偶联。
与现有技术相比较，本发明的有益效果是：本发明采用芳香醛化合物及廉价易得的多聚甲醛为原料，经四丁基碘化铵催化可以高效地合成一系列的ɑ-羟基苯乙酮化合物。本发明的化合物含广泛生物活性的ɑ-羟基苯乙酮骨架单元，可用作有机合成中间体、药物的合成与修饰，亦为药物筛选提供新颖而有效的合成方法。本发明通过自由基加成偶联反应合成ɑ-羟基苯乙酮化合物。与现有合成方法相比，本发明方法操作简易，所用原料经济、易得，产率较高。
具体实施方式
实施例1：ɑ-羟基苯乙酮的合成
向25 mL耐压反应管中加入乙腈2mL、苯甲醛（31.8 mg，0.3 mmol）、多聚甲醛（27.0mg，0.9 mmol）、 过氧叔丁醇（83 mg，2.0 eq.）、四丁基碘化铵（22 mg，0.2 eq.），在120oC油浴中磁力搅拌反应24小时。待反应结束后，减压蒸去大部分溶剂，以石油醚/乙酸乙酯（10：1）为淋洗液对剩余的混合液进行柱层析分离提纯，即得所需产品, 为白色固体，33.5 mg，收率82%。
其核磁谱数据如下：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ= 3.54 (br, 1H), 4.89 (s, 2H), 7.55-7.47 (m,2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3 ) δ=198.4,134.3, 133.4, 129.0, 127.7, 65.5.
实施例2：ɑ-羟基-4-氯苯乙酮的合成
向25 mL耐压反应管中加入乙腈2mL、对氯苯甲醛（42.0 mg，0.3 mmol）、多聚甲醛（27.0 mg，0.9 mmol）、 过氧叔丁醇（83 mg，2.0 eq.）、四丁基碘化铵（22 mg，0.2 eq.），在120oC油浴中磁力搅拌反应24小时。待反应结束后，减压蒸去大部分溶剂，以石油醚/乙酸乙酯（5：1）为淋洗液对剩余的混合液进行柱层析分离提纯，即得所需产品, 为白色固体，43.9mg，收率86%。其核磁谱数据如下：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.43 (br, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.49 (d, J =8.2 Hz,
2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3)δ =197.3, 140.8,131.7, 129.4, 129.1, 65.4.
实施例3：ɑ-羟基-2-氟苯乙酮的合成
向25 mL耐压反应管中加入丙酮2mL、邻氟苯甲醛（37.2 mg，0.3 mmol）、过氧叔丁醇（83 mg，2.0 eq.)、过氧叔丁醚（88 mg，2.0 eq.)、四丁基碘化铵（22 mg，0.2 eq.)、对甲基苯磺酸（5 mg，0.1 eq.)，在120oC油浴中磁力搅拌反应24小时。待反应结束后，减压蒸去大部分溶剂，以石油醚/乙酸乙酯（10：1）为淋洗液对剩余的混合液进行柱层析分离提纯，即得所需产品, 为白色固体，37.0 mg，收率80%。
其核磁谱数据如下：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ =3.62 (br, 1H), 4.81 (s, 2H), 7.17-7.22 (m,1H),
7.28-7.33(m, 1H), 7.59-7.64 (m, 1H), 8.05-8.09 (m, 1H); 13C NMR (75MHz, CDCl3)δ = 196.9, 162.8, 135.9, 130.6, 124.8, 121.6, 116.8, 69.3.
实施例4：ɑ-羟基-3-溴苯乙酮的合成
向25 mL耐压反应管中加入丙酮2mL、间溴苯甲醛（55.2 mg，0.3 mmol）、过氧叔丁醇（83 mg，2.0 eq.)、过氧叔丁醚（88 mg，2.0 eq.)、四丁基碘化铵（22 mg，0.2 eq.)、对甲基苯磺酸（5 mg，0.1 eq.)，在120oC油浴中磁力搅拌反应24小时。待反应结束后，减压蒸去大部分溶剂，以石油醚/乙酸乙酯（5：1）为淋洗液对剩余的混合液进行柱层析分离提纯，即得所需产品, 为白色固体，48.8 mg，收率76%。
其核磁谱数据如下：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 3.40 (br, 1H), 4.88 (s, 2H), 7.40-7.45 (m,1H),
7.76-7.79 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 8.08 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz,CDCl3)δ =197.3, 137.1, 135.1, 130.8, 130.6, 126.2, 123.3, 65.6.
上述实施例中，实施例2合成获得的ɑ-羟基-4-氯苯乙酮收率最高达86%。这主要是处于对位氯原子微弱的吸电子效应，有利于形成八隅体的稳定结构,提高了收率。
上述实施例仅是较为优选的实施方式，凡是采用本发明方法或进行常规的等同替换、修饰等均属于本发明保护范围。

Claims (1)

1.一种ɑ-羟基苯乙酮化合物合成方法，其特征在于包括如下步骤：
①向耐压反应管中加入乙腈、芳香醛、多聚甲醛、过氧叔丁醇、四丁基碘化铵，拧紧反应管的塞子，在120℃油浴中磁力搅拌反应24小时；
②待反应结束后，减压蒸去大部分溶剂，以体积比为5：1~10：1的石油醚和乙酸乙酯为淋洗液对剩余的混合液进行柱层析分离提纯，即得产品；
所述芳香醛为苯甲醛。
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