CN105030851B - 沙棘黄酮在制备增强阿片类药物药效的组合物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了沙棘黄酮在制备增强阿片类药物药效的组合物中的应用。相对于现有技术,本发明应用中,沙棘黄酮与阿片类药物共同使用,两者协同作用,能够显著延长阿片类药物的镇痛时间,增强其镇痛作用,并能够延缓阿片类药物导致的阿片耐受现象的发生。
Description
技术领域
本发明涉及沙棘黄酮在制备增强阿片类药物药效的组合物中的应用,属于药物新用途领域。
背景技术
疼痛是一种复杂的生理心理活动,包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉,以及机体对伤害性刺激的痛反应。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告,引起机体一系列防御性保护反应,但是某些急性的或长期的剧烈疼痛,对机体是一种难以忍受的折磨。疼痛是临床上最常见的症状之一,也是医务工作者迫切需要解决的重要问题。
疼痛就病程而言,可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛为新近产生并持续时间较短的疼痛,通常与损伤或疾病有关。慢性疼痛则为持续较长时间的疼痛,可能是急性疼痛治疗效果不好,或损伤愈合后仍然持续存在的疼痛,病人常伴有焦虑、抑郁等精神心理改变。无论是急性疼痛还是慢性疼痛,临床上对疼痛控制的需求远远没有得到满足。
阿片类镇痛药主要包括吗啡、芬太尼、可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、哌替啶和曲马多等。阿片类物质有着强大的镇痛效应,广泛用于疼痛的治疗,例如术后急性疼痛,神经病理性疼痛与癌症疼痛等。阿片类药物发挥镇痛作用有着共同的作用机制,即主要通过作用于神经系统中的特异性的阿片受体,降低痛觉传递神经元的兴奋性而发挥强大的镇痛作用。
阿片类药物一直是治疗中、重度急性疼痛的首选药物,急性镇痛过程中阿片类药物的使用多伴随着多种不良反应,如恶心呕吐、镇静嗜睡、呼吸抑制、便秘、急性中毒、成瘾、依赖等,其中呼吸抑制是阿片类药物使用的最危险的并发症,而便秘则是几乎所有使用阿片类止痛药的患者都可能遇到的最难以处理的一种不良反应。这些不良反应严重限制了阿片类药物作为优良镇痛药物的广泛使用。这些不良反应多是阿片镇痛药剂量相关的,临床上需要在理想镇痛所需要的药效剂量与该剂量带来的难以处理的不良反应之间进行平衡,往往需要牺牲镇痛药效来减轻不良反应。临床也有改变给药途径或剂型,如舌下含片、透皮贴剂等来解决上述问题,但是效应并不令人满意。如果能有一种药物,能够增强阿片类药物的急性镇痛效应,延长阿片类药物的镇痛时间,能够降低阿片类药物控制急性镇痛时需要的“累积剂量”,那么该药物将会非常有助于阿片类药物在急性疼痛治疗中的应用。
阿片类药物同样是治疗中、重度慢性疼痛、尤其是慢性癌性疼痛的首选药物,这种类型疼痛治疗中,除了上述的若干不良反应之外,还有一个影响阿片类药物临床应用的重要问题是“阿片耐受”。阿片耐受是指已经按时服用阿片类药物达到一定剂量(每日总量至少为口服吗啡50mg、羟考酮30mg、氢吗啡酮8mg、羟吗啡酮25mg、芬太尼贴剂25μg/h或其他等效药物)至少1周以上时,阿片类药物的镇痛效应减低,表现为持续给予阿片类药物后镇痛作用逐渐减弱甚至消失,需增加阿片类药物剂量才能重建同等镇痛效应,即药物的量效曲线右移所呈现的临床现象。增加阿片药物剂量重建药物的镇痛效应,意味着病人需要承受更高剂量阿片类镇痛药带来的更难以控制的不良反应。同样,临床上没有能够消除阿片耐受,甚至仅仅是减轻或延缓阿片耐受发生的治疗手段,这是临床上急需解决的一个问题,严重限制了阿片类药物强大的镇痛作用的应用。
