CN104981455A - 树枝状核心化合物 - Google Patents

树枝状核心化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104981455A
CN104981455A CN201380062114.2A CN201380062114A CN104981455A CN 104981455 A CN104981455 A CN 104981455A CN 201380062114 A CN201380062114 A CN 201380062114A CN 104981455 A CN104981455 A CN 104981455A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
formula
compound
integer
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380062114.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104981455B (zh
Inventor
P.C.泰勒
O.V.朱布科娃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Victoria Link Ltd
Original Assignee
Victoria Link Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Victoria Link Ltd filed Critical Victoria Link Ltd
Publication of CN104981455A publication Critical patent/CN104981455A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104981455B publication Critical patent/CN104981455B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及可用于制备树枝状化合物的化合物、这些化合物在制备树型化合物中的用途以及制备该化合物的方法。

Description

树枝状核心化合物
技术领域
本发明大体上涉及化合物，其为制备树枝状化合物的中间体，这些化合物在制备树型化合物中的用途和制备该化合物的方法。
背景技术
近期对树枝状化合物的兴趣不断增加，并且发现，树型化合物已应用在广泛的领域，例如药物、药物递送、基因递送、传感器技术(阳离子光电探测和荧光信号淬灭)、单分散金属纳米颗粒的合成、环境治理、通常作为携氧感应中的血液代用品(氧疗法)和血浆代用品(血容量扩充药(volumeexpender))。
树枝状结构往往是复杂的。但是，对于一些应用，例如药物，理想的是采用为分散的充分表征的单一实体的化合物。这在树型化合物的空间中可能造成问题，因此需要使用中间体和制备该单一实体的方法。因此，需要简单的树枝状核心，其可用于制备树枝状化合物以用在一些应用中。
Newkome等人(Macromolecules，1993，26，2394-2396)已描述了十二酸树枝状核心的合成，其从四酸化合物起始(结构如下文反应式1所示)并使其与分枝胺偶联。这便产生了具有12个末端酸(连接点)的化合物，其可进一步被加工(通过五代)以制备具有最多972个末端酸的树型化合物。
Newkome等人(J.Org.Chem.2002，67，3957-3960)还报道了四胺(胺终端的)树枝状核心的合成，其从四酸化合物起始。所述四胺核心通过与过量丙烯腈反应被进一步加工，从而生成辛腈，其为油状产物。
等人(J.；Pakkanen，T.T.Journal of MolecularCatalysis A:Chemical 2001，174，205-21)还描述了相同胺终端的树枝状核心的合成。所述四胺核心通过与丙烯腈的反应被进一步加工，从而生成(两代)具有8个末端胺基团的树型化合物。
为了合成作为单一化合物的简单、充分定义的树枝状分子，理想的是采用单一、稳定的树枝状核心作为中间体，其可提供合成，例如具有制药用途的树型化合物的路线。
因此，本发明的一个目的是提供制备树枝状化合物的中间体化合物，或至少提供一种有用的选择。
发明内容
在第一个方面，本发明提供式(I)化合物
其中：
Y是O；
B是O；
R1和R2不存在；和
A、E、D和X全是CH2；或者A、D和X全是CH2并且E是(CH2CH2O)t #CH2，其中#是指E与其相邻的羰基的连接点；
t是1-10的整数；
或者，其中：
Y是C；
R1和R2均为H；和
A、E、B和D是CH2和X是O；
或者，其中：
Y是C；
A是(CH2)u
R1和R2均为H；
B、X、D和E均不存在；且
u是1-10的整数；
或者，其中：
Y是C；
X是O；
B是(CH2)p；
A、E和D均为CH2；和
R1是H、NHZ或C1-6烷基和R2是式(i)基团或式(ii)基团
Z是H、酰基、C(O)(CH2)wN(H)G、*CH3*C(O)-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基罗丹明)、荧光素(间苯二酚酞)、Alexa Fluor 350(7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸)、BODIPY(4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省)或Alkyne MegaStokes染料608(1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐)；
w是1-11的整数；
G是H、酰基、Boc(叔丁氧羰基)、Troc(2,2,2-三氯乙氧羰基)、Fmoc(芴-9-基甲氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)、*CH3*CO-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基罗丹明)、荧光素(间苯二酚酞)、Alexa Fluor 350(7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸)、BODIPY(4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省)或Alkyne MegaStokes染料608(1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐)；
或者，其中：
Y是C；
X是O；
B是(CH2)p；
A、E和D均为CH2；和
R1和R2二者相同并且为式(i)基团或式(ii)基团
R3是式(iii)基团或式(iv)基团
各T独立地选自：(CH2CH2O)xCH2CH2和CH2；
各x独立地为1-12的整数；
m是1-11的整数，前提是当T为(CH2CH2O)xCH2CH2时，m为1；
n是1-11的整数，前提是当T为(CH2CH2O)xCH2CH2时，n为1；
p是1-5的整数；
R5是H、和
M是钠或铵。
优选地，各T为CH2。
或者优选地，至少一个T为CH2。
或者优选地，至少一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2。
更优选地，各T为CH2和m是3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最优选地，m为7。优选地，各T为CH2和n为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最优选地，n为7。
或者优选地，至少一个T为CH2和m是3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最优选地，m为7。优选地，至少一个T为CH2和n为3-10的整数，例如4-9的整数，例如5-8的整数，例如6-7的整数。最优选地，n为7。
或者优选地至少一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2和x是2-10的整数，例如2-9的整数，例如2-8的整数，例如2-7的整数，例如2-6的整数，例如2-5的整数，例如2-4的整数。最优选地，x为3。
优选地，Y是O。或者，优选地，Y是C。
优选地，R3是式(iii)基团
或者，优选地，R3是式(iv)基团
更优选地，在R3中，一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2并且另一个T为CH2。
更优选地，在R3中，(T)m是(CH2CH2O)xCH2CH2和(T)n是(CH2)n。或者优选地，在R3中，(T)n是(CH2CH2O)xCH2CH2和(T)m是(CH2)m。
