CN104945451B - 一种l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法 - Google Patents
一种l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种l‑龙脑2‑O‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷的合成方法：氮气保护下，将式(I)所示化合物、式(II)所示化合物、三氟化硼乙醚在二氯甲烷中混合，于‑30～‑5℃反应4～6h后，反应液先用三乙胺调节pH至6～8，再依次经饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经纯化得到式(III)所示化合物；将式(III)所示化合物加到含有甲醇钠的无水甲醇中进行脱乙酰基反应，室温搅拌5～10h后，反应液经后处理得到式(IV)所示l‑龙脑2‑O‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷；本发明合成方法无需重金属盐催化，且成本低，收率高；
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种天然产物l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法。
(二)背景技术
l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷是自然界中稀有的双环单萜葡萄糖苷，是中药麦冬的特征性成分之一。由于l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷在麦冬中的含量低微，如果采用传统的提取分离方法从中药麦冬来获得l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，则生产成本高昂。现有文献(Chemistry of Natural Compounds,Vol.42,No.4,2006)报道l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法是以四乙酰基溴代葡萄糖作为糖基供体，在碳酸银的催化下，和苷元l-龙脑进行糖苷化反应，再经过脱保护得到l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，报道收率为35％。但是此方法不仅使用了价格昂贵的重金属盐催化剂，而且底物溴代葡萄糖不稳定，反应总收率低下。为弥补糖基卤化物法的诸多不足，发明人试图探索一条合成l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的新方法。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种经济、简便的合成l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：
(1)氮气保护下，将式(I)所示l-龙脑、式(II)所示2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯、三氟化硼乙醚在二氯甲烷中混合，于-30～-5℃反应4～6h后，反应液先用三乙胺调节pH至6～8，再依次经饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、取滤液减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经纯化得到式(III)所示l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；
所述l-龙脑、2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯、三氟化硼乙醚以及二氯甲烷在使用前均经过干燥处理；所述l-龙脑与2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯、三氟化硼乙醚的投料物质的量之比为1：1～1.6：0.1～0.2；
(2)将步骤(1)得到的l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷加到含有甲醇钠的无水甲醇中进行脱乙酰基反应，室温搅拌5～10h后，反应液经后处理得到式(IV)所示l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷；
所述l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷与无水甲醇、甲醇钠的投料质量比为1：5～10：0.01～1.0；
本发明所述的合成方法，步骤(1)中，优选所述l-龙脑、2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯、三氟化硼乙醚在二氯甲烷中混合的方式为：先将l-龙脑、三氟化硼乙醚溶解在二氯甲烷中，再缓慢滴加2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯的二氯甲烷溶液。
步骤(1)中，优选所述l-龙脑与2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯、三氟化硼乙醚的投料物质的量之比为1：1.2～1.4：0.1～0.2。
步骤(1)中，推荐所述二氯甲烷的质量用量是2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯质量的10～15倍。
步骤(1)中，优选反应温度为-20～-15℃。
步骤(1)中，推荐所述粗产物的纯化方法为：所得粗产物用200～300目硅胶进行柱层析，以体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥，即得l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
步骤(2)中，推荐所述后处理的方法为：反应液用732强酸性阳离子交换树脂调pH至5～6，过滤除去树脂，减压蒸除溶剂，即得l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷。
本发明的有益效果在于：与传统的溴代糖法相比，本发明使用的原料价廉易得，稳定易储存，而且本发明无需重金属盐催化。实验结果表明，本发明所述合成方法，两步总收率可达70％以上，收率大幅提高。
(四)附图说明
图1为实施例1制备的l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1制备的l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的核磁共振碳谱图；
图3为实施例1制备的l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的核磁共振氢谱图；
图4为实施例1制备的l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的核磁共振碳谱图。
(五)具体实施方式
为进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法进行详细描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
本发明使用的2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯根据文献报道的方法合成，具体步骤如下：
