CN104987305A - 一种3-乙酰氧基甲基-2-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3-乙酰氧基甲基-2-（4-羟基-3-甲氧基-苄基）-4-（4-羟基-3-甲氧基-苯基）-2-硝基-3-苯硫基-丁酸甲酯的制备方法，该中间体用于合成牛蒡子苷元，具有经济性、环保性、高效性及产率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及合成抗痛风药牛蒡子苷元所用到的中间体3-乙酰氧基甲基-2-（4-羟基-3-甲氧基 - 苄基）-4-（4-羟基-3-甲氧基 - 苯基）-2-硝基-3-苯硫基 - 丁酸甲酯及其制备方法。
背景技术
目前，临床正将CN20108001429所述的（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃化合物作为抗胰腺癌细胞进行研究。临床试验需要实际的大规模的合成该活性药物，以及用于制备该活性药物的中间体。因此，需要找到制备（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃的新合成方法。
发明内容
相应的，本发明涉及牛蒡子苷元中间体3-乙酰氧基甲基-2-（4-羟基-3-甲氧基 - 苄基）-4-（4-羟基-3-甲氧基 - 苯基）-2-硝基-3-苯硫基 - 丁酸甲酯；
本发明涉及制备牛蒡子苷元中间体3-乙酰氧基甲基-2-（4-羟基-3-甲氧基 - 苄基）-4-（4-羟基-3-甲氧基 - 苯基）-2-硝基-3-苯硫基 - 丁酸甲酯的方法。
在1-3实施案例中，本发明提供了一种式3化合物的制备方法；包括：
在加热条件下，胺类催化剂及溶剂存在环境中，式1化合物，式2化合物及苯硫酚接触生成式3化合物；
其中：
胺类催化剂选自DABCO，4-二甲氨基吡啶，三甲胺，TMG，脯氨酸 ，氮杂茂类，DBU，或3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或几种；
溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、DMF，DMSO或乙腈中的一种或几种。
实施例1：3-乙酰氧基甲基-2-（4-羟基-3-甲氧基 - 苄基）-4-（4-羟基-3-甲氧基 - 苯基）-2-硝基-3-苯硫基 - 丁酸甲酯的制备
称取（5.6 g，21.9 mmol）3-（4-羟基-3-甲氧基 - 苯基）-2-硝基 - 丙酸甲酯，（7.2g，28.5 mmol）乙酸3-（3,4-二甲氧基 - 苯基）-2-氧代 - 丙基酯，（3.4 g，30.6 mmol）苯硫酚，（0.25 g，2.2 mmol）四甲基胍加入250 mL三口瓶中，用70 mL乙腈将瓶口物料全部洗入瓶内，氮气保护下回流，LC跟踪反应，约2 h，3-（4-羟基-3-甲氧基 - 苯基）-2-硝基 - 丙酸甲酯完全转化，50 ℃下减压浓缩，经由硅胶层析柱法纯化该残留物，得9.1 g无色液体，收率68%。
实施例2：3-乙酰氧基甲基-2-（4-羟基-3-甲氧基 - 苄基）-4-（4-羟基-3-甲氧基 - 苯基）-2-硝基-3-苯硫基 - 丁酸甲酯的制备
称取（5.6 g，21.9 mmol）3-（4-羟基-3-甲氧基 - 苯基）-2-硝基 - 丙酸甲酯，（7.2g，28.5 mmol）乙酸3-（3,4-二甲氧基 - 苯基）-2-氧代 - 丙基酯，（0.25 g，2.2 mmol）四甲基胍加入250 mL三口瓶中，用70 mL乙腈将瓶口物料全部洗入瓶内，氮气保护下回流，回流两小时后，将（3.4 g，30.6 mmol）苯硫酚用20 mL乙腈稀释，滴入反应液中，LC跟踪反应，约2 h，中间态完全转化，50 ℃下减压浓缩，经由硅胶层析柱法纯化该残留物，得11.8 g无色液体，收率90%。
实施例3：3-乙酰氧基甲基-2-（4-羟基-3-甲氧基 - 苄基）-4-（4-羟基-3-甲氧基 - 苯基）-2-硝基-3-苯硫基 - 丁酸甲酯的制备
称取（56.7 g，219 mmol）3-（4-羟基-3-甲氧基 - 苯基）-2-硝基 - 丙酸甲酯，（72.5g，285 mmol）乙酸3-（3,4-二甲氧基 - 苯基）-2-氧代 - 丙基酯，（2.5 g，22 mmol）四甲基胍加入1000 mL三口瓶中，用560 mL乙腈将瓶口物料全部洗入瓶内，氮气保护下回流，回流两小时后，将（34 .8g，306 mmol）苯硫酚用100 mL乙腈稀释，滴入反应液中，LC跟踪反应，约2 h，中间态完全转化，50 ℃下减压浓缩，经由硅胶层析柱法纯化该残留物，得120.1 g无色液体，收率92%。
Claims (3)
1.一种牛蒡子苷元中间体，其特征在于：所述牛蒡子苷元中间体为通式I 表示的化合物，
式I中：
R代表NO2，SO2Ar，SAr，OC（S）R1，CO2R1，CHO，C（O）R1，SO2R1，OH或卤素 ，其中R1代表C1-18烷烃；
R2代表NO2，SO2Ar，SAr，OC（S）R1，CO2R1，CHO，C（O）R1，SO2R1，OH或卤素 ，其中R1代表C1-18烷烃；
R3代表卤素，SR1或者OR1，其中R1代表C1-18烷烃；
R4代表H，COR1或者R1，其中R1代表C1-18烷烃。
2.根据权利要求1所述的牛蒡子苷元中间体，其特征在于：式I 中R为SAr，R2为NO2，R3为OR1，R4为COR1，R1为CH3,，结构式如式5所示：
。
3.一种式3化合物的制备方法；包括：
在加热条件下，胺类催化剂及溶剂存在环境中，式1化合物，式2化合物及苯硫酚接触生成式3化合物；
根据权利3所述的方法，其中：
胺类催化剂选自DABCO，4-二甲氨基吡啶，三甲胺，TMG，脯氨酸 ，氮杂茂类，DBU，或3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或几种；
溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、DMF，DMSO或乙腈中的一种或几种。
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