CN104876977A

CN104876977A - 一种制备1-溴-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法

Info

Publication number: CN104876977A
Application number: CN201310298550.1A
Authority: CN
Inventors: 张梅; 彭学东; 赵金召; 叶俊
Original assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-07-17
Filing date: 2013-07-17
Publication date: 2015-09-02

Abstract

本发明涉及一种制备1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法。是以D-葡萄糖为原料制得，主要特征在于反应中D-葡萄糖与乙酸酐的质量体积比，冰醋酸与溴素的体积比和β-D-五乙酰葡萄糖与冰醋酸的质量体积比，以及反应过程中温度、时间和加入料的速度的控制，从而大大提高了产品的收率，对该产品的工业化生产有着重大的意义。另外本发明还具有原料易获取，操作简单，反应时间较短，溶剂可回收利用降低成本等优点。

Description

一种制备1-溴-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法

技术领域

本发明涉及一种合成1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法。

背景技术

氧是人类赖以生存的条件，缺氧时机体的机能代谢发生变化，包括机体对缺氧的代偿性反应和由缺氧引起的代谢与机能障碍。轻度缺氧主要引起机体代偿性反应；严重缺氧而机体代偿不全时，则以代谢机能障碍为主。流行病学调查及实验资料显示：在高原地区，随着海拔高度的增加，大气氧分压逐渐下降，单位体积空气含氧量减少，可诱发心、脑、肾等多种损伤，对高原地区的长期居住者和急进高原的平原人群都会带来严重的身体危害。据WHO统计报告，全世界居住在海拔2500m以上人数为2.2亿，其中亚洲占56％。另外，每年还约有8千万人短期到高原生活，即总计约3.0亿人受到低氧环境的影响。随着开发大西北进度的加快和青藏铁路线的开通，去高原参加建设及旅游人群将日益增多，受低氧环境影响的人群也将日趋庞大。据研究表明，大多数初进高原的人都会出现各种不同程度的高原缺氧反应，如：头痛乏力、食欲不振、恶心呕吐、眩晕等，少数还会出现严重的脑水肿和肺水肿，严重者甚至导致死亡。高原缺氧导致的心脑血管病不仅威胁高原地区人员的身体健康，而且直接关系到人们进入高原后工作、任务的完成质量。近年来国内很多文献对红景天胶囊抗高原缺氧进行了报道，显示了很好的抗高原缺氧活性。红景天苷(Salidroside)为红景天胶囊的主要有效成分，化学名对羟苯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷(p-2-hydroxyphenethyl-β-D-glucoside)，是一个具有心脑血管疾病治疗作用的糖氧苷分子，具有较好的抗缺血、缺氧活性。

1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖正是合成红景天苷及其类似物的关键原料之一，因此成功合成1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖至关重要。本发明是以D-葡萄糖为原料合成制得，降低了成本，提高目标产物的收率。另外本发明还具有原料易获取，操作简单，反应时间较短，溶剂可回收利用降低成本等优点，对产品的生产有重大的意义。

发明内容

本发明所要解决的核心技术问题是提供一种制备1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法，建立高效的合成路线。

本发明解决其技术问题采用的技术方案是：一种制备(1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法，包括以下步骤：

(1)β-D-五乙酰葡萄糖的制备

在烧瓶中加入无水乙酸酐，低温下缓慢滴加一定量的高氯酸、硫酸、硝酸等，搅拌片刻后分批加入无水D-葡萄糖(与乙酸酐的质量体积比为1比4)，加完后继续搅拌，之后室温反应2～3h，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌。油状物逐渐固化，生成白色固体，过滤，冷水洗涤。30～40℃真空干燥7～8 h得到白色固体β-D-五乙酰葡萄糖，收率87％。

(2)1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的制备

将红磷悬浮于冰醋酸中，于冰浴中逐滴加入溴素(冰醋酸与溴素的体积比为5.56比1)，控制温度在15～25℃，滴加完毕后室温搅拌2～3h，滤去过量红磷，滤液即为溴代试剂。向上述溴代试剂中分批加入β-D-五乙酰葡萄糖(与冰醋酸的质量体积比为1比2.5)，室温反应3～5 h。将反应液用二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂稀释，倾入冰水中分出有机层，用饱和NaHCO₃洗至中性，饱和NaCl洗涤，干燥过夜。减压蒸除二氯甲烷等有机溶剂，无水乙醇洗涤得白色固体，收率87％，纯度98％以上。

进一步，步骤(1)中低温下缓慢滴加一定量的高氯酸效果最好。

进一步，步骤(1)中将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌以分解未反应完的乙酸酐。

进一步，步骤(2)中冰浴中逐滴加入溴素，控制温度在20℃以下效果最好。

进一步，步骤(2)中向溴代试剂中分批加入β-D-五乙酰葡萄糖，室温反应4 h后效果最佳。

本发明之一种制备1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法，采用了以D-葡萄糖为原料制得，大大提高了目标产物的收率，且使用过后的二氯甲烷等溶剂可回收利用，降低了成本。另外本发明还具有原料易得、较廉价，步骤简单，易操作，等优点，产品收率最高可达87％，高效液相色谱纯度在98.5％以上。