将30.19g ZnCl2加入到600mL醋酸酐中，加热到60℃，待ZnCl2全溶后停止加热，分批加入100g葡萄糖并控制温度不超过60℃，加料完毕后加热至100℃反应4h。降至室温，将反应液倒入到3000mL冰水中，有固体析出。搅拌2h，过滤，滤饼用水洗，干燥后用50％乙醇重结晶(3倍体积，加热至80℃全溶后降至室温)，60℃减压干燥12h后得五-O-乙酰基-α-D-葡萄糖白色固体162.10g，收率82.37％。
将100g五-O-乙酰基-α-D-葡萄糖、49.19g(NH4)2CO3加入到200mL DMF中，搅拌，加热至40℃反应6h，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)显示原料反应完全。停止反应，用乙酸乙酯萃取两次，有机相用水洗(3×100mL)，无水硫酸钠干燥，减压旋干得到2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖淡黄色糖浆81.30g，收率91.14％。
将81.30g 2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖加入到410ml无水二氯甲烷中，搅拌，降温至0℃，加入三氯乙腈93.60mL，滴加2.45mL DBU，滴加完毕后撤冰水浴，室温搅拌过夜。次日停止反应，减压旋干溶剂，过柱(200～300目硅胶，体积比石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯淡黄色糖浆111.50g，收率97％。
实施例1
氮气保护下，将0.96g l-龙脑，0.079mL 47％三氟化硼乙醚，32mL干燥的二氯甲烷，加到50mL的三口瓶中，搅拌，降温至-20℃；称取4.0g 2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯，将其溶于8mL干燥的二氯甲烷，在-20～-15℃下慢慢滴入三口瓶，滴加时间为20min，维持-20℃继续反应5h。反应完毕，用三乙胺调节pH至6～8，依次用3×30mL饱和碳酸氢钠溶液，3×30mL饱和氯化钠溶液洗涤，用适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去二氯甲烷。所得粗品过200～300目硅胶柱纯化，洗脱剂为V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1，得2.33g白色固体l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
将所得白色固体加入到30mL含有2.33g甲醇钠的无水甲醇中进行脱保护反应，室温搅拌10h，停止反应后用732强酸性阳离子交换树脂调pH值至5～6。过滤掉树脂，旋干甲醇，得l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷1.45g，两步总收率73.6％。
实施例2
氮气保护下，将0.96g l-龙脑，0.079mL 47％三氟化硼乙醚，32mL干燥的二氯甲烷，加到50mL的三口瓶中，降温至-5℃；称取4.0g 2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯，将其溶于12mL干燥的二氯甲烷，在-5～0℃下慢慢滴入三口瓶，滴加时间为20min，维持-5℃继续反应5h。反应完毕，用三乙胺调节pH至6～8，依次用3×30mL饱和碳酸氢钠溶液、3×30mL饱和氯化钠溶液洗涤，用适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去二氯甲烷。所得粗品用200～300目硅胶过柱，洗脱剂为V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1，得1.23g白色固体l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
将所得白色固体加入到15mL含有0.12g甲醇钠的无水甲醇中进行脱保护反应，室温搅拌10h，停止反应后用732强酸性阳离子交换树脂调pH值至5～6。过滤掉树脂，旋干甲醇，得l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷0.73g，两步总收率37.1％。
实施例3
氮气保护下，将0.96g l-龙脑，0.158mL 47％三氟化硼乙醚、30mL干燥的二氯甲烷，加入到50mL的三口瓶中，搅拌，降温至-15℃；称取4.3g 2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯，将其溶于10mL干燥的二氯甲烷，在-15～-10℃下慢慢滴入三口瓶，滴加时间为20min，维持-15℃继续反应5h。反应完毕，用三乙胺调节pH至6～8，依次用3×30mL饱和碳酸氢钠溶液、3×30mL饱和氯化钠溶液洗涤，用适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去二氯甲烷。所得粗品过200～300目硅胶柱纯化，洗脱剂为V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1，得2.37g白色固体l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
将所得白色固体加入到15mL含有0.024g甲醇钠的无水甲醇中进行脱保护反应，室温搅拌10h，停止反应后用732强酸性阳离子交换树脂调pH值至5～6。过滤掉树脂，旋干甲醇，得l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷1.43g，两步总收率72.6％。
实施例4
氮气保护下，将0.96g l-龙脑，0.079mL 47％三氟化硼乙醚、30mL干燥的二氯甲烷，加入到50mL的三口瓶中，搅拌，降温至-30℃；称取4.0g 2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯，将其溶于8mL干燥的二氯甲烷，在-30～-25℃下慢慢滴入三口瓶，滴加时间为20min，维持-30℃继续反应5h。反应完毕，用三乙胺调节pH至6～8，依次用3×30mL饱和碳酸氢钠溶液、3×30mL饱和氯化钠溶液洗涤，用适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去二氯甲烷。所得粗品过200～300目硅胶柱纯化，洗脱剂为V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1，得2.02g白色固体l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
将所得白色固体加入到20mL含有0.020g甲醇钠的无水甲醇中进行脱保护反应，室温搅拌5h，停止反应后用732强酸性阳离子交换树脂调pH值至5～6。过滤掉树脂，旋干甲醇，干燥得l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷1.21g，两步总收率61.4％。
实施例5
