CN104910173A - 一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法 - Google Patents

一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法 Download PDF

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罗晓江
欧阳敏
杨再辉
刘晓东
黄元军
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    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，包括如下步骤：(1)备料：将青蒿琥酯结晶母液A加入到有机溶剂中搅拌溶解制得溶液B，(2)上样：向层析柱中装入分离吸附介质，将溶液B加入层析柱中；(3)洗脱：向层析柱中加入洗脱剂进行洗脱，收集含青蒿琥酯的洗脱液C；(4)加热浓缩：将洗脱液C在真空度＞0.04Mpa，加热温度为35-45℃的条件下浓缩结晶制得青蒿琥酯粗品D；(5)重结晶：将青蒿琥酯粗品D在加热条件下用甲醇或乙醇溶解，冷却结晶，在35-45℃的温度下干燥制得青蒿琥酯精品。本发明各原料用量均达到最佳配比，不会重复产生结晶母液，显著降低青蒿琥酯精品的生产成本低，明显提高青蒿琥酯精品的收率。

Description

一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法
技术领域
本发明涉及一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法。
背景技术
青蒿琥酯是一种常用的抗寄生虫药，为还原青蒿琥珀酸单酯，对疟原虫的作用比青蒿素强，对抗氯喹株也有效。青蒿琥酯作用于疟原虫红内期裂殖体，通过还原青蒿素抑制细胞色素氧化酶，达到抑制疟原虫表膜——食物泡膜、线粒体膜系细胞色素氧化酶的功能，从而阻断以宿主细胞浆为营养的供给。对疟原虫的无性体有较强的杀灭作用，奏效快，能迅速控制疟疾发作，对脑型疟、恶性疟和间日疟都有较好的疗效，对恶性疟的耐氯喹株同样有效，尤其对脑型疟具有显著的治疗效果，能迅速控制疟疾发作，但对恶性疟配子体无效。青蒿琥酯的T1/2比蒿甲醚更短，静脉注射后血药浓度很快下降，T1/2约为30分钟。青蒿琥酯在体内广泛分布，以肠、肝、肾中含量较高。
青蒿琥酯的制备以双氢青蒿素为原料，双氢青蒿素溶解在有机溶剂中，再与丁二酸酐在碱性环境下反应制得青蒿琥酯。在生产过程中由于有结晶母液产生，增加了工艺难度。目前关于青蒿琥酯结晶母液的处理方法存在诸多问题，如申请号为201010248974.3的“一种青蒿琥酯母液的处理方法”的专利文件中，其对青蒿琥酯的处理方法与合成工艺基本相同，该方法会重复产生结晶母液，且不利于产品划批。
发明内容
针对上述现有技术中的不足之处，本发明旨在提供一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，该方法降低了青蒿琥酯的生产成本，制得的青蒿琥酯精品收率高，适于工业化生产。
为了实现上述目的，本发明的技术方案：一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，包括如下步骤：
(1)备料：将青蒿琥酯结晶母液A加入到有机溶剂中搅拌溶解制得溶液B，所述青蒿琥酯结晶母液A的质量与所述有机溶剂的体积之比为1：10-30；
(2)上样：向层析柱中装入分离吸附介质，所述分离吸附介质的质量为所述青蒿琥酯结晶母液A的质量的4-20倍，将溶液B加入层析柱中；
(3)洗脱：向所述层析柱中加入洗脱剂进行洗脱，收集含青蒿琥酯的洗脱液C；
(4)加热浓缩：将所述洗脱液C在真空度＞0.04Mpa，加热温度为35-45℃的条件下浓缩结晶制得青蒿琥酯粗品D；
(5)重结晶：将所述青蒿琥酯粗品D在加热条件下用甲醇或乙醇溶解，冷却结晶，在35-45℃的温度下干燥制得青蒿琥酯精品。
进一步的，所述步骤(1)中溶解青蒿琥酯结晶母液A的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、甲醇、乙酸乙酯、正己烷中的一种或多种配合。
进一步的，所述步骤(1)中溶解青蒿琥酯结晶母液A的有机溶剂为正己烷。
进一步的，所述步骤(2)中层析柱的分离吸附介质为大孔树脂、氧化铝或硅胶。
进一步的，所述步骤(2)中层析柱的分离吸附介质为硅胶。
进一步的，所述步骤(3)中的洗脱剂为丙酮-甲醇、石油醚-丙酮或正己烷-乙酸乙酯混合液。
进一步的，所述步骤(3)中的洗脱剂为正己烷-乙酸乙酯混合液，正己烷的体积与乙酸乙酯体积的体积之比为95-99：1-5。
进一步的，所述洗脱剂中正己烷与乙酸乙酯的体积比为97：3。
