CN105055547B - 改进的痛经治疗中药 - Google Patents

Abstract

本发明提供了改进的用于治疗痛经的中药组合物，其中，以0.667g所述川芎制备获得的所述中药组合物中的阿魏酸含量降低，优选为0.25~0.50mg。另外，本发明还提供了基于该中药组合物的制备方法、制剂和应用等。

Description

改进的痛经治疗中药

技术领域

本发明属于中药领域，具体而言，本发明提供了改进的痛经治疗中药，其可以利用成本较低的生药原料和/或宽松而降低成本的生产工艺制成，尽管降低了其中的指标化合物含量，但是最终疗效不但没有影响，有些方面甚至还有所改善。

背景技术

中国专利申请第CN1424101A号公开了一种治疗痛经的中药，其以四味生药川芎、酒白芍、艾叶炭和延胡索通过水煎煮法来制备。

然而，此后在包括这些生药的相关中药技术却向生药味数越来越多的方向发展，例如中国专利申请第CN1672666A和CN101181367A号公开的药物，特别是近年来的专利技术许多甚至都需要20多味生药，已经完全构成了新的方向发展，脱离了中国专利申请第CN1424101A号所述的配方。

即便对于中国专利申请第CN1424101A号所述的配方，各生药量接近，各指标化合物的协同作用机制不甚清楚。尤其是川芎，《中国药典》以阿魏酸作为指标化合物，所以川芎中阿魏酸含量高的被认为质量好，相应地价格也高，目前市售的合格川芎每克通过水煎煮法通常能获得含大于0.9mg阿魏酸的提取物，而品质较好的川芎每克甚至能提取获得1.5mg及以上的阿魏酸（参见张昕莹，等.不同提取方法对川芎和香附有效成分溶出度的比较.医药导报.32(3)：350-353），阿魏酸也溶于乙醇，通过醇提法也能通过改进而使得每克川芎提取出0.9~1.5mg的阿魏酸（参见吕维，等.星点设计-效应面法优化川芎提取工艺.药物评价研究.37(1)：53-57）。

而且，阿魏酸也被认为能组合用于镇痛，尤其是用于治疗痛经（参见中国专利申请第CN1433773A号），因此本领域有人即使继续深入研究该配方的药物，也会选用阿魏酸含量高的川芎生药或者能提取出更多阿魏酸的严格工艺方法，获得的药物中的阿魏酸含量也会相应提高。

在面对如此现有技术的整体环境下，本发明人非但没有受到当前相关中药技术发展的禁锢和阻碍，重新拾回中国专利申请第CN1424101A号公开的中药配方进行深入研究，而且十分令人意外地发现，药物中使用阿魏酸作为指标化合物，其含量并非如显而易见地所能想到的越高越好，即使阿魏酸的含量较低，疗效也基本没有受到影响，有些方面（主要是安全性）甚至还有所改善，而这样可以使用成本较低的川芎原料和/或宽松而降低成本的生产工艺来制备，节约了成本，也解决了农民种植的品质不算上乘的川芎的出路。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供对中药原料和/或工艺的基础性改进，获得阿魏酸含量较低的中药，制备成最终疗效基本不弱于、甚至某些方面优于现有技术制备的中药。另外，本发明还提供了该中药的制备方法和应用等。

具体而言，在第一方面，本发明提供了用于治疗痛经的中药组合物，其由以下重量份数的生药通过水煎煮法制备而成：

川芎约667份、酒白芍约667份、艾叶（炭）约889份和延胡索约889份，

其中所述中药组合物中的阿魏酸含量降低。

在本文中，术语“生药”和“中药原料”等可以互换使用，其具备中药领域技术人员所熟知的含义。本文中的各种生药均可通过市售渠道方便地获得，如无相反说明，均采用复合中药标准（如，药典标准）的生药。

本发明的生药份数可以如CN1424101A所述的范围，尤其是如CN1424101A相应的授权文本所述的范围。优选地，在本文中，如无相反说明，术语“约”表示在其所修饰的数值附近所构成的数值范围，如为+3%，优选为+1%，最优选就是所修饰的数值本身，这对于中医药这一非高精度依赖性的技术领域的技术人员来说是能够理解的，并且能够通过简单的计算而获得数值范围。例如，“约667”可以是647~687，优选为660~674；“约889”可以是862~916，优选为880~898。