或者优选地，R3是式(iv)基团，其中各T为(CH2CH2O)xCH2CH2，其中在各式(iv)基团中的各x独立地进行选择。
优选地，R1和R2均为式(i)基团
或者，优选地，R1和R2均为式(ii)基团
更优选地，在R1中，一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2，另一个T为CH2且在R2中，一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2，另一个T为CH2。
更优选地，在R1和R2中，(T)m是(CH2CH2O)xCH2CH2和(T)n是(CH2)n。或者优选地，在R1和R2中，(T)n是(CH2CH2O)xCH2CH2和(T)m是(CH2)m。或者优选地，在R1和R2中，各T为(CH2CH2O)xCH2CH2，其中在各式(ii)基团中的各x独立地进行选择。
或者，优选地，R1是H或C1-6烷基，例如CH3或CH2CH3。或者，优选地，R1是NH2。或者，优选地，R1是NHZ，更优选地，其中Z是C(O)(CH2)wN(H)G，例如其中G是Troc(2,2,2-三氯乙氧羰基)、Fmoc(芴甲氧基羰基)或Cbz(苄氧羰基)。优选地w是7。
优选地，R5选自：
优选地，R5是或者优选地，R5是H。或者优选地，R5是
优选地，Y是O；B是O；R1和R2不存在；A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为CH2并且E为(CH2CH2O)tCH2；且t为1-10的整数，优选地为1-2的整数。
或者，优选地，Y是C；R1和R2均为H；A、E、B和D是CH2和X为O。
或者，优选地，Y是C；A是(CH2)u；R1和R2均为H；B、X、D和E均不存在；和u是1-10的整数。
或者，优选地：
Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；
R1是H、NHZ或C1-6烷基；
R2是式(i)基团或式(ii)基团和
Z是H、酰基、C(O)(CH2)wN(H)G、*CH3*CO-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基罗丹明)、荧光素(间苯二酚酞)、Alexa Fluor 350(7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸)、BODIPY(4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省)或Alkyne MegaStokes染料608(1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐)；
w是1-11的整数；
G是H、酰基、(叔丁氧羰基)、Troc(2,2,2-三氯乙氧羰基)、Fmoc(芴-9-基甲氧羰基)、Cbz(羧基苄基),**CH3*CO-，其中*C表示13C或14C、5-TAMRA(4-羧基四甲基罗丹明)、荧光素(间苯二酚酞)、Alexa Fluor 350(7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸)、BODIPY(4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省)或Alkyne MegaStokes染料608(1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐)。
优选地，R2是式(ii)基团且R1是H、NHZ或C1-6烷基。更优选地，在R2中，一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2，另一个T为CH2。
更优选地，在R2中，(T)m是(CH2CH2O)xCH2CH2和(T)n是(CH2)n。或者优选地，在R2中，(T)n是(CH2CH2O)xCH2CH2和(T)m是(CH2)m。或者优选地，在R2中，各T为(CH2CH2O)xCH2CH2，其中在各式(ii)基团中的各x独立地进行选择。
或者，优选地，Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1和R2二者相同并且为式(i)基团或式(ii)基团
优选地，Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1和R2二者相同并且为式(i)基团R3是式(iii)基团和p是1。
或者优选地，Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1和R2二者相同并且为式(ii)基团R3是式(iv)基团和p是1。
优选地Y是C；R1和R2均为H；A、E、B和D是CH2；X是O；和R3是式(iii)基团
或者优选地，Y是C；R1和R2均为H；A、E、B和D是CH2；X是O；和R3是式(iv)基团
优选地Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1是H；R2是式(i)基团R3是式(iii)基团和p是1。
或者优选地，Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1是H；R2是式(ii)基团R3是式(iv)基团和p是1。
或者优选地，Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1是H；R2是式(ii)基团R3是式(iii)基团和p是1。
或者优选地，Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1是H；R2是式(i)基团和R3是式(iv)基团和p是1。
优选地，Y是C；A是(CH2)u；R1和R2均为H；B、X、D和E均不存在；u是1-10的整数；和R3是式(iii)基团
或者优选地，Y是C；A是(CH2)u；R1和R2均为H；B、X、D和E均不存在；u是1-10的整数；和R3是式(iv)基团
优选地Y是O；B是O；R1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为CH2并且E为(CH2CH2O)tCH2；t是1-10的整数，优选为1-2的整数；和R3是式(iii)基团
或者优选地，Y是O；B是O；R1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为CH2并且E为(CH2CH2O)tCH2；t是1-2的整数；和R3是式(iv)基团
优选地p是1。
优选地t是1-2的整数。
优选地M是钠。
优选地式(I)化合物选自：
在另一方面，本发明提供选自以下的化合物：
在另一方面，本发明提供上文定义的式(I)化合物在制备树枝状化合物中的用途。
在另一方面，本发明提供制备树枝状化合物的方法，包括以下步骤：使式(I)化合物与含游离氨基的糖苷化合物接触。
应理解，本文公开的任意子范围，例如就A、B、D、E、G、X、R1、R2、R3、R4、R5、n、m、pt、u、w、x、T、Y和Z而言的子范围可与本文公开的任意其他子范围组合以产生另外的子范围。
发明详述
定义
术语“C1-C6烷基”是指具有最多6个碳原子的任意饱和烃基并旨在包括直链和支链烷基。烷基的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基和1-甲基-2-乙基丙基。
术语“酰基”是指C(＝O)R’基团，其中R’是C1-C30烷基，其中C1-C30烷基是指具有最多30个碳原子的任意饱和烃基并旨在包括直链烷基。实例包括乙酰基。
本发明化合物
本发明化合物是简单的、易于使用的“星射(star burst)PET-PEG”树枝状核心。它们用于制备树型化合物，从而提供生成作为单一化合物的明确的分子簇，例如药物分子簇的便捷途径。本发明化合物是双、三或四向短臂和长臂树枝状核心。本发明的一些化合物是“预活化的”(例如其中R5是琥珀酰亚胺基的那些化合物)，因此它们无需偶联试剂便可用于合成树枝状化合物。所述树枝状核心“臂”可用合适的连接基(例如6-8个碳的连接基或PEG连接基)以可控的方式延长(一或两代)，从而得到所需的长或短的“臂”。该连接基是灵活的且该核心的四面体模型是稳定的。为琥珀酰亚胺酯的本发明化合物优选地为晶体化合物。因此它们是稳定的且易于保存。方便地，本发明化合物可用快速色谱进行纯化。由于其设计简单，所述化合物提供了一种新方法以得到更大尺寸的树型化合物，但具有更少“臂”(2-4个“臂”而不是32-64个)，从而简化了该树型化合物产物。具有长碳链或PEG链的树枝状核心可被认为是碳水化合物链的模拟物，但是它们避免了成本和与制备线性寡糖有关的合成挑战。
本发明涉及：
1.式(I)化合物
其中：
Y是O；
