CN104887722A - 溶解性和安全性增强的银杏达莫注射剂及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了溶解性和安全性增强的银杏达莫注射剂,该注射剂包含银杏叶提取物、双嘧达莫、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和注射用水;所述银杏叶提取物中银杏黄铜的含量至少为0.1g/100ml、银杏内酯的含量至少为0.25 g/100ml,所述双嘧达莫的含量为0.04g/100ml,所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的浓度为0.05~2.0g/100ml。本发明还提供了该注射剂的制备方法和应用。本发明能有效的提高双嘧达莫和银杏叶提取物的溶解性,避免了使用大量的助溶剂,使得银杏达莫注射液的有效成分含量得到显著提高;本发明的银杏达莫注射液具有优秀的稳定性,使得其安全性得到了大幅度的提升,更加适于临床用药;本发明工艺简单,所用原料很少,除药用成分外,只需用少量聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯,制造成本低。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域,尤其是涉及溶解性和安全性增强的银杏达莫注射剂及制备方法和应用。
技术背景
银杏达莫注射剂是中草药银杏提取物与西药双嘧达莫的复合制剂,是目前公认的自由基清除剂,具有保护神经及拮抗血小板活化因子的作用。用于预防治疗冠心病、血栓栓塞性疾病等。其中银杏提取物银杏总黄酮具有扩张冠脉血管、脑血管、改善脑缺血产生的症状和记忆功能;双嘧达莫能够抑制血小板凝聚,高浓度(50μg/ml)可抑制血小板释放。目前国内有许多厂家生产银杏达莫注射液。
双嘧达莫在氯仿中易溶,在乙醇中溶解,在水中几乎不溶,在稀酸中易溶但不稳定。现有技术采用多种方式制备银杏达莫注射液存在多种缺陷,不但加入辅料多,而且内容物容易析出,稳定性差,影响使用。
在药用活性物质中,大部分难溶于水的脂溶性药物给制剂制备和临床应用带来很多不便,也对药效发挥带来诸多不良影响,甚至难以制成合理的制剂,为了解决此类问题,常用方法之一是以表面活性剂对药物进行增溶。因此研究人员通过加入一定表面活性剂,增大双嘧达莫在水中溶解度制成银杏达莫注射液。但某些表面活性剂用于注射剂可能导致存在严重的安全隐患,例如:CN1676160A、CN102670670A公开采用吐温-80作为增溶剂溶解双嘧达莫。近年来,随着中药注射剂在临床中的广泛应用,不良反应 病例报道逐渐增多。吐温80作为其常用增溶性辅料,成为了不良反应致因的研究焦点。有研究者认为,吐温80不适合用作中药注射剂增溶剂,寻找新的毒性低、增溶效果好的增溶剂来取代吐温80是亟待解决的问题(张嘉等 吐温-80和泊洛沙姆188等4种增溶剂对小鼠的急性毒性 中国新药杂志,2008,17(17):1491-1493);静脉注射吐温-80对犬、家兔、猫和猴致死量相差较大,其过敏反应也因动物物种系而异。例如:犬、家兔、猫和猴静脉注射吐温-80均会导致一过性血压降低(尤其是的收缩压、舒张压、平均脉压显著降低。王庆利,彭健.吐温80的安全性研究进展[J].毒理 学杂志,2006,20(4):一262—264).由于吐温-80较高的的溶血性、刺激性和组胺释放性给人体带来了较高的安全隐患, 在临床上(过敏反应时有发生, 主要表现为低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心率加快、发烧、寒战。上述不良反应常见于快速静脉输注, 可通过服用抗组胺药、甾体激素类药得到缓解,陈 虹.维生素K。注射液过敏引起呼吸心跳骤停 [J].药物不良反应杂志,2006,8(3):215—215.)。临床应用提心吊胆。
注射剂作为直接进入人体血液的剂型,其安全性尤为重要。为了安全用药,本发明提供了一种银杏达莫注射剂采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(也称为聚乙二醇15羟硬脂酸酯,polyxyethylene-660-12-hydroxy
stearate,商品名:Solutol® HS 15)作增溶剂替换吐温-80。聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯是一个低组胺释放、低溶血作用、较高的生理耐受性注射剂溶剂,且已通过注射药物应用验证。符合现代高效增溶剂的标准,该品已被收录在德国药典、美国和欧洲药典中。经研究证明,其安全性远优于吐温-80,试验妊娠家兔静脉注射给予含有吐温80 187.5mg/Kg 可导致明显的母体毒性,而静脉注射给予聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯
215mg/Kg却无明显影响(专利文献CN101518617B)。而且该注射剂减少了辅料的种类,提高了药物的安全性。
现有技术公开银杏达莫注射剂专利文献CN1676160A的制备工艺中加入5%乙醇和11%丙二醇溶解药物及辅料,不但生产环境防爆防燃,而且有一定的副作用。
