CN104990909A - 基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法，包括以下步骤：步骤1：建立多个不同的药品样品的拉曼光谱模型和中红外光谱模型；步骤2：利用手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪分别检测待测样品的拉曼光谱和中红外光谱；步骤3：将拉曼光谱与拉曼光谱模型进行比对，根据特征峰确定待测样品的药品名称，将中红外光谱与中红外光谱模型进行比对，根据特征峰确定待测样品的药品名称。本发明旨在提供一种便携坚固、连续工作时间长、分析评判自动化、低运行成本、准确度较高、绿色环保等现场快速检测条件的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法。

Description

基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法

技术领域

本发明涉及药品检测领域，特别是一种基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法。

背景技术

经过改革开放30多年的经济高速发展，我国经济实力超过了日本，成为世界第二大经济体，进入经济转轨和社会转型时代，呈现出制假造假手段的高科技化和隐蔽化趋势，药品安全成为社会关注热点。2011年，全国制售假药犯罪10起典型案例中，每例案值均超过300万元；全区药品日常监督抽验中，不合格达1000多批。“齐二药”、“胶囊铬超标”等一系列事件均折射出，我国正处于技术监管新问题、新矛盾层出不穷、药品安全事件的“易发期”，制假造假行为严重威胁了人民群众身体健康和生命安全，政府公信力、行业形象受到严峻考验。目前，法定的实验室检验方法还存在耗时较长、操作繁琐、程序复杂等不足，不法分子利用现代物流运送时间短、手段隐蔽不易被发现、违法成本低等优势，来规避、转移甚至销毁制假造劣行为，以达到牟利的目的。药品安全监管面临严峻形势，开展现场快速检测技术研究，即是提高药品安全技术监管水平的重要手段，也是时代科学发展的趋势。

发明内容

本发明旨在提供一种便携坚固、连续工作时间长、分析评判自动化、低运行成本、准确度较高、绿色环保等现场快速检测条件的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法。

本发明的具体方案为：一种基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法，包括以下步骤：

步骤1：建立多个不同的药品样品的拉曼光谱模型和中红外光谱模型；

步骤2：利用手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪分别检测待测样品的拉曼光谱和中红外光谱；

步骤3：将拉曼光谱与拉曼光谱模型进行比对，根据特征峰确定待测样品的药品名称，将中红外光谱与中红外光谱模型进行比对，根据特征峰确定待测样品的药品名称。

在上述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法中，所述的步骤3中，还包括，将拉曼光谱与拉曼光谱模型进行比对，根据特征峰外的其他非特征峰确定药品厂家。

在上述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法中，所述的步骤3中，还包括，将中红外光谱与中红外光谱模型进行比对，根据特征峰外的其他非特征峰确定药品厂家。

在上述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法中，所述的步骤1中，如果药品样品采用玻璃包装材料包装，则在建立拉曼光谱模型时，将药品样品的外包装去除后装于透明塑料材质的样品拼中；如果药品样品采用糖衣包装，则在建立拉曼光谱模型时，将药品样品的糖衣包装去除；如果药品样品为胶囊剂且胶囊壳为双层壳时，则在建立拉曼光谱模型时，将药品样品的双层壳去除。

在上述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法中，建立多个不同的药品样品的中红外光谱模型时，取药品样品的粉末覆盖采样槽或取药品样品的溶液滴于采样槽中进行建模。

在上述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法中，所述的手持式拉曼光谱仪和/或手持式中红外光谱仪上设有条形码扫描装置。

在上述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法中，在步骤1中，先建立拉曼光谱模型，如果拉曼光谱模型无法建立，则建立中红外光谱模型。

在上述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法中，所述的步骤3具体为：将拉曼光谱与拉曼光谱模型进行比对，根据特征峰确定待测样品的药品名称，如果无法确定待测样品的药品名称则将中红外光谱与中红外光谱模型进行比对，根据特征峰确定待测样品的药品名称。

本发明效果显著，药品光谱模型数据库庞大，品种覆盖面广。经盲样测试和现场试验验证显示，本发明具有自动检索匹配分析功能、指纹特征识别率比一般现场筛查手段高等优势。本发明满足了便携坚固、连续工作时间长、分析评判自动化、低运行成本、准确度较高、绿色环保等现场快速检测条件，又突出了两者组合应用的互补作用，其模式在国内属于领先地位。本发明可在任何需要的时间和地点进行靶向性抽验，还可发挥样品非接触性、非破坏性、时间短、样品所需量小、无需制备和耗材、无需待检区的洁净室等优势，较好的应用于现场快速、准确的药品打假，及时对可疑药品进行暂控,有效防止假劣药品的转移和流失，为监管节省大量时间和巨额成本，实现保障群众用药安全的目标。