进一步的，所述步骤(4)中的加热温度为40℃，所述步骤(5)中的干燥温度为40℃。
进一步的，所述步骤(5)中青蒿琥酯粗品D溶解时的加热温度为30-40℃，每千克青蒿琥酯粗品D中加入甲醇或乙醇的体积为2-5L，冷却结晶时的温度为2-5℃。
本发明的有益效果：本发明将青蒿琥酯结晶母液通过有机溶剂溶解、柱层析、洗脱实现对青蒿琥酯提纯，再通过加热浓缩结晶以及干燥重结晶制得青蒿琥酯精品，经过大量的实验探索以及分析总结，各原料用量均达到最佳配比，并且不会重复产生结晶母液，极大降低青蒿琥酯精品的生产成本，明显提高青蒿琥酯精品的收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步详细说明本发明。
实施例1
一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，包括如下步骤：
(1)备料：将20kg青蒿琥酯结晶母液A加入到400L有机溶剂中搅拌溶解制得溶液B，该有机溶剂优选为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、甲醇、乙酸乙酯、正己烷中的一种或多种配合，更优选为正己烷；
(2)上样：向层析柱中装入300kg分离吸附介质，将溶液B加入层析柱中，该分离吸附介质优选为大孔树脂、氧化铝或硅胶，更优选为硅胶；
(3)洗脱：向层析柱中加入洗脱剂进行洗脱，收集含青蒿琥酯的洗脱液C，该洗脱剂优选为丙酮-甲醇、石油醚-丙酮或正己烷-乙酸乙酯混合液，更优选为正己烷-乙酸乙酯混合液，正己烷与乙酸乙酯的体积比为99:1；
(4)加热浓缩：将洗脱液C在真空度＞0.04Mpa，加热温度为35℃的条件下浓缩结晶制得青蒿琥酯粗品D；
(5)重结晶：将青蒿琥酯粗品D在加热条件下用甲醇溶解，每千克青蒿琥酯粗品D中加入甲醇的体积为2L，溶解时的加热温度为30℃，该甲醇优选为无水甲醇，将溶解液在2℃下冷却结晶，在35℃的温度下干燥制得青蒿琥酯精品，所得青蒿琥酯精品的质量为18.46kg，收率为92.3％。
实施例2
一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，包括如下步骤：
(1)备料：将10kg青蒿琥酯结晶母液A加入到100L有机溶剂中搅拌溶解制得溶液B，该有机溶剂优选为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、甲醇、乙酸乙酯、正己烷中的一种或多种配合，更优选为正己烷；
(2)上样：向层析柱中装入200kg分离吸附介质，将溶液B加入层析柱中，该分离吸附介质优选为大孔树脂、氧化铝或硅胶，更优选为硅胶；
(3)洗脱：向层析柱中加入洗脱剂进行洗脱，收集含青蒿琥酯的洗脱液C，该洗脱剂优选为丙酮-甲醇、石油醚-丙酮或正己烷-乙酸乙酯混合液，更优选为正己烷-乙酸乙酯混合液，正己烷与乙酸乙酯的体积比为95:5；
(4)加热浓缩：将洗脱液C在真空度＞0.04Mpa，加热温度为40℃的条件下浓缩结晶制得青蒿琥酯粗品D；
(5)重结晶：将青蒿琥酯粗品D在加热条件下用乙醇溶解，每千克青蒿琥酯粗品D中加入乙醇的体积为3L，溶解时的加热温度为35℃，该乙醇优选为无水乙醇，将溶解液在3℃下冷却结晶，在40℃的温度下干燥制得青蒿琥酯精品，所得青蒿琥酯精品的质量为9.06kg，收率为90.6％。
实施例3
一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，包括如下步骤：
(1)备料：将20kg青蒿琥酯结晶母液A加入到600L有机溶剂中搅拌溶解制得溶液B，该有机溶剂优选为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、甲醇、乙酸乙酯、正己烷中的一种或多种配合，更优选为正己烷；
(2)上样：向层析柱中装入80kg分离吸附介质，将溶液B加入层析柱中，该分离吸附介质优选为大孔树脂、氧化铝或硅胶，更优选为硅胶；
(3)洗脱：向层析柱中加入洗脱剂进行洗脱，收集含青蒿琥酯的洗脱液C，该洗脱剂优选为丙酮-甲醇、石油醚-丙酮或正己烷-乙酸乙酯混合液，更优选为正己烷-乙酸乙酯混合液，正己烷与乙酸乙酯的体积比为97:3；
(4)加热浓缩：将洗脱液C在真空度＞0.04Mpa，加热温度为45℃的条件下浓缩结晶制得青蒿琥酯粗品D；
(5)重结晶：将青蒿琥酯粗品D在加热条件下用乙醇溶解，每千克青蒿琥酯粗品D中加入乙醇的体积为5L，溶解时的加热温度为40℃，该乙醇优选为无水乙醇，将溶解液在5℃下冷却结晶，在45℃的温度下干燥制得青蒿琥酯精品，所得青蒿琥酯精品的质量为18.22kg，收率为91.1％。
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (10)