沙棘黄酮(Seabuckthorn flavone,SF),来源于中药沙棘。沙棘是我国蒙医、藏医传统习用药材。1977年首次被卫生部正式收载于《中国药典》,之后又被颁布为药食两用品种,具有活血散瘀、止咳祛痰、消食化滞的功效。沙棘在我国药用历史悠久,早在唐代《月王药诊》、《四部医典》和清代《晶珠本草》中均记载了沙棘的医药用途。沙棘黄酮是沙棘总黄酮的简称,是沙棘中含有多种黄酮成分的一组化合物,主要包括异鼠李素、槲皮素、山奈酚及其苷类、芦丁等成分。现代药理研究证实沙棘黄酮在循环、免疫、神经、内分泌等系统中发挥作用。
沙棘黄酮是沙棘黄酮的主要活性成分,而沙棘黄酮在临床上已有上千年的广泛应用,这表明沙棘黄酮的临床应用有着良好的安全性。沙棘黄酮主要药理作用为止咳祛痰,消食化滞,活血散瘀。用于咳嗽痰多、消化不良、食积腹痛、跌扑瘀肿、瘀血经闭。沙棘黄酮对心肌缺血、高血脂症、冠状动脉硬化症疗效较好。现代研究证明,沙棘具有增强免疫功能,改善心脑血管系统、抗肿瘤、清除自由基、保护消化系统、促进造血细胞的造血功能、抗辐射、抗炎症、抗过敏等作用。最近有研究表明,沙棘黄酮能够明显减少小鼠扭体次数,能显著抑制二甲苯致小鼠耳肿胀的炎症反应,而且其抑制作用随剂量增加越明显。即沙棘果具有抗炎镇痛作用。
大量的研究和权威文献显示,给予吗啡、芬太尼、氢考酮等多种阿片类药物,在其与阿片受体结合发挥强大镇痛作用的同时,阿片类药物还可以导致中枢神经系统,尤其是脊髓水平的小胶质细胞显著活化。阿片类药物导致小胶质细胞的机制虽然尚未完全阐明,但是学术界已经证明了至少存在两种不同的机制:一种是阿片类药物可以通过多种依赖于神经元的机制激活小胶质细胞,如阿片类药物可以激活神经元中的一氧化氮合成酶,通过合成释放一氧化氮导致临近的小胶质细胞激活;另外一种是阿片类药物可以直接通过作用于小胶质细胞上的阿片受体或者TLR受体,直接激活小胶质细胞。活化的小胶质细胞释放大量的炎症因子,如IL-1β,TNF-α,IL-6等多活性物质,分别作用其对应的受体或者信号通路,一方面刺激活化更多的胶质细胞,形成正反馈,另外一个方面,小胶质细胞释放的这些活性物质,可以激动痛觉通路相关神经元导致神经元兴奋性增强,导致痛觉敏化,极大的抵消了阿片类药物的镇痛作用进而影响其镇痛效应的持续发挥,或者促进了耐受现象的发生。在这个过程中,MAPK信号通路,包括ERK,P38,c-JNK,ERK5可能发挥重要的作用。研究表明,阿片类药物诱导的MAPK活化,在脊髓中表现出明显的细胞类型的选择性。慢性阿片类药物处理导致的P38显著活化主要表现在脊髓小胶质细胞,进而导致多种促炎因子的合成和释放,削弱阿片类药物的镇痛效应,而阿片类诱导的p-ERK活化表现出相对弱的细胞类型选择性,在神经元、小胶质细胞、神经胶质细胞均能观察到p-ERK的活化。事实上,有动物在体研究表明在脊髓水平,阻断阿片诱导的小胶质细胞过度活化及多种炎症因子的合成和释放,阻断过度活化的p-P38可以延缓甚至取消慢性阿片耐受的发生。但是,这些干预研究的结果多是应用不具有临床开发潜力的实验室工具实现的,仅仅只能提示这些环节对阿片耐受是关键性的环节,就干预手段而言,并不具备开发或者广泛应用的潜力。
与慢性阿片耐受中小胶质细胞受阿片药物诱导活化类似,也有文献报道急性阿片类药物镇痛过程中,也存在阿片诱导小胶质细胞过度活化现象,并且有报道表明鞘内给予米诺环素(一种小胶质细胞活化的抑制剂)能够增强阿片类药物的急性镇痛效应。
因此,现有技术中,阿片类药物存在剂量高不良反应强烈、剂量低镇痛效果差的明显缺陷,此外,阿片类药物广泛存在耐受现象。
发明内容
发明目的:为了解决上述技术问题,本发明提供了沙棘黄酮在制备增强阿片类药物药效的组合物中的应用。
技术方案:为实现上述目的,本发明提供了沙棘黄酮在制备增强阿片类药物药效的组合物中的应用。
作为优选,所述增强阿片类药物药效,为增强阿片类药物的镇痛效应。
作为另一种优选,所述增强阿片类药物药效,为减轻阿片类药物的耐受现象。
作为另一种优选,所述组合物中,沙棘黄酮和阿片类药物的重量比为(2-10):1。