附图说明

图1是本发明实施例1的测试图谱；

图2是本发明实施例1的测试图谱；

图3是本发明实施例1的测试图谱；

图4是本发明实施例1的测试图谱；

图5是本发明实施例1的测试图谱；

图6是本发明实施例1的测试图谱；

图7是本发明实施例1的测试图谱；

图8是本发明实施例1的测试图谱；

图9是本发明实施例1的测试图谱；

图10是本发明实施例1的测试图谱；

图11是本发明实施例1的测试图谱；

图12是本发明实施例1的测试图谱；

图13是本发明实施例1的测试图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，对本发明的技术方案作进一步的详细说明，但不构成对本发明的任何限制。

实施例1

1、建立模型

建立多个不同的药品样品的拉曼光谱模型和中红外光谱模型；对于同一份药品样品既能建立拉曼模型又能建立中红外光谱模型，可以选择同时建立两种模型，但是其对设备的内存和处理器要求稍高。

优选地，先建立拉曼光谱模型，如果拉曼光谱模型无法建立，则建立中红外光谱模型；这种方法可以有效的减低建模数量，在现阶段的设备性能来说具有现实意义。

1.1、手持式拉曼光谱仪配备有3种样品适配器，独特的采样头可满足各种物质表面非接触式、非破坏性采样，无需对样品进行研磨等破坏处理，可透过塑料、玻璃容器直接对药品进行检测，样品用量小。

另外此拉曼光谱仪有条形码扫描功能，而不同厂家、不同产品均具有唯一的条形码，可作为一个识别手段，故首先考虑采用拉曼光谱仪进行建模工作，拉曼无法建模的样品，采用中红外光谱仪进行建模工作。

由于化学药成分相对单一、明确，故考虑优先建立国家基本药物目录中常用化学药的模型，以及药检所近年抽检造假、仿冒较多的化学药品种和辖区内化学药品生产品种。

具体来说，根据药剂特征分为以下几种方式建立拉曼光谱模型

A、对同一大类的不同品种的药品进行试验分析；如：选择国家基本药物目录中在医院使用量较大的九种头孢类抗生素进行研究，分别为头孢氨苄胶囊、注射用头孢呋辛钠、注射用头孢唑肟钠，头孢地嗪钠、阿莫西林、头孢羟氨苄、头孢呋辛钠、头孢克洛、美洛西林。经扫描九类头孢类抗生素药物的光谱图都有较强的特征吸收峰，而且各类药物的特征峰位置不同(见图1)，所以头孢类抗生素能很好地建立模型以及区分模型。图1：由上至下：头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟钠、头孢地嗪钠、阿莫西林、头孢羟氨苄、头孢呋辛钠、头孢克洛、美洛西林拉曼光谱图。

B、对同一品种不同厂家的药品进行试验分析；以六个不同厂家的头孢氨苄胶囊试验：六个厂家头孢氨苄胶囊光谱的特征吸收基本相同，但是每个厂家又有其不同于其他厂家的辅料特征吸收即本发明所述的除特征峰外的其他非特征峰，所以能区分不同厂家的头孢氨苄胶囊(见图2头孢氨苄胶囊六个厂家拉曼光谱图)，可建立“一品一厂一模”。

C、以九个不同厂家的注射用头孢呋辛钠试验九个厂家注射用头孢呋辛钠光谱的特征吸收基本相同，由于不同厂家的注射用头孢呋辛钠的生产工艺也基本相同，所以九个原始图谱差异性不大，因此只能建立注射用头孢呋辛钠类模型，不易建立“一品一厂一模”(见图3九个厂家头孢呋辛钠原始光谱图)。

在建模过程中，有不少的化学药拉曼光谱图特征信号很弱，重现性很差。经研究发现为“黑箱效应”的结果，即当样品颜色较深(褐色、黑色)时光被强烈吸收，拉曼反射信号会很弱；另样品、辅料含有较强的荧光信号时，在200～1600cm-1之间的荧光吸收会把这段波数的拉曼特征吸收屏蔽(见图4)。故将此2类药品改用手持式傅里叶中红外光谱仪进行建模，使药品建模成功率大大提升。