氮气保护下，将7.16g l-龙脑，0.59mL 47％三氟化硼乙醚、250mL干燥的二氯甲烷，加入到500mL的三口瓶中，降温至-20℃；称取29.25g 2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯，将其溶于50mL干燥的二氯甲烷，在-20～-15℃下慢慢滴入三口瓶，滴加时间为50min，维持-20℃继续反应5h。反应完毕，用三乙胺调节pH至6～8，依次用3×100mL饱和碳酸氢钠溶液、3×100mL饱和氯化钠溶液洗涤，用适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去二氯甲烷。所得粗品过200～300目硅胶柱纯化，洗脱剂为V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1，得15.72g白色固体l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
将所得白色固体加入到160mL含有0.157g甲醇钠的无水甲醇中进行脱保护反应，室温搅拌5h，停止反应后用732强酸性阳离子交换树脂调pH值至5～6。过滤掉树脂，旋干甲醇，得l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷9.40g，两步总收率64.0％。
实施例6
氮气保护下，将1.19g l-龙脑，0.128mL 47％三氟化硼乙醚、34mL干燥的二氯甲烷，加入到100mL的三口瓶中，降温至-20℃；称取4.93g 2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯，将其溶于16mL干燥的二氯甲烷，在-20～-15℃下慢慢滴入三口瓶，滴加时间为2h，维持-20℃继续反应5h。反应完毕，用三乙胺调节pH至6～8，再用30mL饱和碳酸氢钠洗涤，30mL饱和氯化钠溶液洗涤，用适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去二氯甲烷。所得粗品过200～300目硅胶柱纯化，洗脱剂为V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1，得3.10g白色固体l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
将所得白色固体加入到20mL含有0.031g甲醇钠的无水甲醇中进行脱保护反应，室温搅拌5h，停止反应后用732强酸性阳离子交换树脂调pH值至5～6。过滤掉树脂，旋干甲醇，干燥得l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷1.84g，两步总收率75.4％。
实施例7
氮气保护下，将15.4g l-龙脑，1.28mL 47％三氟化硼乙醚、333mL干燥的二氯甲烷，加入到1000mL的三口瓶中，降温至-20℃；称取49.3g 2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯，将其溶于167mL干燥的二氯甲烷，在-20～-15℃下慢慢滴入三口瓶，滴加时间为5h，维持-15℃搅拌过夜。反应完毕，用三乙胺调节pH至6～8，再用200mL饱和碳酸氢钠洗涤，200mL饱和氯化钠溶液洗涤，用适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去二氯甲烷。所得粗品过200～300目硅胶柱纯化，洗脱剂为V石油醚:V乙酸乙酯＝5:1，得40.6g白色固体l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
将所得白色固体加入到260mL含有0.41g甲醇钠的无水甲醇中进行脱保护反应，室温搅拌5h，停止反应后用732强酸性阳离子交换树脂调pH值至5～6。过滤掉树脂，旋干甲醇，得l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷24.10g，两步总收率76.3％。
Claims (5)
1.一种l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成方法，其特征在于，所述的合成方法按如下步骤进行：
(1)氮气保护下，将式(I)所示l-龙脑、式(II)所示2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯、三氟化硼乙醚在二氯甲烷中混合，于-20～-15℃反应4～6h后，反应液先用三乙胺调节pH至6～8，再依次经饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、取滤液减压蒸除溶剂，得到粗产物，粗产物经纯化得到式(III)所示l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷；
所述l-龙脑、2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯、三氟化硼乙醚以及二氯甲烷在使用前均经过干燥处理；所述l-龙脑与2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯、三氟化硼乙醚的投料物质的量之比为1：1～1.6：0.1～0.2；
(2)将步骤(1)得到的l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷加到含有甲醇钠的无水甲醇中进行脱乙酰基反应，室温搅拌5～10h后，反应液经后处理得到式(IV)所示l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷；
所述l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷与无水甲醇、甲醇钠的投料质量比为1：5～10：0.01～1.0；
所述后处理的方法为：反应液用732强酸性阳离子交换树脂调pH至5～6，过滤除去树脂，减压蒸除溶剂，即得l-龙脑2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷；
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述l-龙脑、2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯、三氟化硼乙醚在二氯甲烷中混合的方式为：先将l-龙脑、三氟化硼乙醚溶解在二氯甲烷中，再缓慢滴加2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯的二氯甲烷溶液。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述l-龙脑与2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯、三氟化硼乙醚的投料物质的量之比为1：1.2～1.4：0.1～0.2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述二氯甲烷的质量用量是2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖三氯乙酰亚胺酸酯质量的10～15倍。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述粗产物的纯化方法为：所得粗产物用200～300目硅胶进行柱层析，以体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂作为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂后干燥，即得l-龙脑2-O-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
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