作为另一种优选,所述阿片类药物为吗啡、芬太尼、可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、哌替啶或者曲马多。
作为另一种优选,所述组合物是以沙棘黄酮和阿片类药物为活性成分,加上药学上可接受的辅料制成。
作为另一种优选,所述组合物为注射剂、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊或口服液。
作为另一种优选,所述组合物是以沙棘黄酮和阿片类药物为活性成分,加上药学上可接受的缓释材料或者控释材料,制成的缓释制剂或控释制剂。
作为另一种优选,所述组合物的制备方法如下:取沙棘黄酮和阿片类药物,以注射用水用溶剂,按照常规方法制成注射剂。
作为另一种优选,所述组合物的制备方法如下:取沙棘黄酮和阿片类药物,以微晶纤维素、淀粉、纯水、羧甲淀粉钠和滑石粉为辅料,按照常规方法制成片剂。
作为优选,所述增强阿片类药物药效,是所述沙棘黄酮通过抑制小胶质细胞活化,发挥镇痛增强效应,并且减轻阿片耐受现象。
本发明所述组合物,制备不同剂型时加入所需的各种常规辅料,例如稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂、包合材料、吸附材料等以常规的制剂方法制备成常用的制剂,例如可以是注射剂、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊或口服液等。
本发明所述组合物,也可以以常用的缓释或者控释材料,如聚乙烯、聚丙烯、羟乙纤维素、硬脂酸、乙基纤维素、纤维醋法酯等,制成缓释制剂或者控释制剂,如脂质体、胶束、包合物、微囊等。
阿片类药物急性或者慢性处理可以诱导小胶质细胞活化,这在阿片类药物急性镇痛效应及慢性耐受过程中发挥关键的作用,沙棘黄酮通过阻断上述环节而发挥阿片镇痛增强的效应,并且减轻阿片耐受现象。
动物实验结果显示,沙棘黄酮具有在不影响正常动物痛阈的剂量下,能够显著延长阿片类药物的镇痛时间,增强其镇痛作用,并能够延缓阿片类药物导致的阿片耐受现象的发生
有益效果:相对于现有技术,本发明应用中,沙棘黄酮与阿片类药物共同使用,两者协同作用,能够显著延长阿片类药物的镇痛时间,增强其镇痛作用,并能够延缓阿片类药物导致的阿片耐受现象的发生。
附图说明
图1:本发明应用中,沙棘黄酮增强吗啡镇痛效应的MPE值和时间关系图;
图2:本发明应用中,沙棘黄酮减轻吗啡耐受现象的MPE值和时间关系图;
图3:沙棘黄酮对急性吗啡处理诱导的小胶质细胞TNF-α的mRNA表达示意图;
图4:沙棘黄酮对急性吗啡处理诱导的小胶质细胞IL-1β的mRNA表达示意图。
具体实施方式
吗啡是阿片类镇痛药中应用的最为广泛的代表性药物,其它阿片类药物与吗啡具有相似的作用机制,如在通过与阿片受体结合发挥强大镇痛效应的同时,都能诱导神经小胶质细胞活化,并且这种神经小胶质细胞炎症影响其镇痛效应的发挥和促进耐受现象的发生。因此,本实施例主要公开最经典的阿片类药物----吗啡的研究结果,吗啡具有广泛的代表性,专业领域技术人员可以在其他的阿片类药物中重现类似的研究结果。
实施例1全身给予沙棘黄酮能够增强系统给予吗啡的急性镇痛效应
a)试验动物:健康成年雌性ICR小鼠,清洁级,体重18-22g。实验动物饲养于12h-12h昼夜交替的独立环境中,室温维持在24±2℃,自由饮水和摄食,在适应环境1周后进行实验。对动物的所有处理均遵循国际疼痛研究协会伦理委员会的要求。
b)试验药品及试剂:
药物沙棘黄酮,纯度98%,市售。盐酸吗啡,购自沈阳第一制药厂。
c)试验方法:
沙棘黄酮及吗啡给药剂量和方法:沙棘黄酮用生理盐水溶解,给药剂量为60mg/kg,给药方式均为灌胃(i.g.)。吗啡注射剂量分别为10mg/kg,给药方式为皮下注射(s.c.)。