1.一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)备料：将青蒿琥酯结晶母液A加入到有机溶剂中搅拌溶解制得溶液B，所述青蒿琥酯结晶母液A的质量与所述有机溶剂的体积之比为1：10-30；
(2)上样：向层析柱中装入分离吸附介质，所述分离吸附介质的质量为所述青蒿琥酯结晶母液A的质量的4-20倍，将溶液B加入层析柱中；
(3)洗脱：向所述层析柱中加入洗脱剂进行洗脱，收集含青蒿琥酯的洗脱液C；
(4)加热浓缩：将所述洗脱液C在真空度＞0.04Mpa，加热温度为35-45℃的条件下浓缩结晶制得青蒿琥酯粗品D；
(5)重结晶：将所述青蒿琥酯粗品D在加热条件下用甲醇或乙醇溶解，冷却结晶，在35-45℃的温度下干燥制得青蒿琥酯精品。
2.如权利要求1所述的一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶解青蒿琥酯结晶母液A的有机溶剂为丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、甲醇、乙酸乙酯、正己烷中的一种或多种配合。
3.如权利要求2所述的一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶解青蒿琥酯结晶母液A的有机溶剂为正己烷。
4.如权利要求1所述的一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，其特征在于，所述步骤(2)中层析柱的分离吸附介质为大孔树脂、氧化铝或硅胶。
5.如权利要求4所述的一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，其特征在于，所述步骤(2)中层析柱的分离吸附介质为硅胶。
6.如权利要求1所述的一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，其特征在于，所述步骤(3)中的洗脱剂为丙酮-甲醇、石油醚-丙酮或正己烷-乙酸乙酯混合液。
7.如权利要求6所述的一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，其特征在于，所述步骤(3)中的洗脱剂为正己烷-乙酸乙酯混合液，正己烷的体积与乙酸乙酯体积的体积之比为95-99：1-5。
8.如权利要求7所述的一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，其特征在于，所述洗脱剂中正己烷与乙酸乙酯的体积比为97：3。
9.如权利要求1所述的一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，其特征在于，所述步骤(4)中的加热温度为40℃，所述步骤(5)中的干燥温度为40℃。
10.如权利要求1所述的一种青蒿琥酯结晶母液的处理方法，其特征在于，所述步骤(5)中青蒿琥酯粗品D溶解时的加热温度为30-40℃，每千克青蒿琥酯粗品D中加入甲醇或乙醇的体积为2-5L，冷却结晶时的温度为2-5℃。
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