随着对中药质量的关注，人们通常倾向于使用优质的中药原料。川芎以阿魏酸作为指标化合物，市售的优质川芎中阿魏酸含量能达到0.13~0.17%、甚至更高，采用本发明的严格工艺（该工艺并未按照现有技术所述的川芎提取工艺优化）能够制备获得每粒胶囊（即以0.667g川芎生药计）中阿魏酸含量达到0.55~0.90mg，如果经优化，还可以更高。但是，本发明人令人意外地发现，最终药物中阿魏酸含量并非如常规所能想到的越高越好，即使阿魏酸的含量低于0.55mg，但是只要保持在一定范围内，疗效基本没有受到影响，有些方面（主要是安全性）甚至还有所改善。因此，优选在本发明第一方面的中药组合物中，以0.667g所述川芎制备获得的所述中药组合物中的阿魏酸含量为0.25~0.50mg，优选为0.32~0.45mg，更优选为0.35~0.38mg。这样的药物，可以使用成本较低的川芎原料和/或宽松而降低成本的生产工艺等多种方式来制备获得。

在本文中，如无相反指示，含量百分比指的是重量百分含量。通常，本领域技术人员可以通过常规的HPLC法测得各成分的峰值去与相应成分的标准品用相同方法测出的标准曲线相对比而计算获得。

优选在本发明第一方面的中药组合物中，水煎煮法包括：将生药加水煎煮，滤过，取水煎液减压浓缩相对密度1.08~1.14的清膏，加乙醇后放置，滤过，减压回收乙醇至相对密度1.08~1.14，干燥。

更优选在本发明第一方面的中药组合物中，煎煮次数为1~3次，优选2次。

也更优选在本发明第一方面的中药组合物中，加水量为生药量的8~13倍，优选12倍。

也更优选在本发明第一方面的中药组合物中，煎煮温度为90~100℃，优选95~100℃。

也更优选在本发明第一方面的中药组合物中，加乙醇后乙醇浓度为50~65%（V/V），优选为55~60%（V/V）。

也更优选在本发明第一方面的中药组合物中，放置时间为5~15小时，优选为6~10小时。

优选在本发明第一方面的中药组合物中，所述降低是通过使用阿魏酸含量低的川芎来实现的。这样不但有益于降低成本，而且可以解决农民种植的品质不算上乘的川芎的出路。

更优选在本发明第一方面的中药组合物中，所述阿魏酸含量低的川芎的含量为0.08~0.14%，优选0.08~0.12%，如0.08%、0.09%、0.099%、0.10、0.11%或0.12%等。这样的川芎只能算是目前市售中品质普通的川芎，当然价格也相对优质品质的川芎根据优势。

优选在本发明第一方面的中药组合物中，所述降低是通过降低所述水煎煮法的提取率来实现的。现有技术提供了优化的川芎提取工艺，可以获得更高提取率的阿魏酸，但是本发明人没有受到现有技术发展方向发展的禁锢和阻碍，反其道而行之，反而采用通过降低所述水煎煮法的提取率的方式。在本文中，降低提取率优选指的是降低阿魏酸提取率。

一些降低所述水煎煮法的提取率的方式可以直接提高制备效率，如降低温度可以节约能源，减少时间可以提高周转率，降低试剂的使用可以节约试剂，等等也可以导致采用更宽松而非严格监管的生产工艺，从而降低工人的培训费用和设备的精度要求，间接降低生产成本。所以，更优选在本发明第一方面的中药组合物中，所述降低所述水煎煮法的提取率的方式包括降低生药的粉碎程度、降低剪煮温度、减少煎煮时间和/或降低乙醇浓度。

在第二方面，本发明提供了制备本发明第一方面的中药组合物的方法，其通过水煎煮法来制备。

优选在本发明第二方面的制备方法中，水煎煮法包括：将生药加水煎煮，滤过，取水煎液减压浓缩相对密度1.08~1.14的清膏，加乙醇后放置，滤过，减压回收乙醇至相对密度1.08~1.14，干燥。