B是O；
R1和R2不存在；和
A、E、D和X全是CH2；或者A、D和X全是CH2并且E是(CH2CH2O)t #CH2；
其中#表示E与其相邻羰基的连接点；
t是1-10的整数；
或者，其中：
Y是C；
R1和R2均为H；和
A、E、B和D是CH2和X是O；
或者，其中：
Y是C；
A是(CH2)u
R1和R2均为H；
B、X、D和E均不存在；且
u是1-10的整数；
或者，其中：
Y是C；
X是O；
B是(CH2)p；
A、E和D均为CH2；和
R1是H、NHZ或C1-6烷基和R2是式(i)基团或式(ii)基团
Z是H、酰基、C(O)(CH2)wN(H)G、*CH3*C(O)-，其中*C表示13C或14C、4-羧基四甲基罗丹明、间苯二酚酞、7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸、4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省或1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐；
w是1-11的整数；
G是H、酰基、叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、芴-9-基甲氧羰基、苄氧羰基、*CH3*CO-，其中*C表示13C或14C、4-羧基四甲基罗丹明、间苯二酚酞、7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸、4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省或1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐；
或者，其中：
Y是C；
X是O；
B是(CH2)p；
A、E和D均为CH2；和
R1和R2二者相同并且为式(i)基团或式(ii)基团
R3是式(iii)基团或式(iv)基团
各T独立地选自：(CH2CH2O)xCH2CH2和CH2；
各x独立地为1-12的整数；
m是1-11的整数，前提是当T为(CH2CH2O)xCH2CH2时，m为1；
n是1-11的整数，前提是当T为(CH2CH2O)xCH2CH2时，n为1；
p是1-5的整数；
R5是H、或和
M是钠或铵。
2.如上段1所述的化合物，其中各T为CH2。
3.如上段1所述的化合物，其中至少一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2。
4.如上段1所述的化合物，其中m为5-8的整数。
5.如上段1或2所述的化合物，其中n为5-8的整数。
6.如上段1-5中任一段所述的化合物，其中Y是C。
7.如上段1-6中任一段所述的化合物，其中在R3中是式(iii)基团
8.如上段1-6中任一段所述的化合物，其中R3是式(iv)基团
9.如上段1-8中任一段所述的化合物，其中R1和R2均为式(i)基团
10.如上段1-8中任一段所述的化合物，其中R1和R2均为式(ii)基团
11.如上段1-8中任一段所述的化合物，其中R1是H或C1-6烷基。
12.如上段1-8中任一段所述的化合物，其中R1是NH2。
13.如上段1-12中任一段所述的化合物，其中R5是
14.如上段1-5、7-8或13中任一段所述的化合物，其中Y是O；B是O；R1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为CH2并且E为(CH2CH2O)tCH2；且t为1-10的整数。
15.如上段1-8或13中任一段所述的化合物，其中Y是C；R1和R2均为H；A、E、B和D是CH2和X为O。
16.如上段1-8或13中任一段所述的化合物，其中Y是C；A是(CH2)u；R1和R2均为H；B、X、D和E均不存在；和u是1-10的整数。
17.如上段1-8或13中任一段所述的化合物，其中：
Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；
R1是H、NHZ或C1-6烷基；
R2是式(i)基团或式(ii)基团
和
Z是H、酰基、C(O)(CH2)wNH(G)、*CH3*CO-，其中*C表示13C或14C、4-羧基四甲基罗丹明、间苯二酚酞、7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸、4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省或1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐；
w是1-11的整数；
G是H、酰基、叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、芴-9-基甲氧羰基，苄氧羰基，*CH3*CO-，其中*C表示13C或14C、4-羧基四甲基罗丹明、间苯二酚酞、7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸、4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省或1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐。
18.如上段1-9中任一段或13所述的化合物，其中Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1和R2二者相同并且为式(i)基团
R3是式(iii)基团和
且p是1。
19.如上段1-8或10或13中任一段所述的化合物，其中Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1和R2二者相同并且为式(ii)基团
且R3是式(iv)基团
且p是1。
20.如上段1-8或13或15中任一段所述的化合物，其中Y是C；R1和R2均为H；A、E、B和D是CH2；X是O；和R3是式(iii)基团
21.如上段1-8或13或15中任一段所述的化合物，其中Y是C；R1和R2均为H；A、E、B和D是CH2；X是O；和R3是式(iv)基团
22.如上段1-8或13或17中任一段所述的化合物，其中Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1是H；R2是式(i)基团
R3是式(iii)基团
且p是1。
23.如上段1-8或13或17中任一段所述的化合物，其中Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1是H；R2是式(ii)基团
R3是式(iv)基团
且p是1。
24.如上段1-8或13或17中任一段所述的化合物，其中Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1是H；R2是式(ii)基团
R3是式(iii)基团
且p是1。
25.如上段1-8或13或17中任一段所述的化合物，其中Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1是H；R2是式(i)基团
且R3是式(iv)基团
且p是1。
26.如上段1-8或13或16中任一段所述的化合物，其中Y是C；A是(CH2)u；R1和R2均为H；B、X、D和E均不存在；u是1-10的整数；和R3是式(iii)基团
27.如上段1-8或13或16中任一段所述的化合物，其中Y是C；A是(CH2)u；R1和R2均为H；B、X、D和E均不存在；u是1-10的整数；和R3是式(iv)基团
28.如上段1-8或13或14中任一段所述的化合物，其中Y是O；B是O；R1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为CH2并且E为(CH2CH2O)tCH2；t是1-2的整数；和R3是式(iii)基团
29.如上段1-8或13或14中任一段所述的化合物，其中Y是O；B是O；R1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为CH2并且E为(CH2CH2O)tCH2；t是1-2的整数；和R3是式(iv)基团
30.如上段1-10、17-19或22-25中任一段所述的化合物，其中p是1。
31.如上段1-30中任一段所述的化合物，其中M是钠。
32.上段1所述的化合物，其选自：
33.化合物，其选自：
本发明化合物的合成
本发明化合物可通过各种不同的方法制备。以下是合成本发明化合物的非限制性的代表性一般方法。
本领域技术人员将认识到，下面反应式2-7显示的是本发明化合物，其中R5是琥珀酰亚胺基。然而，其中R5不是琥珀酰亚胺基的本发明化合物可以类似方式制备。例如，其中R5是H的化合物可通过以下制备：在室温以及在大气压或在5-50psi，优选5-25psi气压的氢气气氛下，将所述OBn前体(例如下列反应式2-7)与钯/炭或氢氧化钯/炭或铂/炭催化剂在溶剂(例如THF水溶液、甲醇、乙醇、乙酸乙酯)中搅拌处理。