D、剂型对拉曼模型的影响

D1、注射剂(注射液)；扫描注射液时，若安瓿瓶放置的位置不正确，会造成较大的玻璃峰，把1000～1800cm-1之间的药品特征吸收屏蔽；若把玻璃吸收峰用作建模信号，可能会造成仪器误把玻璃峰当成主峰，那么存在相同玻璃峰的药品图谱就可能会误认为同一种物质，给出错误的结果，导致建模失败。安瓿瓶的拉曼光谱图见图5。

D2、注射剂(冻干粉剂)对注射剂(冻干粉剂)带玻璃瓶以及去玻璃瓶将样品倒入仪器配备的样品瓶分别进行扫描，结果前者由于玻璃峰的影响，其拉曼特征吸收被屏蔽无法建模(见图6外包装玻璃峰屏蔽了1000～1800cm-1之间的特征信号)；后者由于去除了玻璃瓶的干扰，样品的拉曼特征吸收得以显现(见图7)，因此D1注射剂(注射液)和注射剂(冻干粉剂)扫描时须除去外包装。

D3、素片：分别对同一种片剂带塑膜及裸片的正反面三种状态进行扫描，结果发现其特征峰位置以及强度均无明显变化，故认为对塑膜包装的素片类药品可不损坏包装进行建模(见图8同一片剂三种状态图谱对比)。

D4、糖衣片：糖衣为辅料，建模时必须将包衣去除，对片芯进行扫描，采集拉曼光谱信号。

D5、胶囊剂；选用阿莫西林胶囊进行试验，扫描单层胶囊壳时，有特征吸收(见图9)；扫描双层胶囊壳时，有较强荧光而特征信号减少(见图10)；去除胶囊壳后，特征吸收峰更明显(见图11)。考虑到日常快检的时效性，采用不去除外包装扫描单层胶囊壳部位进行建模。

1.2中红外模型的建立

在1.1中无法采用拉曼建模时，宜采用中红外模型。

手持式中红外光谱仪不需要像台式傅立叶中红外光谱仪般需用溴化钾压片，只需把药粉放至采样槽中进行扫描即可。

由于中红外光谱仪对水峰尤为敏感，所以注射液是中红外光谱仪建模的难题。很多注射液受水峰的影响而导致不能建模及检测。2800～3700cm-1,1500～1800cm-1为水的特征吸收峰(见图12)，如果这两段区间存在信号峰，将被水峰屏蔽；反之，如果信号峰不在水峰位置，则可以建立模型。(见图13)。

为评估手持式拉曼和中红外光谱仪组合应用的检测情况，在某医疗单位药库-31-中随机抽取64个品种，剂型包括片剂、胶囊剂、注射剂、油剂，结果发现使用拉曼光谱仪成功建模共49个，成功率为76.6％，拉曼光谱仪建模效果不理想的15个样品，使用中红外光谱仪扫描后均能成功建模，2个仪器组合建模成功率为100％，满足药品快速检测工作的要求。

2、组合测试情况

由梧州所质控办在梧州市药店购买8份药品进行盲样测试，对药品编好号并去除外包装后，分发到光谱试验组进行盲样测试。8份盲样分别是：1.卡马西平片，江苏四环生物股份有限公司；2.舒必利片，江苏天力士帝益药业有限公司；3.别嘌醇片，广东彼迪药业有限公司；4.复方氯唑沙宗片，鲁南贝特制药有限公司；5.别嘌醇片，合肥久联制药有限公司；6.硝苯地平片，山东华信制药集团股份有限公司；7.维生素C注射液，天津药业集团新郑股份有限公司；8.黄体酮注射液，浙江仙琚制药股份有限公司。

结果：手持式拉曼光谱仪能对7份盲样进行准确检测，1份盲样不能检测，原因为仪器尚未建立该品种的模型；准确检测的7份盲样中，能准确区分厂家的有3份，其余4份能检测出品种但不能区分厂家。

手持式中红外光谱仪能对8份盲样进行准确检测，其中，能准确区分厂家的有4份，其余4份能检测出品种但不能区分厂家。

手持式拉曼、中红外光谱模型组合检测，可提高药品快速检测的范围，并提高靶向命中率。

3、手持式拉曼、中红外光谱模型组合检测的验证试验

拉曼和中红外光谱仪工作原理的不同，使两者具有较强的互补性，组合使用可提高药品快检的检测范围和靶向命中率。全区共建立了1518个拉曼模型，含790个品种；1917个中红外模型，含1138个品种。为考察手持式拉曼和中红外光谱仪组合使用对药品的识别能力，进行了以下验证工作。