附图说明

附图为1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的合成路线。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明：

实施例1

(1)β-D-五乙酰葡萄糖的制备

200 ml三颈瓶中，加入80 ml(0.84 mol)无水乙酸酐，冰水冷却下缓慢滴加20滴高氯酸，搅拌5 min后分批加入20 g(0.112 mol)无水D-葡萄糖，加完后继续搅拌20 min，之后室温反应2 h，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌以分解未反应完的乙酸酐。油状物逐渐固化，生成白色固体，过滤，冷水洗涤。30℃真空干燥7 h得到白色固体β-D-五乙酰葡萄糖34.8 g，收率87％。

(2)1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的制备

将7.2 g红磷悬浮于80 ml冰醋酸中，于冰浴中逐滴加入14.4 ml溴素，控制温度在20℃以下，滴加完毕后室温搅拌2 h，滤去过量红磷，滤液即为溴代试剂。向上述溴代试剂中分批加入32g(72 mmol)β-D-五乙酰葡萄糖，室温反应4 h。将反应液用250 ml CH₂Cl₂稀释，倾入250 ml冰水中分出有机层，用饱和NaHCO₃洗至中性，饱和NaCl洗涤，干燥过夜。减压蒸除CH₂Cl₂，无水乙醇洗涤得白色固体19.7 g，收率87％，高效液相色谱纯度在98.5％以上。

实施例2

(1)β-D-五乙酰葡萄糖的制备

200 ml三颈瓶中，加入80 ml(0.84 mol)无水乙酸酐，冰水冷却下缓慢滴加20滴硫酸，搅拌5 min后分批加入20 g(0.112 mol)无水D-葡萄糖，加完后继续搅拌20 min，之后室温反应2 h，将反应液倒入水中，剧烈搅拌以分解未反应完的乙酸酐。油状物逐渐固化，生成白色固体，过滤，冷水洗涤。30℃真空干燥7 h得到白色固体β-D-五乙酰葡萄糖32 g，收率80％。

(2)1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的制备

将7.2 g红磷悬浮于80 ml冰醋酸中，于冰浴中逐滴加入14.4 ml溴素，控制温度在20℃以下，滴加完毕后室温搅拌2 h，滤去过量红磷，滤液即为溴代试剂。向上述溴代试剂中分批加入32g(72 mmol)β-D-五乙酰葡萄糖，室温反应3 h。将反应液用250 ml乙酸乙酯稀释，倾入250 ml冰水中分出有机层，用饱和NaHCO₃洗至中性，饱和NaCl洗涤，干燥过夜。减压蒸除乙酸乙酯，无水乙醇洗涤得白色固体18.6 g，收率82％，高效液相色谱纯度在98％以上。

实施例3

(1)β-D-五乙酰葡萄糖的制备

200 ml三颈瓶中，加入80 ml(0.84 mol)无水乙酸酐，冰水冷却下缓慢滴加20滴硝酸，搅拌10 min后分批加入20 g(0.112 mol)无水D-葡萄糖，加完后继续搅拌20 min，之后室温反应2.5 h，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌以分解未反应完的乙酸酐。油状物逐渐固化，生成白色固体，过滤，冷水洗涤。30℃真空干燥8 h得到白色固体β-D-五乙酰葡萄糖30.4 g，收率。

Claims

1.一种制备1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于，包括以下内容：在烧瓶中加入无水乙酸酐，低温下缓慢滴加一定量的高氯酸、硫酸、硝酸等，搅拌片刻后分批加入无水D-葡萄糖，加完后继续搅拌，之后室温反应2～3h，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，油状物逐渐固化，生成白色固体，过滤，冷水洗涤，30～40℃真空干燥7～8 h得到白色固体β-D-五乙酰葡萄糖，收率87％将红磷悬浮于冰醋酸中，于冰浴中逐滴加入溴素，控制温度在15～25℃，滴加完毕后室温搅拌2～3h，滤去过量红磷，滤液即为溴代试剂，向上述溴代试剂中分批加入β-D-五乙酰葡萄糖，室温反应3～5 h，将反应液用二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂稀释，倾入冰水中分出有机层洗至中性，饱和食盐水洗涤，干燥过夜，减压蒸除二氯甲烷等有机溶剂，无水乙醇洗涤得白色固体，收率87％纯度98％以上。

2.根据权利要求1所述的制备1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于D-葡萄糖与乙酸酐的质量体积比为1比4。

3.根据权利要求1所述的制备1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于低温下缓慢滴加一定量的高氯酸效果最好。

4.根据权利要求1所述的制备1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌以分解未反应完的乙酸酐。

5.根据权利要求1所述的制备1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于冰浴中逐滴加入溴素，控制温度在20℃以下效果最好。

6.根据权利要求1所述的制备1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于冰醋酸与溴素的体积比为5.56比1。

7.根据权利要求1所述的制备1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于向溴代试剂中分批加入β-D-五乙酰葡萄糖，室温反应4 h后效果最佳。

8.根据权利要求1所述的制备1-溴-2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖的方法，其特征在于加入β-D-五乙酰葡萄糖与冰醋酸的质量体积比为1比2.5。