更优选在本发明第二方面的制备方法中，煎煮次数为1~3次，优选2次。

也更优选在本发明第二方面的制备方法中，加水量为生药量的8~13倍，优选12倍。

也更优选在本发明第二方面的制备方法中，煎煮温度为90~100℃，优选95~100℃。

也更优选在本发明第二方面的制备方法中，加乙醇后乙醇浓度为50~65%（V/V），优选为55~60%（V/V）。

也更优选在本发明第二方面的制备方法中，放置时间为5~15小时，优选为6~10小时。

在第三方面，本发明提供了用于治疗痛经的中药制剂，其包括本发明第一方面的中药组合物和药学上可接受的载体。

在本文中，“药学上可接受的载体”指无毒固态、半固态或液态填充剂、稀释剂、缓冲剂、保护剂、防腐剂、包裹材料或其他制剂辅料。通常中药组合物通过口服给药，因此优选适宜口服给药的填充剂、稀释剂、缓冲剂、保护剂、防腐剂、和/或包裹材料，这对本领域技术人员来说是可以获得的。例如，优选的药学上可接受的载体包括环糊精和/或硬脂酸镁等。

优选在本发明第三方面的中药制剂中，所述药物制剂为固体制剂，如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、或颗粒剂等，更优选为胶囊或片剂，最优选为胶囊（制剂）。

在第四方面，本发明提供了制备本发明第三方面的中药制剂的方法，其包括将本发明第一方面的中药组合物同药学上可接受的载体混合的步骤以及分装的步骤。

优选本发明第四方面的制备方法还包括制备本发明第一方面的中药组合物的方法的步骤，优选在所述混合的步骤之间还包括本发明第二方面的制备方法的步骤。

在第五方面，本发明提供了本发明第一方面的中药组合物在制备用于治疗痛经的药物中的应用。药物通常通过口服途径给药，给药剂量根据制剂形式和期望的作用时间以及治疗对象的情况而有所变化，实际治疗所需的量可以由临床医生根据受试者实际情况（如，病人的病情、体重、年龄、性别等）而方便地确定。

优选在本发明第五方面的应用中，所述用于治疗痛经的药物是本发明第三方面的中药制剂。

也优选在本发明第五方面的应用中，所述药物是不良反应或不良事件降低的。

本发明的有益效果在于：在基本不降低疗效，甚至提高一定安全性的前提下，通过减少原料成本和/或工艺成本来降低最终药物成本，也能在一定程度上有利于农民种植的品质不算上乘的川芎的出路。

为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，并不构成对本发明范围的限制。显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。

另外，本发明引用了公开文献，这些文献也是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本发明进行参考，就好像它们的全文已经在本发明说明书中重复叙述过一样。

具体实施方式

以下结合具体的实施例进行说明，其中试剂以及样品均可通过商业渠道获得，实验步骤和药物原料等如有未尽之处，均可参见医药管理部门的相关标准和指引，尤其是《中国药典》和相关标准、规定，并可以按照商业化的原料、设备的厂商说明来执行操作。

对比例1优质川芎严格工艺制成的中药

参照中国专利申请CN1424101A公开的方法进行生产，其中各批次使用的川芎选取质量优良的市售品，其中阿魏酸含量达到0.13~0.17%；并且，严格按照如下工艺谨慎操作：

将川芎667g、酒白芍667g、艾叶（炭）889g和延胡索约889g粉碎成细粉（过100目筛），混合后，于100℃沸水煎煮2次，每次加上述生药量的12倍量水，各煎煮60分钟，滤过；合并两次煎煮的水煎液，减压浓缩至相对密度1.08~1.14（60℃）的清膏，加乙醇至乙醇浓度为60%（V/V），放置过夜，滤过，减压回收乙醇至相对密度1.08~1.14（60℃），喷雾干燥，即得提取物粉末。

进一步可以将上述提取物粉末加β-环糊精至350g，混匀，加2g硬脂酸镁，混合均匀，干压制颗粒，装入胶囊，制成1000粒，由此得胶囊制剂。经检测，各生产批次中每粒胶囊（即以0.667g川芎生药计）中阿魏酸含量为0.55~0.90mg。