1.取经实验室鉴定的样品60批，分别用手持式拉曼和中红外光谱仪进行扫描，图谱进行数据库反检索，仪器内置的软件根据相似度的高低，给出依次的排列，当检索的第一位为该厂家的品种时，即该模型能正确匹配品种及区分厂家；当检索出的品种与样品相符但厂家非第一位，即该模型只能匹配品种。在本测试中手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪均可搭载条形码扫描器，当扫描药品的条形码后可以有效的降低设备模型匹配的工作量，提高匹配速度。

结果：60批样品中，既可应用拉曼模型，也可应用中红外模型或两者组合正确匹配品种的有51批样品；只能应用拉曼模型正确匹配品种的有6批样品；只能应用中红外模型正确匹配品种的有3批样品。(见表1)

表1:

独用拉曼光谱仪的匹配率为98％，独用中红外光谱仪的匹配率为98％，双机组合检测的匹配率为100％。

拉曼光谱仪能区分厂家35个，占58％；中红外光谱仪能区分厂家23个，占38％；双机组合，其中以任一机中排序第一位的合计，能区分厂家41个，占68％(见表2)。手持式拉曼和中红外光谱仪组合用于药品快检，不仅可提高快检的覆盖范围，也在一定程度上提高了区分不同厂家的可行性。

表2：

2.模型对药品质量识别试验：取各种剂型药品8份，除去包装，放置温度55℃、湿度75％的恒温恒湿箱中6小时，8份样品外观已发生明显变化。分别对其按《中国药典》进行理化检验(包括颜色检查，UV鉴别，化学鉴别等)，并进行拉曼与中红外光谱扫描识别。结果，6份样品拉曼与中红外光谱识别情况与实验室检验结果一致，2份样品拉曼或中红外光谱仪之一能与实验室检验结果一致，说明手持式拉曼和中红外光谱仪组合可提高模型的准确率。(见表3)

表3：

以上所述的仅为本发明的较佳实施例，凡在本发明的精神和原则范围内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1：建立多个不同的药品样品的拉曼光谱模型和中红外光谱模型；

步骤2：利用手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪分别检测待测样品的拉曼光谱和中红外光谱；

步骤3：将拉曼光谱与拉曼光谱模型进行比对，根据特征峰确定待测样品的药品名称，将中红外光谱与中红外光谱模型进行比对，根据特征峰确定待测样品的药品名称。

2.根据权利要求1所述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法，其特征在于，所述的步骤3中，还包括，将拉曼光谱与拉曼光谱模型进行比对，根据特征峰外的其他非特征峰确定药品厂家。

3.根据权利要求2所述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法，其特征在于，所述的步骤3中，还包括，将中红外光谱与中红外光谱模型进行比对，根据特征峰外的其他非特征峰确定药品厂家。

4.根据权利要求1所述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法，其特征在于，所述的步骤1中，如果药品样品采用玻璃包装材料包装，则在建立拉曼光谱模型时，将药品样品的外包装去除后装于透明塑料材质的样品拼中；如果药品样品采用糖衣包装，则在建立拉曼光谱模型时，将药品样品的糖衣包装去除；如果药品样品为胶囊剂且胶囊壳为双层壳时，则在建立拉曼光谱模型时，将药品样品的双层壳去除。

5.根据权利要求4所述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法，其特征在于，建立多个不同的药品样品的中红外光谱模型时，取药品样品的粉末覆盖采样槽或取药品样品的溶液滴于采样槽中进行建模。

6.根据权利要求1至5任一所述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法，其特征在于，所述的手持式拉曼光谱仪和/或手持式中红外光谱仪上设有条形码扫描装置。

7.根据权利要求1所述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法，其特征在于，在步骤1中，先建立拉曼光谱模型，如果拉曼光谱模型无法建立，则建立中红外光谱模型。

8.根据权利要求7所述的基于手持式拉曼光谱仪和手持式中红外光谱仪的药品快速检测方法，其特征在于，所述的步骤3具体为：将拉曼光谱与拉曼光谱模型进行比对，根据特征峰确定待测样品的药品名称，如果无法确定待测样品的药品名称则将中红外光谱与中红外光谱模型进行比对，根据特征峰确定待测样品的药品名称。