现有技术公开银杏达莫注射剂专利文献CN1102670670A中添加多种辅料,增加影响产品安全性的因素。
本发明克服了以上技术问题,采用一定含量配比的单一表面活性剂与双嘧达莫和银杏提取液经特定的制备工艺制成质量稳定可控的银杏达莫注射液。
发明内容
针对现有技术的多种风险和制剂缺陷,本发明的提供溶解性和安全性增强的银杏达莫注射剂,该注射剂包含银杏叶提取物、双嘧达莫、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和注射用水;所述银杏叶提取物中银杏黄铜的含量至少为0.1g/100ml、银杏内酯的含量至少为0.25 g/100ml,所述双嘧达莫的浓度为0.04g/100ml,所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的浓度为0.05~2.0g/100ml,优选为为0.1~0.5g/100ml。
本发明发明一种聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯对于银杏达莫注射液具有非常好的增溶效果和安全性。如本发明的一个实施例所示,本发明延缓了灭菌前后和放置过程中pH的下降;在相同体积的注射液中加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯量比吐温-80的量小,其安全性远优于吐温-80;由于聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯低粘度给药无痛患者依从性好;采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯增溶的银杏达莫注射液在温度40 ± 2 ℃、相对湿度75 ± 5%的条件下放置6个月,与0月比较,各项检测指标均无明显变化;在温度25 ± 2 ℃、相对湿度60 ± 10%的条件下放置12个月,与0月比较,各项检测指标均无明显变化,质量稳定,提高了临床用药的安全性。
所述注射剂还包括注射剂适用的药学意义上的药用辅料。
所述药用辅料包括等溶剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂。
所述稳定剂包括硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、维生素C、半胱氨酸中的至少一种;所述溶剂为抗坏血酸、低浓度盐酸溶液、枸橼酸、植酸中的至少一种;pH调节剂为酸性或碱性物质,包括盐酸和氢氧化钠。
本发明的另一个目的在于提供制备上述银杏达莫注射液的方法,该方法包括如下步骤:
1)将双嘧达莫加入到聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯,加入注射用水搅拌溶解;
2)加入活性炭混匀后在50-80℃下保温15-45分钟,过滤;
3)向步骤2)所得物加入银杏叶提取物,搅拌均匀,调整pH值在4.2-4.5范围内,再在50-80℃下保温15-45分钟,得澄明溶液,超滤,补充水,熔封、经热压灭菌即得所述银杏达莫注射剂;
控制银杏叶提取物的浓度为0.1g/100ml,双嘧达莫的浓度为0.04g/100ml,聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的浓度为0.05~2.0g/100ml,优选为0.1~0.5g/100ml。
所述注射剂还包括注射剂适用的药学意义上的药用辅料。
所述药用辅料包括溶剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂。
所述稳定剂包括硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、维生素C、半胱氨酸中的至少一种;所述溶剂为抗坏血酸、低浓度盐酸溶液、枸橼酸、植酸中的至少一种;pH调节剂为酸性或碱性物质,包括盐酸和氢氧化钠。
本发明的有益效果:
1、本发明能有效的提高双嘧达莫和银杏叶提取物的溶解性,避免了使用大量的助溶剂,使得银杏达莫注射液的有效成分含量得到显著提高;
2、本发明的银杏达莫注射液具有优秀的稳定性,使得其安全性得到了大幅度的提升,更加适于临床用药;
3、本发明制备工艺简单,所用制造原料很少,除药用成分外,只需用少量聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯,制造成本低。
具体实施方式
以下通过实施例的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。
实施例1
1000支银杏达莫注射液的各组分组成如下:
规格
5ml
10ml
银杏提取液: 按银杏总黄酮计5g 按银杏总黄酮计5g
按银杏总内酯计2.5
按银杏总内酯计2.5
双嘧达莫
2g
4g
0.01mol/L盐酸
500ml
1000ml
Solutol HS-15
10g
20g
注射用水加至
5000ml
10000ml
双嘧达莫加入0.01mol/L盐酸溶解后加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15)再加入一定量的注射用水搅拌至完全溶液澄清,加入活性炭搅拌混匀后在50℃-80℃水浴上保温15-45分钟,初滤、精滤,加入精制的银杏叶提取物迅速搅拌均匀得澄明溶液,调节溶液pH值在4.2-4.5范围内、再在50℃-80℃水浴上保温15-45分钟,超滤,加注射用水至规定量,按不同规格灌装、熔封、经热压灭菌得银杏达莫注射液。