ICR小鼠随机分为三组:吗啡模型组(10mg/kg)、吗啡沙棘黄酮治疗组和空白对照组。治疗组小鼠在开始测定前15min给予沙棘黄酮60mg/kg,模型组和治疗组在开始测定前30min皮下注射吗啡,随后进行疼痛的行为学测定。
小鼠痛阈测定:于试验前及末次给药后0.5h将小鼠尾1.5-3.0cm浸入恒温水浴中(52±0.5℃),用秒表记录鼠尾自浸入水中到出现甩尾动作的时间,作为甩尾反应的潜伏期(tail flick latency,TFL),为防止组织损伤,若小鼠10s未甩尾,则TFL记为10s。TFL用最大效应百分数MPE值表示:MPE(%)=(给药后TFL-给药前TFL)/(10-给药前TFL)×100%。
d)试验结果描述:
如图1所示,为全身给予沙棘黄酮60mg/kg对皮下给予吗啡10mg/kg的镇痛效应示意图,水浴甩尾法测定小鼠基础痛阈结果显示,沙棘黄酮可以显著提高对小鼠的甩尾反应潜伏期(TFL)(图1)。以上结果表明:沙棘黄酮能够显著延长吗啡的镇痛时间,提升吗啡镇痛效应。
实施例2沙棘黄酮能够减轻慢性给予吗啡导致的阿片耐受现象
a)试验动物:
雌性ICR小鼠,清洁级,体重18~22g。实验动物饲养于12h~12h昼夜交替的独立环境中,室温维持在24±2℃,自由饮水和摄食,在适应环境1周后进行实验。对动物的所有处理均遵循国际疼痛研究协会伦理委员会的要求。
b)试验药品及试剂:
药物沙棘黄酮,纯度98%,市售。盐酸吗啡,购自沈阳第一制药厂。
c)试验方法:
沙棘黄酮给药剂量和方法:沙棘黄酮用生理盐水溶解,剂量为60mg/kg,给药方式为灌胃。
ICR小鼠随机分为三组:吗啡模型组、吗啡沙棘黄酮治疗组和空白对照组,治疗组小鼠在开始测定前15min给予沙棘黄酮60mg/kg,模型组和治疗组在开始测定前30min皮下注射吗啡10mg/kg,随后进行疼痛的行为学测定,每天重复以上方式,连续7天。
测试慢性耐受:每天吗啡注射(10mg/kg,皮下),连续7天,每次注射30min后测定镇痛效应(水浴甩尾法)。于试验前及末次给药后0.5h将小鼠尾1.5-3.0cm浸入恒温水浴中(52±0.5℃),用秒表记录鼠尾自浸入水中到出现甩尾动作的时间,作为甩尾反应的潜伏期(tail flick latency,TFL),为防止组织损伤,若小鼠10s未甩尾,则TFL记为10s。TFL用最大效应百分数MPE值表示:MPE(%)=(给药后TFL-给药前TFL)/(10-给药前TFL)×100%。
d)试验结果描述:
如图2所示,为全身给予沙棘黄酮延缓慢性给予吗啡导致的镇痛耐受的最大镇痛百分率-时间动态变化示意图。由图2可知,7天慢性吗啡皮下注射使小鼠对吗啡镇痛效应出现耐受,而吗啡沙棘黄酮治疗组(60mg/kg)的MPE值显著高于模型组。以上结果表明:沙棘黄酮能够减轻慢性给予阿片类药物导致的阿片耐受现象。
实施例3沙棘黄酮能够抑制吗啡诱导的小胶质细胞多种炎症因子mRNA的上调
a)试验细胞:
BV2小胶质细胞培养含10%胎牛血清的DMEM培养基,5%CO2,37℃恒温孵箱培养。覆盖培养瓶底面80%时可传代。实验前24小时,将培养基换成0.5%胎牛血清高糖DMEM。
b)试验药品及试剂:
胎牛血清购于Hyclone;DMEM、Trizol购于Invitrogen;TaKaRa PrimeScript试剂盒购于大连宝生物工程有限公司。
c)试验方法:
实时定量PCR:应用Trizol法抽提各组细胞RNA。逆转录反应应用TaKaRaPrimeScript试剂盒的SYBR Green Assay,反应体系为:5×PrimeScript Buffer 2μl,Prime Script RT Enzyme 0.5μl,Oligo dT Primer 0.5μl,Random 6mers 0.5μl,TotalRNA定量至500ng,RNase Free ddH20,终体系为10μl。反转录反应条件如下:37℃15min(反转录反应);85℃5sec(反转录酶的失活反应)。Real-time PCR应用7300Real-time PCR系统(Applied Biosystems,Warrington,UK)。cDNA样品采用三步法PCR扩增标准程序。反应体系为:cDNA模板4μl,上游引物1μl,下游引物1μl,ddH2O,ROX 10μl,终体系为20μl。