本发明化合物的“四聚体”树枝状核心(其中R1和R2均为式(i)基团或式(ii)基团)是由化合物1制备的，所述化合物1是从季戊四醇经3步合成的(反应式1)。
反应式1
(参照1，J.；Pakkanen，T.T.Journal of Molecular Catalysis A:Chemical 2001，174，205-211；参照2，Newcombe，G.R.；Mishra，A；Moorfield，C.N.J.Org.Chem.2002，67，3957-3960)。
然后将化合物1通过与合适的氨基取代的羧酸(例如3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸、9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、11-氨基十一酸或12-氨基十二酸)反应，转化成式(I)化合物(反应式2)。
反应式2
其中Y是C且R1和R2均为H的本发明化合物的“二聚”树枝状核心是从3,3’-(丙烷-1,3-二基双(氧基)二丙酸制备的，其使用合适的氨基取代的羧酸、例如3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸、9-氨基壬酸、10-氨基癸酸、11-氨基十一酸或12-氨基十二酸(反应式3)。
反应式3
本发明的“二聚”树枝状核心化合物是从合适的二酸制备的，其中Y是C；A是(CH2)u；和R1和R2均为H，如反应式4所示。
反应式4
本发明的“二聚”树枝状核心化合物如反应式5所示制备，其中Y是O且E是(CH2CH2O)tCH2。合适的起始材料包括，例如，3,6,9-三氧杂十一烷二酸、3,6,9,12-氧杂十四烷二酸或3,6,9,12,15-五氧杂十七烷二酸。
反应式5
本发明的“三聚”树枝状核心化合物，其中Y是C且R1是NHZ，是从2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇制备的，如反应式6所示。本领域技术人员将理解，三聚树枝状核心化合物可用于进一步延长在R1位的取代，其中R1是NH2。例如，该化合物可连接至放射性或荧光标记，或所述氨基官能团可转化成其他官能团。
反应式6
本发明的“三聚”树枝状核心化合物是分别从2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇、1,1,1-三(羟甲基)乙烷或1,1,1-三(羟甲基)丙烷制备的，其中Y是C且R1为H、CH3或CH2CH3(反应式7)。
反应式7
本发明化合物在制备树型化合物中的用途
本发明化合物用于制备树枝状化合物。便利地，本发明化合物能够便捷地合成树型化合物。有利地，使用本发明的一些化合物便无需使用偶联剂，且无需随后从该树枝状产物中除去过量的试剂。所述偶联操作简单且需要合适的溶剂(例如，DMF、DMSO、水)、少量碱例如三乙胺，和具有游离氨基的任意糖苷(至少约2当量的糖苷，例如约2.2当量的糖苷被用于与本发明的二聚化合物偶联、至少约3当量的糖苷，例如约3.3当量的糖苷被用于与本发明的三聚化合物偶联且至少约4当量的糖苷，例如约4.4当量的糖苷被用于与本发明的四聚化合物偶联)。
使用这个方法，可能将各种碳水化合物片段(例如硫酸乙酰肝素、硫酸化单糖、寡糖、氨基酸、放射性配体、显像剂、荧光探针、抗生素、细胞稳定药(化学疗法)、兽药、质子和pH传感器、金属离子和二茂铁)通过各种连接基连接至所述树枝状核心。通过举例的方式，反应式8显示了如何从本发明的树枝状核心合成硫酸乙酰肝素的“星射PET-PEG”树枝状拟糖物簇(clusterglycomimetic)。这个硫酸乙酰肝素模拟物被用作阿尔茨海默β-分泌酶的抑制剂。
反应式8
本领域技术人员将理解，使用本发明四聚体化合物能够得到树型化合物，其与16聚体和32聚体球簇大小类似，但是所附的糖苷拷贝更少。通常，当报道了16-、32-和64-聚体树枝状核心的用途时，所述树型化合物产物被描述为混合物，其由于静电排斥和空间拥挤效应而仅具有连接点的部分帽化。使用具有更少连接基的本发明化合物，所述糖苷在空间上被很好地分开，从而使所述帽化形成完全取代的树型化合物。这在例如需要制备分散的、充分表征的化合物而不是混合物的医药领域是非常有利的。
缩写
NMR     核磁共振
HRMS    高分辨质谱
DCM     二氯甲烷
DMF     N,N-二甲基甲酰胺
EtOH    乙醇
MeOH    甲醇
THF     四氢呋喃
EtOAc   乙酸乙酯
RT      室温
TAMRA   4-羧基四甲基罗丹明N-琥珀酰亚胺酯
BODIPY  4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省
EDC     1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐
NHS     N-羟基琥珀酰亚胺
实施例
以下实施例进一步说明了本发明。应理解，本发明不限于所述实施例。
实施例1：本发明化合物的合成
反应式9
1的制备
四腈前体(参照1，Hukkamaki，J.；Pakkanen，T.T.Journal of MolecularCatalysis A:Chemical 2001，174，205-211)是通过丙烯腈与季戊四醇的迈克尔型加成制备的。四腈的酸性水解(参照2，Newcombe，G.R.；Mishra，A；Moorfield，C.N.J.Org.Chem.2002，67，3957-3960)提供了四酸。将该四酸(1.0g，2.35mmol)溶于无水DMF(15mL)。在室温，将N-羟基琥珀酰亚胺(1.62g，14.14mmol)和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，2.71g，14.14mmol)加至该反应混合物并继续搅拌24小时。将该混合物用DCM稀释并用水洗涤，然后用稀HCl和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化(先用EtOAc，然后用EtOAc:MeOH，19:1→9:1→7:1→4:1洗脱)，得到四-琥珀酰亚胺酯(1，1.2g，1.48mmol，63％)。Rf＝0.25(乙酸乙酯:MeOH，9:1)。13C-NMR(125MHz，DMSO-D6)δ170.7，170.1，68.7，65.5，44.9，31.5，25.7。C33H40N4O20Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值为835.2134，实测值：835.2128。
2的制备
将氨基辛酸在亚硫酰氯的存在下用苯甲醇处理(参照3，Patel，R.P；Price，S.J.Org Chem.1965，30(10)，3575-3576)，得到四苄基酯(2g，8.12mmol)。将其与四-琥珀酰亚胺酯(1，1.1g，1.35mmol)溶于无水THF(55mL)和无水DMF(3mL)的混合物中并用三乙胺(1.5mL，10.83mmol)处理。搅拌24小时后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物溶于热的EtOAc中，将晶体滤出并丢弃。将母液浓缩并将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用氯仿：EtOAc：MeOH，5:2:0.5洗脱)，得到四苄基酯(2，1.7g，1.26mmol，93％)。Rf＝0.3(氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:1)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ173.5，171.2，136.1，128.5，128.2，128.1，69.1，67.4，66.1，45.3，39.5，36.9，34.2，29.6，29.4，28.9，26.7，26.6，24.8。C77H112N4O16Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值为1371.7971，实测值：1371.7977。
3的制备
将四苄基酯(2，0.595g，441μmol)溶于无水THF(16mL)中。加入水(4mL)和冰醋酸(5滴)。将该反应混合物用氢氧化钯/炭(20％Pd，1g)处理并在室温和大气压下，在氢气下搅拌3小时。将该催化剂过滤掉并用50％EtOH水溶液洗涤。将该溶液浓缩至干，得到“长臂”四酸(3，0.42g，429μmol，97％)。在下步直接使用该产物而无需纯化。Rf＝0.0(基线，氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:1)。13C-NMR(125MHz，DMSO-D6)δ174.5，169.9，68.8，67.3，45.0，39.0，38.4，36.1，33.8，29.1，28.5，38.4，26.3，25.2，24.5。HRMS的计算值C49H87N4O16(M-H)-m/z 987.6117，实测值987.6110。