对比例2低质川芎非严格工艺制成的中药

各批次使用的川芎选取质量低的市售品，其中阿魏酸含量达到0.02~0.07%，未尽事宜均与对比例1相同，但是按照如下工艺低成本操作：

将川芎667g、酒白芍667g、艾叶（炭）889g和延胡索约889g粉碎成粗粉（过100目筛），混合后，于97℃水煎煮2次，每次加上述生药量的12倍量水，各煎煮52分钟，滤过；合并两次煎煮的水煎液，减压浓缩至相对密度1.08~1.14（60℃）的清膏，加乙醇至乙醇浓度为55%（V/V），放置过夜，滤过，减压回收乙醇至相对密度1.08~1.14（60℃），喷雾干燥，即得提取物粉末。

进一步可以将上述提取物粉末加β-环糊精至350g，混匀，加2g硬脂酸镁，混合均匀，干压制颗粒，装入胶囊，制成1000粒，由此得胶囊制剂。经检测，各生产批次中每粒胶囊（即以0.667g川芎生药计）中阿魏酸含量为0.03~0.20mg。

实施例1普通川芎严格工艺制成的中药

各批次使用的川芎选取质量普通的市售品，其中阿魏酸含量达到0.08~0.12%，未尽事宜均与对比例1相同，包括严格按照对比例1所述的工艺谨慎操作。

最终制成1000粒胶囊，经检测，各生产批次中每粒胶囊（即以0.667g川芎生药计）中阿魏酸含量为0.25~0.50mg，其中有一半以上的生产批次中每粒胶囊（即以0.667g川芎生药计）中阿魏酸含量为0.31~0.38mg。

实施例2较优质川芎非严格工艺制成的中药

各批次使用的川芎选取质量较为优良的市售品，其中阿魏酸含量达到0.10~0.14%，未尽事宜均与对比例1相同，但是按照对比例2所述的工艺低成本操作。

最终制成1000粒胶囊，经检测，每粒胶囊（即以0.667g川芎生药计）中阿魏酸含量为0.25~0.50mg，其中有一半以上的生产批次中每粒胶囊（即以0.667g川芎生药计）中阿魏酸含量为0.35~0.45mg。

实施例3临床试验

1，给药方案

试验组1：根据对比例1方案的中药，规格：0.35g/粒；

试验组2：根据实施例1方案的中药，规格：0.35g/粒；

试验组3：根据实施例2方案的中药，规格：0.35g/粒；

试验组4：根据对比例2方案的中药，规格：0.35g/粒；

安慰剂组：安慰剂胶囊，规格：0.35g/粒；

用法：3粒/次，每日3次，温开水送服；

疗程：3个月经周期。每次月经来潮前6±1天开始服药，连续服用至此次月经结束（每个月经周期最多服10天）。

2，疗效评价

参照《中药新药临床研究指导原则（第一辑）》确定疗效评定标准如下：

（1）临床痊愈：痛经程度和时间积分为0，治疗结束后观察1个月经周期无复发；

（2）显效：痛经程度和时间积分的减少≥70%，＜95%，治疗结束观察1个月经周期未加重；

（3）有效：痛经程度和时间积分的减少≥30%，＜70%；

（4）无效：痛经程度和时间积分＜30%。

3，试验结果

遵循随机、双盲原则的各组试验的试验结果如表1所示，其中使用安慰剂几乎无法显效治疗痛经，与各试验组存在显著差异；试验组4对痛经的治疗效果显著差于其他三个试验组，然而令人惊讶的是，试验组2和3对痛经的治疗效果与试验组1的基本相同，没有显著差异，而且不良反应和不良事件的发生率还低于试验组1的，可能在安全性上还具有一定的优势。

Claims (25)

1.用于治疗痛经的中药组合物，其由以下重量份数的生药通过水煎煮法制备而成：川芎647~687份、酒白芍647~687份、艾叶炭862~916份和延胡索862~916份，

其特征在于，其中所述中药组合物中的阿魏酸含量降低，从而以0.667g所述川芎制备获得的所述中药组合物中的阿魏酸含量为0.25~0.50mg。

2.权利要求1所述的中药组合物，其中，以0.667g所述川芎制备获得的所述中药组合物中的阿魏酸含量为0.32~0.45mg。

3.权利要求2所述的中药组合物，其中，以0.667g所述川芎制备获得的所述中药组合物中的阿魏酸含量为0.35~0.38mg。

4.权利要求1所述的中药组合物，其中，川芎660~674份、酒白芍660~674份、艾叶炭880~898份和延胡索880~898份。

5.权利要求4所述的中药组合物，其中，川芎667份、酒白芍667份、艾叶炭889份和延胡索889份。

6.权利要求1所述的中药组合物，其中，水煎煮法包括：将生药加水煎煮，滤过，取水煎液减压浓缩相对密度1.08~1.14的清膏，加乙醇后放置，滤过，减压回收乙醇至相对密度1.08~1.14，干燥。

7.权利要求6所述的中药组合物，其中，

煎煮次数为1~3次；

加水量为生药量的8~13倍；

煎煮温度为90~100℃；

加乙醇后乙醇浓度为50~65%（V/V）；和/或，

放置时间为5~15小时。

8.权利要求7所述的中药组合物，其中，

煎煮次数为2次；

加水量为生药量的12倍；

煎煮温度为95~100℃；

加乙醇后乙醇浓度为55~60%（V/V）；和/或，

放置时间为6~10小时。

9.权利要求1所述的中药组合物，其中，所述降低是通过使用阿魏酸含量为0.08~0.14%的川芎来实现的，和/或是通过降低所述水煎煮法的提取率来实现的。

10.权利要求9所述的中药组合物，其中，阿魏酸含量为0.08~0.12%。

11.权利要求10所述的中药组合物，其中，阿魏酸含量为0.08%、0.09%、0.10%、0.11%或0.12%。

12.权利要求9所述的中药组合物，其中降低所述水煎煮法的提取率是降低生药的粉碎程度、降低煎煮温度、减少煎煮时间和/或降低乙醇浓度。

13.制备权利要求1~12之任一所述的中药组合物的方法，其通过水煎煮法来制备其中，水煎煮法包括：将生药加水煎煮，滤过，取水煎液减压浓缩相对密度1.08~1.14的清膏，加乙醇后放置，滤过，减压回收乙醇至相对密度1.08~1.14，干燥。

14.权利要求13所述的方法，其中，

煎煮次数为1~3次；

加水量为生药量的8~13倍；

煎煮温度为90~100℃；

加乙醇后乙醇浓度为50~65%（V/V）；和/或，

放置时间为5~15小时。

15.权利要求14所述的方法，其中，

煎煮次数为2次；

加水量为生药量的12倍；

煎煮温度为95~100℃；

加乙醇后乙醇浓度为55~60%（V/V）；和/或，

放置时间为6~10小时。

16.权利要求13所述的方法，其中，使用阿魏酸含量为0.08~0.14%的川芎，和/或是降低所述水煎煮法的提取率。

17.权利要求16所述的方法，其中，阿魏酸含量为0.08~0.12%。

18.权利要求17所述的方法，其中，阿魏酸含量为0.08%、0.09%、0.10%、0.11%或0.12%。

19.权利要求13所述的方法，其中降低所述水煎煮法的提取率是降低生药的粉碎程度、降低剪煮温度、减少煎煮时间和/或降低乙醇浓度。

20.用于治疗痛经的中药制剂，其包括权利要求1~12之任一所述的中药组合物和药学上可接受的载体。

21.权利要求20所述的中药制剂，其为胶囊制剂。

22.权利要求20所述的中药制剂，其中药学上可接受的载体包括环糊精和/或硬脂酸镁。

23.制备权利要求20~22之任一所述的中药制剂的方法，其包括将权利要求1~12之任一所述的中药组合物同药学上可接受的载体混合的步骤以及分装的步骤。

24.权利要求1~12之任一所述的中药组合物在制备用于治疗痛经的药物中的应用。

25.权利要求24所述的应用，其中所述药物是不良反应或不良事件降低的。