引物序列如下:
IL-1β正向引物 | TCATTGTGGCTGTGGAGAAG |
IL-1β反向引物 | AGGCCACAGGTATTTTGTCG |
TNF-α正向引物 | CATCTTCTCAAAATTCGAGTGACAA |
TNF-α反向引物 | TGGGAGTAGACAAGGTACAACCC |
GAPDH正向引物 | AACGACCCCTTCATTGAC |
GAPDH反向引物 | TCCACGACATACTCAGCAC |
PCR反应条件如下:95℃10min,40个循环:60℃60s,95℃15s,溶解曲线60℃-90℃保证扩增为单一产物。以Ct值进行结果分析,采用相对量法与内参GAPDH比较。计算公式为:2-ΔCT,ΔCt=Ct gene-Ct control。
d)试验结果描述:
BV2细胞随机分为对照组、吗啡模型组、吗啡沙棘黄酮治疗组和沙棘黄酮组。吗啡沙棘黄酮治疗组和沙棘黄酮组沙棘黄酮(10μM/L)预给药5min后,吗啡模型组和吗啡沙棘黄酮治疗组给予吗啡200μM,共孵育6小时。
结果如图3和图4所示,吗啡处理使BV-2细胞前炎症因子L-1β、TNF-α和IL-6mRNA表达增加,而沙棘黄酮治疗组显著抑制了前炎症细胞因子mRNA水平的高表达,并且沙棘黄酮基础给药对BV-2细胞均没影响。以上结果表明:沙棘黄酮能够抑制吗啡诱导小胶质细胞多种炎症因子mRNA的上调。
实施例4注射剂的制备
取沙棘黄酮和吗啡,其质量比为6:1,以注射用水用溶剂,按照常规方法制成注射剂。
实施例5片剂的制备
取沙棘黄酮和阿片类药物,其质量比为2:1,以微晶纤维素、淀粉、纯水、羧甲淀粉钠和滑石粉为辅料,按照常规方法制成片剂。
Claims (9)
1.沙棘黄酮在制备增强吗啡药效的组合物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述增强吗啡药效,为增强吗啡的镇痛效应。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述增强吗啡药效,为减轻吗啡的耐受现象。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述组合物中,沙棘黄酮和吗啡的重量比为(2-10):1。
5.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述组合物是以沙棘黄酮和吗啡为活性成分,加上药学上可接受的辅料制成。
6.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述组合物为注射剂、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊或口服液。
7.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述组合物是以沙棘黄酮和吗啡为活性成分,加上药学上可接受的缓释材料或者控释材料,制成的缓释制剂或控释制剂。
8.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述组合物的制备方法如下:取沙棘黄酮和吗啡,以注射用水用溶剂,按照常规方法制成注射剂。
9.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述组合物的制备方法如下:取沙棘黄酮和吗啡,以微晶纤维素、淀粉、纯水、羧甲淀粉钠和滑石粉为辅料,按照常规方法制成片剂。
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