4的制备
将“长臂”四酸(3，424mg，429μmol)溶于无水DMF(7mL)中。在室温，将N-羟基琥珀酰亚胺(296mg，2.57mmol)和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，493mg，2.57mmol)加至该反应混合物中并继续搅拌24小时。将该混合物用DCM稀释并用水洗涤，然后用稀HCl和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:0.5→5:4:1洗脱)，得到“长臂”四-琥珀酰亚胺酯(4，415mg，301μmol，70.3％)。Rf＝0.25(DCM:MeOH，9:1)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ171.5，169.4，168.6，68.9，67.4，45.3，39.4，36.7，30.8，29.5，29.4，28.6，28.5，26.6，25.5，25.4，24.4。C65H100N8O24Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值1399.6748，实测值1399.6737。
5的制备
将H2N(PEG)3CH2CH2COOH(或PEG氨基酸)(1.0g，4.52mmol)溶于苯甲醇(30mL，287mmol)中并冷却至0℃。缓慢滴加亚硫酰氯(6mL，82.2mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15min，然后在100℃加热5小时。然后将其用乙醚稀释并收集油性残余物并用硅胶快速色谱纯化(用二氯甲烷:MeOH，9:1→1:1洗脱)，得到苄基酯(5，1.2g，3.9mmol，85％)。Rf＝0.15(二氯甲烷:MeOH，9:1)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ171.6，135.8，128.5，128.2，128.1，70.2，70.14，70.13，69.9，66.7，66.4，66.3，50.0，39.7，35.0。C16H26NO5(M+H)+m/z的HRMS计算值312.1811，实测值：312.1806。
6的制备
将苄基酯5(65mg，210μmol)和四-琥珀酰亚胺酯(4，58mg，42.1μmol)溶于无水DMF(2mL)并用三乙胺(47μL，336μmol)处理。搅拌24小时后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物溶于热的EtOAc中，将晶体滤出并丢弃。将母液浓缩并将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用氯仿：EtOAc：MeOH，5:2:0.5洗脱)，得到四苄基酯(6，71mg，32.8μmol，78％)。Rf＝0.3(氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:1)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ173.2，171.3，135.8，128.5，128.2，128.1，70.5，70.4，70.2，69.9，69.2，67.5，66.5，66.3，45.3，39.4，39.1，36.9，36.5，35.1，29.6，29.1，29.0，26.7，25.5。
7的制备
将四苄基酯(6，16mg，7.21μmol)溶于无水THF(4mL)。加入水(1mL)和冰醋酸(2滴)。将该反应混合物用氢氧化钯/炭(20％Pd，20mg)处理并在室温和大气压下，在氢气下搅拌3小时。将该催化剂过滤掉并用50％EtOH水溶液洗涤。将该溶液浓缩至干，得到“长臂”PEG四酸(7，13mg，7.21μmol，97％)。在下步直接使用该产物而无需纯化。Rf＝0.0(基线，氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:1)。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.7，174.2，71.4，71.3，71.2，70.6，68.8，67.8，62.8，48.5，40.6，40.3，37.8，37.1，35.8，30.4，30.2，30.1，30.0，27.9，26.9。
8的制备
将“长臂”PEG四酸(7，13mg，7.21μmol)溶于无水DMF(1mL)。在室温，将N-羟基琥珀酰亚胺(5.1mg，43.2μmol)、DIPEA(7.6μL，43.2μmol)和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，8.3mg，43.2μmol)加至该反应混合物并继续搅拌24小时。将该混合物用DCM稀释并用水洗涤，然后用稀HCl和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:0.5→5:4:1洗脱)，得到“长臂”PEG四-琥珀酰亚胺酯(8，15mg，6.85μmol，94％)。Rf＝0.25(DCM:MeOH，9:1)。
反应式10
9的制备
将十二烷二酸(1.0g，4.34mmol)溶于无水DMF(10mL)。在室温，将N-羟基琥珀酰亚胺(1.51g，13.0mmol，3当量)和1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，2.55g，13.0mmol，3当量)和N,N-二异丙基乙胺(1.53mL，8.68mmol)加至该反应混合物并继续搅拌24小时。将该混合物用DCM稀释并用水洗涤，然后用稀HCl和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物从热的EtOAc中重结晶，得到二-琥珀酰亚胺酯(9，1.84g，4.2mmol，98％)。13C-NMR(125MHz，DMSO-D6)δ170.2，168.9，30.2，28.7，28.4，27.9，25.4，24.2。C20H28N2O8Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值447.1743，实测值：447.1743。
10的制备
将二-琥珀酰亚胺酯(9，500mg，1.18mmol)和氨基苄基酯(881mg，3.53mmol，3当量)溶于无水DMF(8mL)并用三乙胺(0.66mL，4.71mmol，4当量)处理。搅拌24小时后，将该混合物浓缩。将该残余物溶于热的MeOH，加几滴氯仿，将该晶体滤出并干燥，得到二-苄基酯(10，0.75g，1.1mmol，92％)。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ176.2，175.5，137.4，129.8，129.4，129.4，67.5，40.6，37.6，35.5，30.7，30.6，30.5，30.2，30.1，27.9，27.2，26.1。C42H64N2O6Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值715.4662，实测值：715.4664。
反应式11
14的制备
3,6,9-三氧杂十一烷二酸(500mg，2.25mmol)溶于无水DMF(10mL)。在室温，先后将N-羟基琥珀酰亚胺(785mg，6.75mmol，3当量)、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，1.32g，6.75mmol，3当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.38mL，13.5mmol)，然后加入8-氨基辛酸苄酯(1.68g，6.75mmol，3当量)加至该反应混合物中，继续搅拌4小时。将混合物用DCM稀释并用水洗涤，然后用稀HCl和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物溶于热的EtOAc中，将晶体滤出并丢弃。将母液浓缩并将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用氯仿:EtOAc:MeOH，5:2:0.3洗脱)，得到二-苄基酯(14，1.1g，1.61mmol，71％)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ173.4，169.9，136.1，128.4，128.3，128.1，127.8，127.7，65.9，63.9，60.3，39.5，36.8，31.9，30.9，29.3，28.8，26.6，25.3，24.7，24.4，21.2，20.9。C38H56N2O9Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值707.3884，实测值：707.3876。