实施例2:
1000支银杏达莫注射液的各组分组成如下:
规格
5ml
10ml
银杏提取液: 按银杏总黄酮计5g 按银杏总黄酮计5g
按银杏总内酯计2.5
按银杏总内酯计2.5
双嘧达莫
2g
4g
焦亚硫酸钠
10g
20g
Solutol HS-15
20g
40g
注射用水加至
5000ml
10000ml
双嘧达莫加入焦亚硫酸钠待溶解完全后加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15)再加入一定量的注射用水使溶液澄清,加入活性炭搅拌混匀后在50℃-80℃水浴上保温15-45分钟,初滤、精滤,加入精制的银杏叶提取物迅速搅拌均匀得澄明溶液,调节溶液pH值在4.2-4.5范围内、再在50℃-80℃水浴上保温15-45分钟,超滤,加注射用水至规定量,按不同规格灌装、熔封、经热压灭菌得银杏达莫注射液。
实施例3:
1000支银杏达莫注射液的各组分组成如下:
规格
5ml
10ml
银杏提取液: 按银杏总黄酮计5g 按银杏总黄酮计5g
按银杏总内酯计2.5
按银杏总内酯计2.5
双嘧达莫
2g
4g
维生素C
25g
50g
Solutol HS-15
10g
20g
注射用水加至
5000ml
10000ml
双嘧达莫加入维生素C后加入一定量的注射用水再加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15)使其溶液澄清,加入活性炭搅拌混匀后在50℃-80℃水浴上保温15-45分钟,初滤、精滤,加入精制的银杏叶提取物迅速搅拌均匀得澄明溶液,调节溶液pH值在4.2-4.5范围内、再在50℃-80℃水浴上保温15-45分钟,超滤,加注射用水至规定量,按不同规格灌装、熔封、经热压灭菌得银杏达莫注射液。
实施例4:
1000支银杏达莫注射液的各组分组成如下:
规格
5ml
10ml
银杏提取液: 按银杏总黄酮计5g 按银杏总黄酮计5g
按银杏总内酯计2.5
按银杏总内酯计2.5
双嘧达莫
2g
4g
枸橼酸
10g
20g
Solutol HS-15
5g
10g
注射用水加至
5000ml
10000ml
双嘧达莫加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol
HS-15),加入一定量的注射用水使其溶解后加入枸橼酸溶液后加入活性炭搅拌混匀后在50℃-80℃水浴上保温15-45分钟,初滤、精滤,加入精制的银杏叶提取物迅速搅拌均匀得澄明溶液,调节溶液pH值在4.2-4.5范围内、再在50℃-80℃水浴上保温15-45分钟,超滤,补充水至规定量,灌装、熔封、经热压灭菌得银杏达莫注射液。
实施例5:
1000支银杏达莫注射液的各组分组成如下:
规格
5ml
10ml
银杏提取液: 按银杏总黄酮计5g 按银杏总黄酮计5g
按银杏总内酯计2.5
按银杏总内酯计2.5
双嘧达莫
2g
4g
半胱氨酸
25g
50g
Solutol HS-15
2g
4g
注射用水加至
5000ml
10000ml
双嘧达莫加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol
HS-15),加入一定量的注射用水使其溶解后加入半胱氨酸待溶解完全后加入活性炭搅拌混匀后在50℃-80℃水浴上保温15-45分钟,初滤、精滤,加入精制的银杏叶提取物迅速搅拌均匀得澄明溶液,调节溶液pH值在4.2-4.5范围内、再在50℃-80℃水浴上保温15-45分钟,超滤,补充水至规定量,灌装、熔封、经热压灭菌得银杏达莫注射液。
实施例6:
1000支银杏达莫注射液的各组分组成如下:
规格
5ml
10ml
银杏提取液: 按银杏总黄酮计5g 按银杏总黄酮计5g
按银杏总内酯计2.5
按银杏总内酯计2.5
双嘧达莫
2g
4g
植酸
1.0g
2.0g
Solutol HS-15
50g
100g
注射用水加至
5000ml
10000ml
双嘧达莫加入植酸溶液再加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15),加入一定量的注射用水使其溶液澄清后加入活性炭搅拌混匀后在50℃-80℃水浴上保温15-45分钟,初滤、精滤,加入精制的银杏叶提取物迅速搅拌均匀得澄明溶液,调节溶液pH值在4.2-4.5范围内、再在50℃-80℃水浴上保温15-45分钟,超滤,补充水至规定量,灌装、熔封、经热压灭菌得银杏达莫注射液。
实验例1
本发明通过实验发现,在银杏达莫注射液中分别使用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15)和聚山梨酯80(吐温80作为增溶剂)制备的样品,其溶液在灭菌前后以及在放置过程中pH的变化。如表1:
从实验结果来看,Solutol HS-15不引起注射剂溶液pH下降,本发明延缓了灭菌前后和放置过程中pH明显下降,增加药物的稳定性,提高了临床用药的安全性。
表2是用Solutol HS-15作为增溶剂的银杏达莫注射液样品全检结果:
表3是用Solutol
HS-15作为增溶剂的银杏达莫注射液样品稳定性考察结果:
根据表3试验结果,银杏达莫注射液样品按市售产品规格进行包装成10ml/支,在温度40 ± 2 ℃、相对湿度75 ± 5%的条件下放置6个月。经取样分析,分析结果与0月比较,各项检测指标均无明显变化,质量稳定。
表4为长期试验结果。
根据表4试验结果,银杏达莫注射液样品按市售产品规格进行包装成10ml/支,在温度25 ± 2 ℃、相对湿度60 ± 10%的条件下放置12个月。经取样分析,分析结果与0月比较,各项检测指标均无明显变化,质量稳定。
对比试验例1
表5是用吐温80作为增溶剂的银杏达莫注射液样品稳定性考察结果:
根据试验结果,银杏达莫注射液样品按市售产品规格进行包装成10ml/支,在温度40 ± 2 ℃、相对湿度75 ± 5%的条件下放置3个月。经取样分析,分析结果与0月比较,pH值、银杏萜类内酯、总黄酮和双嘧达莫的含量有所下降,其他各项检测指标无明显变化,质量基本稳定,但放置6个月分析结果与0月比较,不但pH值、银杏萜类内酯、总黄酮和双嘧达莫的含量有下降,而且不溶性微粒不合格,质量不稳定。
表6为长期留样试验结果。
根据表6试验结果,银杏达莫注射液样品按市售产品规格进行包装成10ml/支,在温度25 ± 2 ℃、相对湿度60 ± 10%的条件下放置12个月。经取样分析,分析结果与0月比较,pH值、银杏萜类内酯、总黄酮和双嘧达莫的含量有下降,其他各项检测指标无明显变化,质量基本稳定。
由此可见,本发明的产品稳定性有显著的提高并且在安全性上高于现在以吐温80作为增溶剂市售的银杏达莫注射液。
Claims (9)
1.溶解性和安全性增强的银杏达莫注射剂,其特征在于,所述注射剂包含银杏叶提取物、双嘧达莫、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯和注射用水;所述银杏叶提取物中银杏黄铜的含量至少为0.1g/100ml、银杏内酯的含量至少为0.25 g/100ml,所述双嘧达莫的浓度为0.04g/100ml,所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的浓度为0.05~2.0g/100ml。
2.根据权利要求1所述的注射剂,其特征在于,所述聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的浓度为0.1~0.5g/100ml。
3.根据权利要求1所述的注射剂,其特征在于,所述注射剂还包括注射剂适用的药学意义上的药用辅料。
4.根据权利要求3所述的注射剂,其特征在于,所述药用辅料包括溶剂、稳定剂、pH调节剂。
5.根据权利要求4所述的注射剂,其特征在于,所述稳定剂包括焦亚硫酸氢钠、维生素C、半胱氨酸中的至少一种;所述溶剂为抗坏血酸、低浓度盐酸溶液、枸橼酸、植酸中的至少一种;pH调节剂为酸性或碱性物质,包括盐酸和氢氧化钠。
6.制备如权利要求1-5任一项所述注射剂的方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
1)将双嘧达莫加入到聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯,加入注射用水搅拌溶解;
2)加入活性炭混匀后在50-80℃下保温15-45分钟,过滤;
3)向步骤2)所得物加入银杏叶提取物,搅拌均匀,调整pH值在4.2-4.5范围内,再在50-80℃下保温15-45分钟,得澄明溶液,超滤,补充水,熔封、经热压灭菌即得所述银杏达莫注射剂;
经上述步骤后,银杏叶提取物的浓度为0.1g/100ml,双嘧达莫的浓度为0.04g/100ml,聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯的浓度为0.05~2.0g/100ml,优选为0.1~0.5g/100ml。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,所述注射剂还包括注射剂适用的药学意义上的药用辅料。
8.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,所述药用辅料包括溶剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,所述稳定剂包括硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、维生素C、半胱氨酸中的至少一种;所述溶剂为抗坏血酸、低浓度盐酸溶液、枸橼酸、植酸中的至少一种;pH调节剂为酸性或碱性物质,包括盐酸和氢氧化钠。
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"科普中国"百科科学词条编写与应用工作项目: ""银杏达莫注射液"", 《HTTPS://BAIKE.BAIDU.COM/ITEM/银杏达莫注射液/3024207?FR=ALADIN&FROMID=17202275&FROMTITLE=银杏达莫》 * |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150909 |