15的制备
将二-苄基酯(14，204mg，297μmol)溶于无水THF(8mL)。加入水(2mL)和冰醋酸(3滴)。将该反应混合物用氢氧化钯/炭(20％Pd，0.5g)处理并在室温和大气压下，在氢气下搅拌3小时。将该催化剂过滤掉并用50％EtOH水溶液洗涤。将该溶液浓缩至干，得到“长臂”二酸(15，150mg，297μmol，99.8％)。在下步直接使用该产物而无需纯化。Rf＝0.0(基线，氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:1)。13C-NMR(125MHz，MeOD)δ178.1，175.3，172.9，72.3，71.7，71.6，40.4，35.5，30.9，30.6，30.5，28.3，26.5。C24H44N2O9Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值527.2945，实测值527.2943。
16的制备
将“长臂”二酸(15，150mg，297μmol)溶于无水DMF(4mL)。在室温，将N-羟基琥珀酰亚胺(104mg，892μmol)、1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC，174mg，892μmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.157mL，892μmol)加至该反应混合物并继续搅拌24小时。将该混合物用DCM稀释并用水洗涤，然后用稀HCl和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将该残余物用硅胶快速色谱纯化(用氯仿:乙酸乙酯:MeOH，5:2:0.5→5:4:1洗脱)，得到“长臂”二-琥珀酰亚胺酯(16，188mg，269μmol，90％)。Rf＝0.25(DCM:MeOH，9:1)。13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ170.9，169.9，169.5，168.5，70.7，70.6，70.5，70.4，70.0，38.7，31.4，30.7，29.4，28.6，28.5，28.4，26.5，25.5，24.4。C32H50N4O13Na(M+Na)+m/z的HRMS计算值721.3272，实测值：721.3259。
虽然本发明是以举例的方式描述的，但应理解，在不脱离本发明的范围内，可作出变化和修改。此外，当存在具体特征的已知等同物，那么将该等同物并入本申请，如同在说明书中具体提及。
工业实用性
本发明涉及可用于制备树枝状化合物的化合物、这些化合物在制备树型化合物中的用途以及制备该化合物的方法。

Claims (27)

1.式(I)化合物
其中：
Y是O；
B是O；
R1和R2不存在；和
A、E、D和X全是CH2；或者A、D和X全是CH2而E是(CH2CH2O)t #CH2；
其中#表示E与其相邻羰基的连接点；
t是1-10的整数；
或者，其中：
Y是C；
R1和R2均为H；和
A、E、B和D是CH2和X是O；
或者，其中：
Y是C；
A是(CH2)u
R1和R2均为H；
B、X、D和E均不存在；且
u是1-10的整数；
或者，其中：
Y是C；
X是O；
B是(CH2)p；
A、E和D均为CH2；和
R1是H、NHZ或C1-6烷基和R2是式(i)基团或式(ii)基团
Z是H、酰基、C(O)(CH2)wN(H)G、*CH3*C(O)-，其中*C表示13C或14C、4-羧基四甲基罗丹明、间苯二酚酞、7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸、4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省或1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐；
w是1-11的整数；
G是H、酰基、叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、芴-9-基甲氧羰基、苄氧羰基、*CH3*CO-，其中*C表示13C或14C、4-羧基四甲基罗丹明、间苯二酚酞、7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸、4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省或1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐；
或者，其中：
Y是C；
X是O；
B是(CH2)p；
A、E和D均为CH2；和
R1和R2二者相同并且为式(i)基团或式(ii)基团
R3是式(iii)基团或式(iv)基团
各T独立地选自：(CH2CH2O)xCH2CH2和CH2；
各x独立地为1-12的整数；
m是1-11的整数，前提是当T为(CH2CH2O)xCH2CH2时，那么m为1；
n是1-11的整数，前提是当T为(CH2CH2O)xCH2CH2时，那么n为1；
p是1-5的整数；
R5是H、或和
M是钠或铵。
2.如权利要求1的化合物，其中各T为CH2。
3.如权利要求1的化合物，其中至少一个T为(CH2CH2O)xCH2CH2。
4.如权利要求1-3中任一项的化合物，其中Y是C。
5.如权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3是式(iii)基团
6.如权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3是式(iv)基团
7.如权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1和R2均为式(i)基团
8.如权利要求1-6中任一项的化合物，其中R1和R2均为式(ii)基团
9.如权利要求1-8中任一项的化合物，其中R5是
10.如权利要求1-3、5-6或权利要求9中任一项的化合物，其中Y是O；B是O；R1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为CH2并且E为(CH2CH2O)tCH2；且t为1-10的整数。
11.如权利要求1-6中任一项或权利要求9的化合物，其中Y是C；R1和R2均为H；A、E、B和D是CH2和X为O。
12.如权利要求1-6或权利要求9中任一项的化合物，其中Y是C；A是(CH2)u；R1和R2均为H；B、X、D和E均不存在；和u是1-10的整数。
13.如权利要求1-6或权利要求9中任一项的化合物，其中：
Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；
R1是H、NHZ或C1-6烷基；
R2是式(i)基团或式(ii)基团
和
Z是H、酰基、C(O)(CH2)wNHG，*CH3*C(O)-，其中*C表示13C或14C、4-羧基四甲基罗丹明、间苯二酚酞、7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸、4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省或1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐；
w是1-11的整数；
G是H、酰基、叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、芴-9-基甲氧羰基，苄氧羰基，*CH3*CO-，其中*C表示13C或14C、4-羧基四甲基罗丹明、间苯二酚酞、7-氨基-4-甲基-6-磺基香豆素-3-乙酸、4,4-二氟-4-硼杂-3a,4a-二氮杂-不对称-吲达省或1-{3-{[4-(2-环辛炔-1-基甲基)苯甲酰基]氨基}丙基}-4-{2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙烯基}吡啶鎓六氟磷酸盐。
14.如权利要求1-7中任一项或权利要求9的化合物，其中Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1和R2二者相同并且为式(i)基团
R3是式(iii)基团
和
且p是1。
15.如权利要求1-6或权利要求8或权利要求9中任一项的化合物，其中Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1和R2二者相同并且为式(ii)基团
且R3是式(iv)基团
且p是1。
16.如权利要求1-6或权利要求9或权利要求11中任一项的化合物，其中Y是C；R1和R2均为H；A、E、B和D是CH2；X是O；和R3是式(iii)基团
17.如权利要求1-6或权利要求9或权利要求11中任一项的化合物，其中Y是C；R1和R2均为H；A、E、B和D是CH2；X是O；和R3是式(iv)基团
18.如权利要求1-6或权利要求9或权利要求13中任一项的化合物，其中Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1是H；R2是式(i)基团
R3是式(iii)基团
且p是1。
19.权利要求1-6或权利要求9或权利要求13中任一项的化合物，其中Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1是H；R2是式(ii)基团
R3是式(iv)基团
且p是1。
20.如权利要求1-6或权利要求9或权利要求13中任一项的化合物，其中Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1是H；R2是式(ii)基团
R3是式(iii)基团
且p是1。
21.如权利要求1-6或权利要求9或权利要求13中任一项的化合物，其中Y是C；X是O；A、E和D均为CH2；B是(CH2)p；R1是H；R2是式(i)基团
且R3是式(iv)基团
且p是1。
22.如权利要求1-6或权利要求9或权利要求12中任一项的化合物，其中Y是C；A是(CH2)u；R1和R2均为H；B、X、D和E均不存在；u是1-10的整数；和R3是式(iii)基团
23.如权利要求1-6或权利要求9或权利要求12中任一项的化合物，其中Y是C；A是(CH2)u；R1和R2均为H；B、X、D和E均不存在；u是1-10的整数；和R3是式(iv)基团
24.如权利要求1-6或权利要求9或权利要求10中任一项的化合物，其中Y是O；B是O；R1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为CH2并且E为(CH2CH2O)tCH2；t是1-10的整数；和R3是式(iii)基团
25.如权利要求1-6或权利要求9或权利要求10中任一项的化合物，其中Y是O；B是O；R1和R2不存在；和A、E、D和X全为CH2，或者A、D和X全为CH2，并且E为(CH2CH2O)tCH2；t是1-10的整数；和R3是式(iv)基团
26.权利要求1的化合物，其选自：
27.化合物，其选自：
CN201380062114.2A 2012-11-28 2013-11-28 树枝状核心化合物 Active CN104981455B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NZ603908 2012-11-28
NZ60390812 2012-11-28
PCT/NZ2013/000215 WO2014084743A1 (en) 2012-11-28 2013-11-28 Dendritic core compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104981455A true CN104981455A (zh) 2015-10-14
CN104981455B CN104981455B (zh) 2019-04-19

Family

ID=50828252

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380062114.2A Active CN104981455B (zh) 2012-11-28 2013-11-28 树枝状核心化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9828341B2 (zh)
EP (1) EP2925722A4 (zh)
JP (1) JP6445453B2 (zh)
CN (1) CN104981455B (zh)
WO (1) WO2014084743A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108623451A (zh) * 2017-06-30 2018-10-09 北京键凯科技股份有限公司 一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10858484B2 (en) 2016-05-23 2020-12-08 Ineb—Instituto Nacional De Engenharia Biomedica Biodegradable dendritic structure, methods and uses thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5104815A (en) * 1988-10-11 1992-04-14 Abbott Laboratories Assay for cobalamins
WO1995025736A1 (en) * 1994-03-21 1995-09-28 Lifegroup S.P.A. Glucosidic derivatives of n-acyl alkylamines exerting neuroprotective, neurotrophic and anti-inflammatory action, useful in acute and chronic disorders of the central nervous system connected with excitotoxicity
EP0891875A2 (en) * 1997-07-18 1999-01-20 Ricoh Company Reversible thermosensitive recording medium, method of producing the medium, information recording devices using the medium, and image formation and erasing method using the medium
WO2002020469A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-14 Pohang Iron & Steel Co., Ltd. Substrate with controlled amine density and regular spacing and method for preparing the same
US20030097019A1 (en) * 1992-04-21 2003-05-22 George R. Newkome T-butyl cascade polymers
US20050008571A1 (en) * 1997-09-23 2005-01-13 George Newkome Detection and functionalization of dendrimers

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2796613B2 (ja) * 1996-08-29 1998-09-10 工業技術院長 ベシクルをカプセル化したチューブ状繊維構造体の製造方法
JP3635310B2 (ja) * 1997-07-18 2005-04-06 株式会社リコー 熱可逆記録媒体、カード、ラベル、ディスクカートリッジ及びディスクとその製造方法と画像処理方法
JP3874324B2 (ja) * 1997-09-04 2007-01-31 株式会社リコー 新規なジカルボン酸化合物
US6518242B1 (en) * 1998-02-20 2003-02-11 Theravance, Inc. Derivatives of glycopeptide antibacterial agents
CN1717209A (zh) * 2002-10-09 2006-01-04 植入疗法公司 以环糊精为基础的材料、其相关的组合物和用途
FR2921828B1 (fr) * 2007-10-04 2012-06-29 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique comprenant un polycondensat, ledit polycondensat et procede de traitement cosmetique.
KR20110104081A (ko) * 2009-01-28 2011-09-21 스마트쎌스, 인크. 제어 약물 전달을 위한 접합체 기재 시스템

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5104815A (en) * 1988-10-11 1992-04-14 Abbott Laboratories Assay for cobalamins
US20030097019A1 (en) * 1992-04-21 2003-05-22 George R. Newkome T-butyl cascade polymers
WO1995025736A1 (en) * 1994-03-21 1995-09-28 Lifegroup S.P.A. Glucosidic derivatives of n-acyl alkylamines exerting neuroprotective, neurotrophic and anti-inflammatory action, useful in acute and chronic disorders of the central nervous system connected with excitotoxicity
EP0891875A2 (en) * 1997-07-18 1999-01-20 Ricoh Company Reversible thermosensitive recording medium, method of producing the medium, information recording devices using the medium, and image formation and erasing method using the medium
US20050008571A1 (en) * 1997-09-23 2005-01-13 George Newkome Detection and functionalization of dendrimers
WO2002020469A1 (en) * 2000-09-05 2002-03-14 Pohang Iron & Steel Co., Ltd. Substrate with controlled amine density and regular spacing and method for preparing the same

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
-: "RN 204259-42-7", 《REGISTRY》 *
-: "RN 227204-06-0", 《REGISTRY》 *
-: "RN 25580-91-0", 《REGISTRY》 *
-: "RN 25611-85-2", 《RGEISTRY》 *
DESARAJU, P. 等: "Synthesis andiron complexation studies of bis-hydroxamic acids", 《J. COORDINATION CHEM.》 *
MASAKI KOGISO 等: "Dicarboxylic oligopeptide bolaamphiphiles: Proton-triggered self-assembly of microtubes with loose solid surfaces", 《LANGMUIR》 *
TOSHIMI SHIMIZU ET AL: "Noncovalent Formation of Polyglycine II-Type Structure by Hexagonal Self-Assembly of Linear Polymolecular Chains", 《J.AM.CHEM.SOC.》 *
VENTHAN B. NAIDOO ET AL: "Bidirectional solid phase synthesis of a model oligoglycine bolaamphiphile and purification by rapid self-assembly", 《J. PEPT. SCI.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108623451A (zh) * 2017-06-30 2018-10-09 北京键凯科技股份有限公司 一种多臂单一分子量聚乙二醇及其活性衍生物及其制备和应用
US11518728B2 (en) 2017-06-30 2022-12-06 Jenkem Technology Co., Ltd. (Tianjin) Multi-arm single molecular weight polyethylene glycol, active derivative thereof, and preparation and application thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20150291522A1 (en) 2015-10-15
CN104981455B (zh) 2019-04-19
JP6445453B2 (ja) 2018-12-26
JP2016506382A (ja) 2016-03-03
US9828341B2 (en) 2017-11-28
EP2925722A4 (en) 2016-07-06
WO2014084743A1 (en) 2014-06-05
EP2925722A1 (en) 2015-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102344415B (zh) 阿奇沙坦中间体的制备方法
JP5735655B2 (ja) ２−メトキシメチル−１，４−ベンゼンジアミン、その誘導体、及びその塩の調製方法
CN104981455A (zh) 树枝状核心化合物
JP3947483B2 (ja) ジアミド型ゲル化剤
CN113912509B (zh) 酰胺类化合物的制备方法
KR20100116644A (ko) 콤브레타스타틴의 제조 방법
JP6342968B2 (ja) 糖誘導体の製造方法及び新規糖誘導体
CN104447336B (zh) 一种三碟烯衍生物及其制备方法
CN106866480B (zh) 多环芳硒醚类衍生物及其制备方法
CN100432089C (zh) 一种合成2，3，4，6-四酰基吡喃葡萄糖的方法
CN102532347A (zh) 三(三联吡啶钌)β-环糊精化合物的合成方法
JP2020516640A (ja) Ｎｉｒ蛍光プローブの改良合成
CN108503639A (zh) 一种结构对称的萘酰双亚胺凝胶因子的制备方法及应用
CN113861101A (zh) 合成大麻素半抗原化合物及其制备方法和用途
JP5352810B2 (ja) 非対称なヒドロゲル化剤
JP5282200B2 (ja) 透明性ヒドロゲル化剤
CN105143224A (zh) 一种制备(2s,5r)-硫酸单-{[(4-氨基哌啶-4-基)羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1]-辛-6-基}酯的方法
JP2008308690A (ja) ポリ（エチレングリコール）機能性誘導体およびその製造方法
JP4813838B2 (ja) コア６型構造を有するｏ−結合型糖アミノ酸誘導体およびその製造方法
EP2855422B1 (en) Synthesis of diamido gellants by using dane salts of amino acids
JP5343282B2 (ja) ２本鎖ヒドロゲル化剤
JP2006282656A (ja) 機能性分子ゲル化剤
Li et al. Synthesis of two multivalent lactosides with anti-adhesive activity and their fluorescein-labeled and biotin-labeled derivatives
CN111187160A (zh) 一种酯类化合物的合成新方法
JP4770245B2 (ja) ジヒドロキシ化合物の合成方法及び多分岐状化合物の合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant